zum Gerinnungsmanagement beim Polytrauma Leitthema 942 Der Unfallchirurg Diagnostik C. Waydhas 1 K. Görlinger 2 1

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1 Leitthema Unfallchirurg : DOI /s Online publiziert: 18. September 2009 Springer Medizin Verlag 2009 Redaktion C. Krettek, Hannover C. Waydhas 1 K. Görlinger 2 1 Klinik für Unfallchirurgie, Universitätsklinikum Essen 2 Klinik für Anästhesiologie Intensivmedizin, Universitätsklinikum Essen Gerinnungsmanagement beim Polytrauma Störungen der Hämostase können entweder den plasmatischen oder den zellulären Teil der Gerinnung oder auch beide Systeme betreffen. In vivo sind diese Systeme ohnehin eng funktionell miteinander verknüpft. In der weit überwiegenden Zahl der Fälle handelt es sich insbesondere bei schweren Traumen um eine im Rahmen der Traumatisierung, Blutung Volumensubstitution erworbene Verlust-, Verbrauchs- Dilutionskoagulopathie. Stark aggravierend wirken sich Störungen der Rahmenbedingungen der Hämostase, wie Hypothermie, Azidose, Hypokalzämie Anämie sowie auch eine Hyperfibrinolyse aus. Die pathophysiologischen Grsätze Besonderheiten der Gerinnungsstörung beim Trauma sind in aktuellen Übersichtsartikeln dargestellt worden [5, 20]. Grsätzlich müssen aber auch schon vor dem Unfallereignis bestehende Gerinnungsstörungen bedacht werden, die bei steigendem Alter steigender Komorbidität der Polytraumatisierten zunehmen. Neben einer Leberzirrhose Niereninsuffizienz ist hier v. a. an eine Vormedikation mit Vitamin-K-Antagonisten, Acetylsalyzylsäure Clopidogrel sowie anderen Thrombozytenaggregationshemmern zu denken. Eine Koagulopathie liegt bei 25 34% der polytraumatisierten Patienten bereits zum Zeitpunkt der ersten Blutabnahme im Schockraum vor [5, 25]. Die Sterblichkeit dieser Patienten liegt bei 13% innerhalb von 24 h 28% während des Krankenhausaufenthalts [25] ist um mehr 942 Der Unfallchirurg als das 4-fache im Vergleich zu Patienten ohne Koagulopathie erhöht [5]. Dies gilt ebenso für die Inzidenz des Multiorganversagens [25, 32]. Patienten mit einem Schädel-Hirn-Trauma einem Glasgow Coma Scale von unter 7 weisen in einem besonders hohen Prozentsatz eine Koagulopathie auf [29]. Die Inzidenz einer Hyperfibrinolyse liegt bei schwerverletzten Patienten bei 6 20%. Bei diesen Patienten ist die Mortalität auf % erhöht [23, 28, 34]. Generell existieren nur wenige randomisierte oder eindeutige Wirksamkeitsstudien zum Gerinnungsmanagement bei polytraumatisierten Patienten. Viele therapeutische Strategien sind daher experienced-based leiten sich aus dem operativen Setting (Herzchirurgie, Lebertransplantationen, Orthopädie u. a.) aus tierexperimentellen Studien ab. Diagnostik Als Kriterium für das Vorliegen einer Koagulopathie werden in Studien aus dem englischsprachigen Raum in der Regel eine Verlängerung der Gerinnungszeiten (PT PTT) auf das über 1,5-fache der Norm bzw. ein Anstieg der INR auf 1,5 definiert. Unter den Globaltests weist die PT (häufig als Quickwert angegeben) eine gute Korrelation zur Mortalität schwerverletzter Patienten auf [5, 14]. Allerdings ist Fibrinogen derjenige Gerinnungsfaktor, der im Rahmen einer massiven Blutung als erstes in einen pathologischen Bereich absinkt [16]. Daher erlaubt die Messung der Fibrinogenkonzentration eine frühzeitigere Detektion einer Dilutionskoagulopathie als Quick PTT. Demzufolge sollte der Fibrinogenwert auf jeden Fall bei den konventionellen Gerinnungsparametern mit bestimmt werden. Die Messung der Fibrinogenkonzentration mit der Methode nach Clauss wird allerdings durch Kolloide insbesondere HAES z. T. erheblich in Anhängigkeit von der verwendeten Reagenz beeinträchtigt. Dabei kann der Fibrinogenwert um 21 92% falsch-hoch gemessen werden [18, 19]. Diese Probleme bei der Messung Interpretation der Werte lassen sich mit der Thrombelastographie-/metrie (z. B. ROTEM) deutlich reduzieren. Die Parameter der Thrombelastometrie erlauben eine wesentlich genauere Definition des zugre liegenden Gerinnungsproblems als die konventionellen Globaltests somit eine zielgerichtete Therapie [12, 15, 16, 23, 26, 30, 37]. Darüber hinaus liegen die Messwerte der Point-of-care-Gerinnungsanalyse mittels Rotationsthrombelastometrie bereits min nach der Blutabnahme vor, während die Werte der konventionellen Gerinnungsdiagnostik in der Regel erst nach min zur Verfügung stehen. Im Vergleich zur konventionellen Gerinnungsdiagnostik im Zentrallabor, bei der die Messung grsätzlich bei 37 C erfolgt, besteht bei der Rotationsthrombelastometrie auch die Möglichkeit, die Messung bei Patiententemperatur durchzuführen. Dies ermöglicht die Erfassung der Effekte einer Hypothermie auf die Koagulopathie. Darüber hinaus stellt die Thrombelastometrie den Goldstandard zur Bestimmung einer Hyperfibrinolyse dar, die bei etwa 6 20% schwer polytraumatisierter Patienten vorliegt [23, 28, 34].

2 Zusammenfassung Abstract Therapiekonzepte Blutungen Die wichtigste Maßnahme zur Vorbeugung Behandlung einer posttraumatischen Koagulopathie ist die Erkennung Stillung von Blutungen. Die Blutstillung kann durch direkte Maßnahmen (Ligatur, Koagulation etc.) oder indirekt durch Kompression Tamponaden (Beckenzwinge, Packing etc.) erreicht werden. Die direkte Behandlung einer Gerinnungsstörung ist indiziert bei persistierender mikrovaskulärer Blutung nach erfolgreicher chirurgischer Blutstillung, als adjuvante Maßnahme bei gleichzeitiger chirurgischer mikrovaskulärer Blutung oder in Situationen, in denen eine chirurgische Blutstillung nur schwer oder unvollständig zu erreichen ist (großflächige, schlecht zugängliche Verletzungen). Im Einzelfall kann die Differenzierung zwischen unzureichender chirurgischer Blutstillung gleichzeitiger oder alleiniger mikrovaskulärer Blutung schwierig sein. In diesem Zusammenhang kann die Thrombelastometrie wertvolle Hinweise z. B. auf eine Hyperfibrinolyse oder einen Fibrinogenmangel geben. Im Zweifelsfall ist eine (erneute) operative oder interventionelle Exploration angeraten, insbesondere wenn trotz massiver Substitution von Gerinnungsprodukten eine Stabilisierung der Gerinnungswerte /oder ein Sistieren der Blutung nicht zu erreichen sind. Hypothermie Azidose Ein weiterer Grpfeiler der Gerinnungstherapie ist die Vermeidung bzw. Behandlung von Hypothermie Azidose. In einem Zustand der Unterkühlung Übersäuerung können die körpereigenen, aber auch die zugeführten Gerinnungsfaktoren Thrombozyten nicht adäquat wirken, die durch die Substitution (ggf. teurer Produkte) erwünschten Effekte verpuffen teilweise oder ganz. So ist bei einer Azidose mit einem ph unter 7,2 mit einer 50%igen Reduktion der Aktivität der enzymatischen Gerinnungsfaktoren damit der Thrombingeneration zu rechnen. Eine Hypothermie mit einer Körperkerntemperatur unter 33 C führt zu einer weiteren Halbierung der Throm- Unfallchirurg : Springer Medizin Verlag 2009 DOI /s C. Waydhas K. Görlinger Gerinnungsmanagement beim Polytrauma Coagulation management in multiple trauma Abstract More than 25% of poytraumatized patients present in the emergency department with a coagulopathy which results in a 4-fold increase in mortality. The detection of microvascular bleeding is the major clinical indicator. Measurement of fibrinogen, activated partial thromboplastin time and prothrombin time as well as thrombelastometry are required. A prerequisite for the substitution of coagulation factors and platelets is an immediate surgical control of bleeding and correction of hypothermia, acidosis and hypocalcemia. The goals for platelet count, fibrinogen, PT and aptt are well established. The use of an algorithm for transfusion and coagulation management results in optimized therapy and improved outcome. Substituted coagulation products are only effective if hyperfibrinolysis has been corrected before. The administration of fibrinogen corrects the coagulation factor that is critically reduced Zusammenfassung Bei über einem Viertel polytraumatisierter Patienten liegt bereits bei der Aufnahme im Schockraum eine Koagulopathie vor. Sie erhöht das Sterblichkeitsrisiko um das 4-fache. Klinisch für die Diagnosestellung am bedeutsamsten ist die Feststellung einer mikrovaskulären Blutung. Wichtigste Labortests sind die Bestimmung von Fibrinogen, aptt Quickwert sowie die Thrombelastometrie. Voraussetzung für eine erfolgreiche Gerinnungstherapie sind die schnellstmögliche Stillung von Blutungen sowie die Behandlung der Hypothermie, Azidose Hypokalziämie. Die anzustrebenden Zielwerte für Thrombozytenzahl, Fibrinogen, Quick aptt sind etabliert. Für den optimalen Einsatz der zur Verfügung stehenden Maßnahmen ist die Verwendung eines Transfusions Gerinnungsalgorithmus entscheidend, um den Transfusionsbedarf zu reduzieren das Behandlungsergebnis zu verbessern. Eine Hyperfibrinolyse sollte frühzeitig erkannt werden, da in dieser Situation die alleinige Gabe von Gerinnungsfaktoren ineffektiv ist. Die Fibrinogengabe korrigiert den zuerst kritisch abfallenden Gerinnungsfaktor, verbessert die globalen Gerinnungstests senkte in einzelnen Studien die Sterblichkeit. Die erforderliche Dosis (3 5 g) kann über eine Formel berechnet werden. Für die Gabe von Frischplasma wird ein Verhältnis zu transfierten Erythrozytenkonzentraten von 1:1 oder mindestens ml/kg empfohlen. Ein klarer Wirksamkeitsnachweis bzgl. des Überlebens konnte bisher nicht geführt werden, Risiken beinhalten eine unzureichende Fibrinogensubstitution eine transfusionsbedingte Lungenschädigung (TRALI). Die Zielwerte für die Thrombozytengabe hängen von der Blutungsakuität, dem Verletzungsmuster (z. B. Hirnverletzung) der klinischen Blutungsneigung ab. Der Faktor VIIa bleibt als Off-label-rescue-Therapie Blutungen vorbehalten, die trotz optimierter Rahmenbedingungen Ausschöpfung der Standardtherapie nicht zu kontrollieren sind. Schlüsselwörter Polytrauma Disseminierte intravasale Koagulopathie (DIC) Koagulopathie Fibrinogen Frischplasma earliest, improves global coagulation tests and reduced mortality in some studies. The dose required (3-5 g) can be calculated by a formula. Fresh frozen plasma is given in a 1:1 ratio to red blood cells or at least ml/kg body weight. A clear advantage for survival has not yet been shown and some of the risks include insufficient substitution of fibrinogen and transfusion-related acute lung injury. Goals for the administration of platelet concentrates depend on the acuity of bleeding, injury pattern (e.g. head trauma) and clinical signs of microvascular bleeding. Factor VIIa remains an off-label rescue therapy if bleeding persists despite optimization of preconditions and specific coagulation management. Keywords Multiple trauma Disseminated intravascular coagulation (DIC) Coagulopathy Fibrinogen Fresh frozen plasma Der Unfallchirurg

3 bingeneration, sodass auch bei Normalwerten von Quick PTT unter diesen Bedingungen in vivo schwere Störungen der Hämostase resultieren können [24]. Hypokalzämie Auch eine Hypokalzämie, die insbesondere durch die Zitratbelastung unter der Gabe von GFP mit einer hohen Transfusionsgeschwindigkeit sowie bei Patienten mit einer Leberinsuffizienz oder verminderten Splanchnikusperfusion (z. B. im hämorrhagischen Schock) auftreten kann, trägt evtl. zu einer Zitratantikoagulation des Patienten damit wesentlich zu einer diffusen Gerinnungsstörung bei. Daher sollte das ionisierte Kalzium über 1,1 mmol/l gehalten werden [24]. Klinische Einschätzung Nur wenn die oben genannten Rahmenbedingungen der Therapie eingehalten werden, kann die Substitution von Gerinnungsfaktoren ihre volle Wirkung erzielen. Generell ist in der akuten Phase nach einem schweren Trauma die klinische Einschätzung schwierig: der Blutverlust ist schwer zu quantifizieren, bei raschem Blutverlust ist eine Normovolämie schwer aufrecht zu halten, der Verbrauch von Gerinnungsfaktoren an großen Wflächen, bei einer DIC im Rahmen einer Azidose Hypothermie wird durch die Gabe kristalloider insbesondere kolloidaler Volumenersatzmittel verstärkt, konventionelle Laborwerte sind nicht zeitnah engmaschig genug verfügbar. Andererseits scheint eine schnelle ausreichend hohe Substitution von Gerinnungsprodukten für den Erfolg der Behandlung entscheidend zu sein. Eine verzögerte Kontrolle der Koagulopathie, die zum Zeitpunkt der Aufnahme auf die Intensivstation noch fortbestand, war in der Studie von Gonzalez et al. [14] mit einer signifikant erhöhten Sterblichkeit korreliert [9]. Umgekehrt konnte in der Studie von Stinger et al. [36] die Mortalität der Patienten durch eine aggressive Fibrinogensubstitution von über 0,2 g pro transfiertem Erythrozytenkonzentrat hochsignifikant um 50% gesenkt werden. Leitthema Voraussetzungen für eine differenzierte Gerinnungstherapie Liegen die Ergebnisse der Gerinnungsdiagnostik vor, ist es plausibel wird generell empfohlen, Gerinnungsfaktoren Thrombozyten so zu substituieren, dass, in Abhängigkeit von einer aktuell bestehenden Blutung oder einem erhöhten Blutungsrisiko, folgende Zielwerte erreicht werden: F Fibrinogen über 1,5 g/l, F Quickwert über 50 70%, F aptt unter 45 s (hohe Variabilität in Abhängigkeit vom verwendeten Reagenz), F Thrombozytenzahl über 50 bis 100/nl, je nach Blutungsaktivität Verletzung (z. B. Schädel-Hirn-Trauma). Wichtig ist dabei generell, dass Gerinnungswerte nicht alleine zur Indikationsfindung einer Substitutionstherapie maßgeblich sind. Sie können nur in der Zusammenschau mit der klinischen Situation, d. h. dem Vorliegen oder Fehlen einer mikrovaskulären Blutung, dem Vorliegen einer aktiven Blutung oder der bereits erreichten Blutstillung dem vermuteten Blutungsrisiko interpretiert werden. Eine durch konventionelle Parameter gesteuerte Gerinnungstherapie beinhaltet darüber hinaus eine Reihe von Problemen: F Die globalen Gerinnungstests wie Quickwert PTT werden bei 37 C in gepufferter Zitratlösung durchgeführt. Für den hypothermen azidotischen Patienten mit reduzierter Aktivität der Gerinnungsfaktoren wird der Gerinnungsstatus überschätzt, d. h. die tatsächliche Gerinnungsfunktion in vivo ist möglicherweise schlechter, als das Testergebnis suggeriert. F Nach der Infusion kolloidaler Volumenersatzlösungen kann es zu falschhohen Fibrinogenmesswerten bei der Verwendung photometrischer Messverfahren (z. B. Methode nach Clauss) kommen. F Die Ergebnisse der globalen Gerinnungstests liegen erst mit einer Zeitverzögerung von min vor; die Therapie ist möglicherweise verzögert oder entspricht nicht mehr der aktuellen Situation. Umgekehrt kann eine Gabe von Gerinnungsprodukten ohne die Kenntnis der tatsächlichen Gerinnungssituation zu einer unnötigen, nicht indizierten oder falsch dosierten Therapie führen damit Kosten Nebenwirkungen verursachen. Grsätzlich gibt es dafür keine allgemeingültige für jede Situation adäquate Empfehlung. Die Gerinnungswerte (Quick, aptt, Fibrinogen, Thrombozytenzahl) sollten zum frühest möglichen Zeitpunkt bestimmt werden, wenn keine alternativen Point-of-care-Methoden zur Verfügung stehen. Eine engmaschige Kontrolle (alle min) erscheint sinnvoll, solange die Blutung die Koagulopathie nicht unter Kontrolle sind. Im Vergleich zur konventionellen Gerinnungsdiagnostik stehen Ergebnisse der Point-of-care- (bettseitigen) Gerinnungsdiagnostik, wie der Rotationsthrombelastometrie deutlich schneller zur Verfügung. Sie gibt außerdem Aufschluss über einen Mangel an Gerinnungsfaktoren Fibrinogen, die thrombozytäre Funktion, auch über das Vorliegen einer Hyperfibrinolyse [23], die mit anderen Methoden nur unzuverlässig nachweisbar ist. Thrombelastometrie Eine differenzierte Gerinnungstherapie auf der Basis der Ergebnisse der Thrombelastometrie wurde vorgeschlagen (. Abb. 1) hat in retrospektiven Analysen bei Polytraumapatienten zu einer Reduktion des Gesamttransfusionsbedarfs von Erythrozytenkonzentraten, gefrorenem Frischplasma (GFP) Thrombozytenkonzentraten um knapp 50% geführt [15]. Von zahlreichen Autoren konnte in unterschiedlichen klinischen Situationen gezeigt werden, dass schon die Verwendung eines erfahrungsbasierten Transfusions- Gerinnungsalgorithmus in der Lage ist, den Transfusionsbedarf signifikant zu reduzieren. Bis zum Zeitpunkt, an dem Laborergebnisse vorliegen, ist die klinische Einschätzung des Gerinnungsstatus entscheidend. Sicherstes Zeichen für eine gestörte Hämostase sind mikrovaskuläre Blutungen, die sich durch diffuse Blutungen im Operationssitus, aus kleineren Wen, Kathetereinstichstellen oder aus dem Nasen-Rachen-Raum manifestieren. Au- 944 Der Unfallchirurg

4 ßerdem sind Massenblutungen mit Blutverlusten von über 1,5 L (ab Schockklasse 3 [2]) in der Regel mit der Ausbildung einer Koagulopathie verben. Frischplasma Für die Verwendung von Frischplasma sprechen theoretisch die Zusammensetzung Ausgewogenheit aus vielen erforderlichen Gerinnungsfaktoren deren Inhibitoren. Eine Gabe von GFP im Verhältnis 1:1 zu den transfierten Erythrozytenkonzentraten wird von vielen Autoren empfohlen. In einer Studie an Patienten, die an der schweren Blutung verstarben, wurde beobachtet, dass dieses Verhältnis häufig nicht eingehalten wurde zu wenig GFPs verabreicht worden sind [13]. Überlebende nach Massivtransfusion hatten einen größeren Anteil an GFPs erhalten als Verstorbene [9]. In einigen Studien an Patienten mit militärischen Traumen führte die frühzeitige hochdosierte Gabe von GFP zu einer Verbesserung des Outcomes [4, 17], Es besteht allerdings eine hohe Variabilität der Faktorenaktivität zwischen einzelnen GFP-Präparaten. Außerdem sind im Rahmen der posttraumatischen Koagulopathie nicht alle Faktoren gleichermaßen betroffen, sodass ein relativ stärkerer Mangel einzelner Faktoren (insbesondere von Fibrinogen) häufig nicht suffizient ausgeglichen werden kann [1, 8]. Die zeitliche Verzögerung von bis zu 30 min für den Auftauprozess die Verwerffrequenz möglicherweise unnötig aufgetauter Konserven können durch die Verwendung von lyophilisiertem Plasma (LyoPlas) oder von Gerinnungsfaktorkonzentraten (Fibrinogen, PPSB) deutlich verkürzt bzw. vermieden werden. Allerdings konnte selbst durch Gabe von Erythrozytenkonzentraten (EKs) GFPs im Verhältnis 1:1 eine Koagulopathie im Mittel erst 14,8 h nach Aufnahme ins Krankenhaus auf der Intensivstation unter Kontrolle gebracht werden [14]. Dies wird dadurch erklärt, dass die Transfusion von GFP EK im Verhältnis 1:1 bei Vorliegen einer Koagulopathie nur in der Lage ist, eine weitere Dilution der Gerinnungsfaktoren zu vermeiden, aber deutlich höhere GFP-Mengen (20 40 ml/kg KG) erforderlich sind, um einen Mangel

5 Leitthema blutender Traumapatient chirurgische! Blutung? ph < 7.2 CA ++ < 1mmol/l T c < 35 C Hb < 10g/dl chirurgische Hämostase entsprechende Therapie ROTEM Analyse medizinische Vorgeschichte/ Antikoagulation? entsprechende Therapie ISS > 25 A10 Ex < 25mm oder CT Ex > 80s prophylaktische Behandlung mit Tranexamsäure (25mg/kg Körpergewicht) 1) ML > 15% (innerhalb 60min) therapeutische Behandlung mit Tranexamsäure (25mg/kg Körpergewicht) 1) A10 Ex < 40mm A10 FIB < 10mm Fibrinogen-Konzentrat ( mg/kg Körpergewicht) (oder Kryopräzipitat) 1) A10 Ex < 40mm A10 FIB 10mm Transfusion mit Thrombozyten-Konzentrat (1-2 E gepoolt oder Apherese) 1) CT EX > 80s (Check: PT!) Prothrombin- Komplex-Konzentrat (PPSB) ( IE/kg Körpergewicht) (oder GFP) 1) Zurück zur ROTEM -Analyse (Erfolgskontrolle) 2) CT IN > 240s HEPTEM -Test: CT HEP /CT IN < 0,8 Protamin 1) GFP (oder FVIII-Konzentrat) 1) A10 FIB < 18mm Fibrinogen-Konzentrat (oder Kryopräzipitat) 1) ph 7,2 CT EX 80s A10 FIB 18mm A10 EX 50mm MULTIPLATE -Analyse Thrombozyten- Funktionsstörung? DDAVP oder Thrombozyten-Konzentrat Transfusion in Erwägung ziehen 1) VWF/FVIII-Konzentrat FXIII oder FVIIa in Erwägung ziehen 1) anhaltende Blutung? keine weitere Therapie! 1) Hämostatische Intervention nur dann, wenn ROTEM -Parameter im pathologischen Bereich bei gleichzeitiger akuter, diffuser Blutung. 2) Die Antwort auf die hämostatische Intervention sollte 10 bis 15 Minuten nach jeder spezifischen Intervention während des Blutungsmanagements durch eine neue ROTEM -Analyse geprüft werden. Abb. 1 9 Point-of-care-Algorithmus unter Verwendung der Thrombelastometrie 946 Der Unfallchirurg

6 an Gerinnungsfaktoren auszugleichen. Im Gegensatz zu Untersuchungen im militärischen Bereich ließen sich in der zivilen Traumaversorgung durch die Gabe von GFPs selbst bei Patienten mit Massivtransfusion im Vergleich zu den Patienten ganz ohne GFP-Transfusion kein Überlebensvorteil feststellen [33]. Demnach ist z. Z. das Nutzen-Risiko-Verhältnis für die Transfusion von GFP unklar, da den unsicheren positiven Effekten Risiken wie eine dosisabhängige Steigerung der Inzidenz eines akutes Lungenversagen nosokomiale Infektionen mit einer Odds- Ratio von 3 gegenüber stehen [20, 31]. Abb. 2 7 Therapiepyramide rfviia Thrombozyten PPSB (oder GFP) Fibrinogen (oder GFP) Hyperfibrinolyse? Anitkoagulantien, Kolloide, Thrombozytenaggregationshemmer? Rahmenbedingungen (T C > 35 C; ph > 7,2; Ca i > 1mmol/l; Hb > 8g/dl) Chirurgische Blutstillung (Kompression (Beckenzwinge); Packing; Ligatur/Clip) Fibrinogen Die Indikation für Fibrinogen wird nach wie vor kontrovers diskutiert, da es nur wenige prospektive Studien mit Traumapatienten gibt. Allerdings konnte gezeigt werden, dass die Fibrinogenspiegel insbesondere bei Traumapatienten schneller auf kritische Werte abfallen als alle anderen Gerinnungsfaktoren ( die Thrombozyten) die Überlebensrate von Traumapatienten signifikant mit der substituierten Fibrinogenmenge korreliert [18]. Da der Fibrinogengehalt im GFP mit 2 2,5 g/l relativ niedrig ist, ist klar, dass selbst durch höhere als die berechneten GFP-Mengen ein Anstieg über den kritischen Fibrinogenspiegel nicht oder nur verzögert erreicht werden kann. Eine frühzeitige Gabe von Fibrinogen eine engmaschige Kontrolle der Fibrinogenspiegel erscheinen deshalb unabhängig von bzw. anstatt einer GFP-Gabe sinnvoll [12, 27, 37]. Allerdings gibt es zum Einsatz von Fibrinogen bei der akuten Blutung nur wenige prospektive, randomisierte Untersuchungen. Bei polytraumatisierten Patienten konnte gezeigt werden, dass eine Fibrinogengabe von 0,4 g pro transfiertem Erythrozytenkonzentrat (entsprechend 2 g Fibrinogen pro 5 transfierten Erythrozytenkonzentraten) zu einer Halbierung der Mortalität im Vergleich zu den Patienten mit einer Fibrinogengabe von <0,2 g pro EK führte [36]. In vitro im Tierexperiment konnte außerdem gezeigt werden, dass eine erhöhte Fibrinogenkonzentration eine Thrombozytopenie/-pathie zumindest partiell kompensieren kann [22]. Kommt es im weiteren Verlauf auch zu einer Abnahme der enzymatischen Gerinnungsfaktoren, kann diese zeitnah, zielgerichtet kalkuliert durch die Gabe von PPSB ausgeglichen werden. Dies tritt in besonderem Maße auf Patienten mit einem vorbestehenden Mangel an Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren zu. Gerinnungsprodukte Für die Substitution bei Gerinnungsstörungen steht eine Reihe von Präparaten zur Verfügung (. Abb. 2). Die allgemeinen Rahmenbedingungen für den Einsatz dieser Präparate sind in den Querschnittsleitlinien der Besärztekammer von 2009 [6], den European Trauma Guidelines von 2007 [35] den Leitlinien der American Society of Anesthesiologists von 1996 [3] dargestellt. Allerdings sind nicht alle Präparate (wie z. B. Fibrinogen- PPSB-Konzentrat) in allen Ländern verfügbar werden daher auch nicht in allen Leitlinien erwähnt. Antifibrinolytika Tranexamsäure ist das derzeit einzige in Deutschland verfügbare Antifibrinolytikum. Tranexamsäure wird in einer Dosis von mg/kg, ggf. gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 1 5 mg/kg/ h appliziert. Eine zeitnahe Detektion einer Hyperfibrinolyse ist nur mittels Thrombelastographie/-metrie möglich. Ob eine prophylaktische Gabe von Tranexamsäure in der Lage ist, den Transfusionsbedarf die Mortaliät polytraumatisierter Patienten zu senken, wird die derzeit laufende, WHO-gesponserte CRASH-2-Studie zeigen. Die Gabe von Faktorenkonzentraten, wie Fibrinogen, PPSB oder gar rfvi- Ia, ist auf jeden Fall erst sinnvoll, wenn eine Hyperfibrinolyse ausgeschlossen (RO- TEM-Diagnostik) oder effektiv therapiert ist. Fibrinogenkonzentrat Die normale Plasmakonzentration an Fibrinogen liegt zwischen 1,5 4,5 g/l. Fibrinogen fällt bei akuten Blutungen als erster Prokoagulationsfaktor in einen kritischen Bereich von unter 1 g/l. Allerdings zeigen aktuelle Studien, dass unter bestimmten Bedingungen (peripartale Blutungen, Neurochirurgie Herzoperationen) der Blutverlust über einen großen Bereich mit der Fibrinogenkonzentration im Plasma des Patienten (2 4,5 g/l) korreliert. Im Falle aktiver Blutungen wird deshalb ein Zielwert von mindestens 1,5 g/l Fibrinogen angestrebt, möglicherweise sind noch höhere Werte günstig [12, 27, 37]. Eine Fibrinogengabe von im Mittel 4 g bei einer Fibrinogenkonzentration von unter 1 g/l führte zu einem Anstieg um 1,1 g/l; dies entspricht einem Anstieg um 0,28 g/l/1 g Fibrinogen [10, 38]. Die Einzeldosis liegt bei 3 5 g, sie kann berechnet werden aus dem erwünschten Anstieg (g/l) Plasmavolumen (l). Bei Normovolämie einem Hämatokrit von 0,5 entspricht das Plasmavolumen dem Körpergewicht (kg) 0,04 (l/kg). Bei einem reduzierten Hämatokrit, wie er in der Regel bei akuten Blutungen Ausgleich der Hypo- Der Unfallchirurg

7 Leitthema volämie mit kristalloiden kolloidalen Lösungen vorliegt, kann das Plasmavolumen damit die benötigte Fibrinogendosis entsprechend erhöht sein. Die folgende Faustformel trägt dem Rechnung: F Fibrinogendosis (g), um einen Anstieg um 1 g/l zu erreichen = 50 mg Fibrinogen/kg Körpergewicht (KG). Indikationen F Bei Läsionen oder Eingriffen mit akuter Blutungsgefahr nachgewiesenem Fibrinogenmangel (Massivtransfusion, Verdünnungs- Verbrauchskoagulopathie [6]). F Zur Prophylaxe Therapie von Blutungen bei nachgewiesenem Fibrinogenmangel (z. B. postoperativ, posttraumatisch). F Blutung erniedrigte Fibrinogenkonzentration <1,5 g/l [6, 35]. F Mikrovaskuläre Blutungen bei Massentransfusion (auch wenn Fibrinogenspiegel noch nicht vorliegen [3]). Gefrorenes Frischplasma Gefrorenes Frischplasma (GFP) enthält prinzipiell alle gerinnungswirksamen Substanzen. Es muss vor der Applikation aufgetaut erwärmt werden. Lyophilisiertes Humanplasma (LHP) ist ein gepooltes, virusinaktiviertes, filtriertes lyophilisiertes Plasmapräparat, das erst kurz vor Gebrauch durch Zusatz von Aqua ad injectabile in Lösung gebracht wird. GFP-Einheiten enthalten die Gerinnungsfaktoren Inhibitoren der Hämostase. Die Aktivität der enzymatischen Faktoren liegt je nach Präparat Art der Virusinaktivierung zwischen 70 80% der Norm. Die reduzierte Aktivität ergibt sich aus dem Zusatz der zur Konservierung notwenigen Additiva den bei manchen Präparaten durchgeführten Virusinaktivierungsverfahren. Insbesondere bei Plasmen von Einzelspendern sind außerdem erhebliche Konzentrationsschwankungen zwischen den einzelnen Konserven zu bedenken. Ein Milliliter Plasma/kg KG erhöht die Faktorenkonzentration im Plasma des Empfängers um 0,7 1%, in Situationen einer Umsatzsteigerung, wie sie bei einer aktiven Blutung Koagulopathie vorliegt, um etwa 0,5 0,7%. Ein GFP (200 ml) führt somit bei einem 75 kg schweren Patienten zu einem Anstieg der Gerinnungsfaktoraktivität um ca. 2%. Um einen hämostaseologischen Effekt zu erzielen, müssen daher mindestens ml/kg GFP rasch transfiert werden [6, 35], weitere Gaben können erforderlich sein. Deshalb sind größere Volumina erforderlich, die zu einer entsprechenden Volumenüberladung führen können ( transfusion-associated circulatory overload [TACO] als Ursache eines akuten Lungenversagens [20]). Die Transfusion von GFP (mehr als 4 Einheiten) ist außerdem mit einer Verdreifachung der Inzidenz nosokomialer Infektionen mit einer dosisabhängigen Steigerung der Inzidenz eines akuten Lungenversagens (ALI) verben [20, 31]. Das über antigranulozytäre Antikörper mediierte transfusion-related acute lung injury (TRALI) gilt derzeit als häufigste transfusionsassoziierte Todesursache wird in den meisten Fällen durch Quarantäneplasma Thrombozytenkonzentrate vermittelt [11]. Das Risiko einer ABO-Inkompatibilität damit verbener Transfusionskomplikationen kann durch die Gabe von Universalplasma (AB-GFP oder Uniplas [AB- SD-Plasma]) oder die Gabe von Gerinnungsfaktorkonzentraten sicher vermieden werden. Indikationen (wenn keine effektiveren komplikationsärmeren Alternativen zur Verfügung stehen) F Anhaltender Blutverlust von mehr als 2 Erythrozytenkonzentraten/15 min [6]. F Nach Transfusion von mehr als 4 6 Erythrozytenkonzentraten [3, 6]. F Massive Blutung [3, 35]. F Anhaltender Blutverlust, insbesondere bei manifesten mikrovaskulären Blutungen nach Transfusion von 4 10 EKs, wenn die Gerinnungswerte nicht zeitgerecht verfügbar sind [3, 6]. F Quickwert <50%, aptt >45 s (in Abhängigkeit vom verwendeten PTT- Reagenz), Fibrinogen <1 g/l [6]. F Mikrovaskuläre Blutung mit Prothrombinzeit oder aptt >1,5 der Norm [3, 35]. Prothrombinkomplexpräparate Prothrombinkomplexpräparate (PPSB, engl. PCC) enthalten die Faktoren II, VII, IX X sowie die Inhibitoren Protein C, S Z. Aktivierte Gerinnungsfaktoren sind in den modernen PPSB- Konzentraten ebenso wenig enthalten wie stark überhöhte Prothrombinkonzentrationen, sodass eine grsätzliche gleichzeitige ATIII-Substitution nicht erforderlich ist, um thromboembolische Komplikationen zu vermeiden. Die Gabe von 1 IE/kg KG führt zu einem Anstieg der Faktoren bzw. des Quickwerts um ca. 1 2%. Indikationen F Zur Antagonisierung von Vitamin-K- Antagonisten [6, 35]. F Bei Blutungen mit einem vermuteten Mangel der Faktoren II, VII, IX X (Quickwert <40% bzw. INR >2), beispielsweise bei leberinsuffizienten Patienten [6, 37]). F Zusätzlich zur GFP-Gabe, wenn diese nicht ausreichend erscheint ein weiter bestehender Mangel an Faktor II, VII, IX oder X vermutet wird [6]. Bei Verlust- oder Verbrauchskoagulopathien ist das Vorliegen komplexer Gerinnungsstörungen zu bedenken, die alleinige Verabreichung von PPSB ist meist unzureichend. Thrombozytenkonzentrate Thrombozyten stehen als Konzentrate zur Verfügung, entweder in Form eines Pool- Thrombozytenkonzentrats (TK, gepoolte Thrombozyten von 4 6 Spendern) oder eines Apherese-TKs (von einem Einzelspender). Sie enthalten in der Regel Thrombozyten. Die Gabe eines TKs führt zu einem Anstieg der Thrombozytenzahl um ca /nl. Die Effekte von gepoolten oder Apheresekonzentraten gelten als gleichwertig. ABO-kompatible Konzentrate sind vorzuziehen, aber nicht zwingend. 948 Der Unfallchirurg

8 Indikationen F Bei Thrombozytenzahl <50/nl 1 Polytrauma [35], 1 mikrovaskulären Blutungen [3], 1 operativen Eingriffen mit größerem Blutungsrisiko [3, 6]; F bei Thrombozytentahl <100/nl 1 traumatischer Hirnschädigung [35], 1 akuten Blutungen, die entweder massiv bedrohlich sind oder bei denen ein Transfusionsbedarf von mehr als einem EK/Tag besteht [6, 35], 1 Operationen mir hohem Blutungsrisiko (z. B. neurochirurgische Operationen [6]). Bei Vorliegen einer Thrombozytenfunktionsstörung ist die Thrombozytenzahl alleine nur wenig aussagekräftig bzgl. der Notwendigkeit einer Thrombozytentransfusion! Faktor VIIa (FVIIa) Voraussetzungen für eine rfviia-gabe sind ein Fibrinogenwert von 1 g/l, eine Thrombozytenzahl 50 (besser 100)/nL ein ph-wert 7,2 [28, 35]. Des Weiteren ist die rfviia-therapie ineffektiv bei einer Hyperfibrinolyse- oder heparinbedingten Gerinnungsstörung sowie bei einem ausgeprägten Prothrombinmangel [28, 35]. Bei schweren Blutungen nach stumpfem Trauma wurden signifikante Effekte nach rfviia-gabe (200 μg/kg KG, gefolgt von 2 weiteren Bolusgaben à 100 μg/ kg KG nach 1 3 h) in einer placebokontrollierten Phase-II-Studie festgestellt: es kam dabei zu einer Reduktion des Transfusionsbedarfs um 1 2 Erythrozytenkonzentrate. Die zweite randomisierte Studie zum Einsatz von rfviia bei polytraumatisierten Patienten wurde im Mai 2008 abgebrochen, da bei der Zwischenauswertung nach 50% der geplanten Studienpatienten das Erreichen des Studienziels (signifikante Reduktion der Mortalität) nicht mehr möglich erschien. Indikationen Der off lable use von rfviia kann in Betracht gezogen werden, wenn eine massive Blutung trotz optimierter Rahmenbedingungen (Azidoseausgleich, Normothermie, Normokalzämie) Ausschöpfung aller Standardverfahren zur Blutungskontrolle State-of-the-art- Gerinnungstherapie nicht zu kontrollieren ist [35]. Fazit für die Praxis Eine Koagulopathie bereits bei Aufnahme polytraumatisierter Patienten im Schockraum ist häufig erhöht das Sterblichkeitsrisiko deutlich. Wichtigste Labortests sind die Bestimmung von Fibrinogen, aptt Quickwert sowie die Thrombelastometrie. Voraussetzung für eine erfolgreiche Gerinnungstherapie sind die schnellstmögliche Stillung von Blutungen sowie die Behandlung der Hypothermie Azidose. Für den optimalen Einsatz der zur Verfügung stehenden Maßnahmen ist die Verwendung eines Transfusions- Gerinnungsalgorithmus entscheidend. Eine Hyperfibrinolyse sollte frühzeitig erkannt werden, da in dieser Situation die alleinige Gabe von Gerinnungsfaktoren ineffektiv ist. Eine frühzeitige Substitution von Fibrinogen erscheint günstiger als die Gabe von Frischplasma. Korrespondenzadresse Prof. Dr. C. Waydhas Klinik für Unfallchirurgie, Universitätsklinikum Essen Hufelandstr. 55, Essen christian.waydhas@uk-essen.de Interessenkonflikt. Dr. Klaus Görlinger weist darauf hin, dass er Honorare für wissenschaftliche Vorträge von den Firmen CSL Behring, Novo Nordisk, LFB, Pentapharm, Diagnostica Stago, Triolat Instrumentation Laboratories erhalten hat. Literatur 1. Abdel-Wahab OI, Healy B, Dzik WH (2006) Effect of fresh-frozen plasma transfusion on prothrombin time and bleeding in patients with mild coagulation abnormalities. Transfusion 46: American College of Surgeons Committee on Trauma (2009) Advanced Trauma Life Support for Doctors Student Course Manual. 8th edn. Chicago 3. American Society of Anesthesiologists (1996) Practice guidelines for blood component therapy: a report by the American Society of Anesthesiologists Task Force on blood component therapy. Anesthesiology 84: Borgman MA, Spinella PC, Perkins JG et al (2007) The ratio of blood products transfused affects mortality in patients receiving massive transfusions at a combat support hospital. 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