Besonderheiten der Antimykotischen Pharmakotherapie bei CF und COPD

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1 Besonderheiten der Antimykotischen Pharmakotherapie bei CF und COPD Andreas H. Groll Infektiologisches Forschungsprogramm Knochenmarktransplantationszentrum und Paediatrische Haematologie/Onkologie Universitaetsklinikum Muenster

2 Pilzinfektionen bei destruktiven Lungenprozessen Kongenitale B-Zell Defekte Hyper-IgE Syndrom Zystische Fibrose und COPD Lungen- / Herzlungen-Transplantation Allergische bronchopulmonale Aspergillose Aspergillome Chronisch nekrotisierende pulmonale Aspergillose Invasive pulmonale und disseminierte Infektionen durch Aspergillus spp und andere opportunitische Fadenpile kasuistisch bechrieben Daneben: Katheter-assoziierte Fungaemien, orophrayngeale und oesophageale Candidiasis Gaber et al. 2007

3 Invasive pulmonale Aspergillose bei destruktiven Lungenprozessen Risk factors : Structural lung damage Bacterial infections Steroid treatment Co-morbidities Invasive procedures nontypical presentation Inflammatory necrosis Local invasion Ader CMI 2006; Meersemann CID 2007

4 Antimykotische Pharmakotherapie bei CF und COPD Zellmembran - Polyene > D-AmB > L-AmB > ABLC -Triazole > Fluconazol > Itraconazol > Voriconazol > Posaconazol Zellwand - Echinocandine > Caspofungin > Micafungin > Anidulafungin Nucleinsäure Synthese > Flucytosin

5 Antimykotische Pharmakotherapie bei CF und COPD Pharmakokinetik Langzeitanwendung Vetraeglichkeit Interaktionen Resistenzentwicklung

6 Itraconazol

7 Itraconazol: Pharmacokinetics in CF patients Formal PK study in 17 adult and pediatric CF pts receiving 2.5 mg/kg ITC oral solution twice daily marked inter-subject variability / target of >250 ng/ml not reached in the paediatric cohort or in 50% of the adult cohort Individual profiles day 14 Mean PK parameters Conway et al. 2004

8 Itraconazole: Pharmacokinetics in CF patients Marked interpatient variation in sputum concentrations and sputum/serum ratio (0 to 423 ng/ml and 0 to 1.96) in 11 cystic fibrosis patients with ABPA. Population PK model in pediatric CF and BMT pts developed for the oral solution and the capsules to achieve target trough level of 0.5 mg/l (no fixed dose recommendation) Population PK model in adult CF pts developed; simulations suggest that a dosing schedule of 500 mg twice daily for both formulations provided highest chance of target success (80%) Sermet et al. 2001; Henning et al. 2005; Henning et al. 2006

9 Voriconazol

10 Voriconazol: Dosierung / Pharmakokinetik EW Gut wasserlöslich, Proteinbindung 58% PO und IV Formulierungen HWZ (~6h) erlaubt Gabe im 12-Stunden Abstand Dosierung 12 Jahre: 2x4mg/kg (Tag 1: 2x6) Nicht-lineare Pharmakokinetik Komplexer hepatischer Metabolismus Substrat/Inhibitor von CYP2C9, 3A4, 2C19 Genetische Polymorphismen v. CYP2C19 Renale Elimination des IV Carriers

11 VCZ Relationship of Dose and Exposure Lack of correlation between dose and trough level Large interpatient and intrapatient variability Miyakis et al. CMI 2009

12 Voriconazol: Sicherheit / Verträglichkeit EW 81 bzw. 20 Pt.mit Aspergillose von ZNS-bzw. Knochen Med. Behandlungsdauer 51 bzw. 83 Tage (r, ) VCZ-assozoziierte AEs in 40-60% der Patienten Erhöhte Leberfunktionsparameter: 14 / 25% Vorübergehende Sehstörungen: 10 / 20% Hautreaktionen / Exantheme: 9 / 20% Gastrointestinale Symptome: 10% VCZ-ass. Abbrueche: 10 % in beiden Studien Schwartz 05; Mouas 05

13 Voriconazol: Zystische Fibrose 21 paed. Patienten (5-16 J) mit zystischer Fibrose 6mg/kg x2 IV loading, danach 4mg/kg IV q12h,option von 100 mg (<40kg) bzw. 200mg (>40kg) q12h PO Mediane Behandlungsdauer: 22 Wochen (1-50) 7/21 Pt.(33%) VCZ assoziierte AEs Photosensibilisierung 3 (14%) Gastrointestinale Symptome 2 (10%) Transaminasenerhoehung 1 (5%) Haarausfall 1 (5%) Abbruch wg. AE: 5/21 (24%) Hilliard et al. 05

14 VCZ TDM in Cystic Fibrosis Lung Transplant Patients TDM in 35 pts; median duration: 176 [9-662] days High intra- and interindividual variability Therapeutic index limited by neurologic (14%) and hepatic (30%) AEs.VRZ concentrations correlated (Po0.01) with AST but not serum bilirubin levels VRZ acted as a metabolic inhibitor of tacrolimus Stopped d/t AEs 18/35 Berge et al. TID 2009

15 Posaconazol

16 Posaconazol: Dosierung / Pharmakokinetik EW Lipophil, Eiweissbindung >95% Grosses VD (5L/kg), prolongierte T 1/2 (~20h) Nur PO, Aufteilung der Tagesdosis / mit Nahrung Dosierung (>12): 2x400 (NZ:4x200) (T) / 3x200mg (P) lineare Pharmakokinetik bis 800 mg/tag Keine CYP-assoz.hepatische Metabolisierung, Exkretion >75% unveraendert via Faeces Inhibitor von CYP 3A4, limitierte Interaktionen Keine Dosisanpassung bei Nieren- bzw. Leberinsuffizienz (CPS A/B) Krieter 04; Ezzet 05; Groll & Walsh 05

17 PCZ Relationship of Dose and Exposure Plasma concentrations at 1 st measurement: Prophylaxis (200 TID, 36) Treatment (400 BID, 18) 2 breakthroughs had < 500 No correlation with efficacy Lebeaux et al. 09

18 Posaconazol: Sicherheit / Verträglichkeit EW 120/330 Patienten der Salvage-Studie mit TD 6 Monaten 27 Pt. 12 Monate Tagesdosis 800 mg 1/120 AE-assoziierter Therapieabbruch Graybill et al. 04

19 Posaconazol: Sicherheit / Verträglichkeit EW Haeufigkeit Therapie-assoziierter AEs in der Langzeitanwendung aehnlich wie in der Gesamtpopulation Haeufigste AEs: Kopfschmerzen (10%) GI-Symptome (4-8%) Transaminasenerhoehungen bei 7%, alle I/II*, ueberwiegend innerhalb der ersten 6 Wochen Kein Auftreten neuer AEs in der Langzeitanwendung Pedicone et al. 04

20 Interaktionen

21 Antifungale Triazole: Metabolismus/Elimination Triazol VCZ PCZ ITZ FCZ Substrat / Inhibitor von 3A4 3A4 3A4 3A4 CYP450 Isoenzym 2C9 (I) 1A2 1A2 2C19 2C9 2C9,10 2C19 Elimination via - Faeces [% / % Metabolite] < 20 /? 77 / - 80 / 80 <10 /? - Urin [% / % Metabolite] 80 / / / / 10 Krieler, Wexler ICAAC 02; Olsen, Curcela ICAAC 01; Groll Adv.Pharmacol 98

22 Antifungale Triazole: Arzneimittel-Interaktionen Phenytoin, Phenobarbital Rifampicin, Rifabutin Isoniazid, Carbamazepin Calcineurin-Inhibitoren (Cyclosporin, Tacrolimus) Cortikosteroide Benzodiazepine Digoxin, Coumarin Ca-Antagonisten Kontraindiziert: Statine (+/-), Sirolimus, Vinca-Alkaloide, Ergotamin Langebrake 05

23 AF triazoles: CYP3A4 interaction: VCZ and Ciclosporin 1000 CSA in Blood [ng/ml] / g-gt, AP in Serum [U/L] 100 >VCZ discontinued< g-gt AP Prime examples: - CSA, tacrolimus, sirolimus* Therapeutic monitoring / dosage adjustment with -start of triazole - increased exposure, toxicity - discont. of triazole - subtherapeutic exposure, GVHD / graft rejection CSA Time after Transplantation [days] Groll JAC 04

24 Antifungale Triazole: Arzneimittel-Interaktionen 1000 ug inhaled budesonide following 5 days of ITC 200mg or placebo: A: Budesonide plasma exposure B: Cortisol plasma concentrations Raaska 02

25 Voriconazol: Retinoid-like dermatosis Rubinstein et al. 04

26 Resistenzen unter Langzeitanwendung?

27 Zystische Fibrose und Candidaemie Hohe Koloniationsrate in respiratorischen Sekreten 1 Katheter-assoziierte Fungaemien bei Patienten mit CF beschrieben 2,3 ; assoziiert mit 2 Akuter resp. Exazerbation bei chronischer resp. Insuffizienz Mangelernaehrung / parenteraler Ernaehrung Breitspektrum antibakterieller Therapie Diabetes mellitus Candida spp. dritthaeufigstes Blutkultur-Isolat nach Lungentransplantation 4 1 Bakare 03; 2 Horn 93; 3 Munck 04; 4 Palmer 00

28 Breakthrough Candidämie, M.D. Anderson Cancer Center Uzun et al, CID 01

29 Breakthrough Fadenpilz-Infektionen 4 Faelle von Mucormycosis unter 124 HSCT Pt innerhalb 10 mo (vs. 2/370 in vorrausgegangenen 32 mo) Alle assoziiert mit VCZ fuer empir./praeemptive Tx Durchbruchinfektionen bei 13/139 HSZT Pt.des FHCRC unter VCZ zwischen 9/98-9/03 6 Zygomyzeten Infektionen 2 Scedosporium Infektionen 1 Aspergillus ustus Infektion Marty NEJM 04; Imhof CID 04

30 Emergence of Azole Resistance in Aspergillus fumigatus ITZ-resistant isolates were found in 32 / 1,219 patients All cases were observed after 1999 Snelders et al. PLOS One 2008

31 Emergence of Azole Resistance in Aspergillus fumigatus Verweij Drug Resist Updat 2009

32 Mikrobiologische Diagnostik Diagnostik zur Erregersicherung Identifikation auf Spezies-Level Resistenztestung in vitro Alle Aspergillus-Isolate (CIII) Alle non-aspergillus Hyalohyphomyzeten und Phaeohyphomyzeten (CIII) Groll & Kolve 04

33 Fungale Biofilme an respiratorischen Oberflaechen

34 AF Activity: Aspergillus Biofilms Inner lumen Outer surface In vitro co-culture model of biofilms ofa. fumigatus on human bronchial epithelial (HBE) cells and CF bronchial epithelial (CFBE) cells Formation of extracellular matrix documented by dry weight, scanning electron microscopy (SEM), and confocal scanning laser microscopy (CSLM). Seidler AAC 2008

35 AF Activity vs. Aspergillus Biofilms MICs of AF agents vs.planctonic and biofilm associated Aspergillus fumigatus showed decreased drug susceptibility Seidler AAC 2008

36 Zusammenfassung

37 Zusammenfassung Keine Signale fuer unterschiedliche Disposition von antimykotischen Substanzen Notwendigkeit des TDM unter Diskussion Moegliche Bedeutung von Biofilmen Beachtung von Nebenwirkungsprofilen und Arzneimttelinteraktionen Kritische Indikationsstellung fuer Langzeit- Einsatz der Triazole Wichtigkeit der mikrobiologischen Diagnostik Wachsamkeit bezueglich Resistenzen