Akute Hepatitis Akutes Leberversagen

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1 TRANSPLANTATIONSZENTRUM Akute Hepatitis Akutes Leberversagen Prof. Dr. Thomas Berg Klinik und Poliklinik für Gastroenterologie Sektion Hepatologie Universitätsklinikum Leipzig Universitätsklinikum Leipzig

2 Akute Hepatitis: Leitsymptom?

3 Akute Hepatitis: Leitsymptom? Ikterus

4 Akute Hepatitis: Leitsymptom? Ikterus ALT > 10-fach erhöht Müdigkeit, Schlappheit (selten Fieber, gastrointestinale Symptome)

5 Akute Hepatitis: Leitsymptom? Ikterus ALT > 10-fach erhöht Müdigkeit, Schlappheit (selten Fieber, gastrointestinale Symptome) Keine erweiterten Gallenwege in der Sonographie (intrahepatische Cholestase)

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7 Doppelflintenphänomen

8 Akute Hepatitis - Management Schweregrad Risiko für Leberversagen? Ätiologie Indikation für Therapie Verlaufsdokumentation Chronischer Verlauf?

9 Akute Hepatitis - Ätiologie Virushepatitis (A-E, Non-A-E?) Medikamentös Autoimmun Vaskulär, ischämisch Metabolisch-toxisch Begleithepatitis (systemische Infektion), virale Infektionen (nicht Hepatitisvirus- Infektion) Malignom-Infiltration Schwangerschaft

10 Differentialdiagnostik akute Hepatitis asymptomatisch symptomatisch leichte, uncharakterische Allgemeinsymptome Fieber Schmerzen Begleiterkrankungen (Schwangerschaft) primäre Lebererkrankung wahrscheinlich (Virushepatitis, autoimmun, medikamentös) primäre Lebererkrankung unwahrscheinlich (z.b. Begleithepatitis bei systemischer (Virus)-Infektion, vaskulär, Schock)

11 Akute Hepatitis: Allgemeines Management ALT > 1000 IU/ml Quick > 70% 40-70% < 40% unkomplizierte akute Hepatitis? beginnendes akutes Leberversagen? Notfall: Transplantationszentrum

12 Akute Hepatitis: Diagnostischer Algorithmus Anamnese Reise Parenterale Risikofaktoren Medikamente, andere Noxen (z.b. Pilze, ) Abdomensonographie (Doppler) Lebervaskularisation (Lebervenen/Pfortader) Gallenwege erweitert? Infiltration Aszites Labor Hepatitis-Serologie, Auto-Antikörper, u.a.

13 Virologische Diagnostik bei akuter Hepatitis: Stufe 1 anti-hav-igm falls positiv: Hepatitis A gesichert Anti-HEV IgG und IgM + HEV RNA (Serum, Stuhl, Urin) falls IgM und/oder HEV-RNA positiv: Hepatitis E gesichert HBsAg, anti-hbc-igm falls positiv: Hepatitis B gesichert anti-hcv (ELISA) falls positiv: Hepatitis C wahrscheinlich falls negativ: Hepatitis C nicht ausgeschlossen

14 Diagnostik bei akuter Hepatitis: Stufe 2 HCV-RNA (PCR): wenn positiv HCV Infektion gesichert HBV-DNA (quantitativ) nur bei atypischem Verlauf, d.h. bei fulminanten und protrahierten Verläufen Anti-HDV (bei positivem HBsAg) HDV = Hepatitis Delta Virus

15 Akute Hepatitis - Differentialdiagnostik Was häufig ist - ist häufig Hauptursachen für akute Hepatitis mit Ikterus Virushepatitis (A-E): Serologie (einfache Diagnostik) Medikamentös: Anamnese!, Ausschlussdiagnose Autoimmun: Diagnose oft schwierig, Ausschlussdiagnose (?)

16 Hepatitis A 2

17 Hepatitis A Fäkal-orale Infektion Risiko für fulminante Hepatitis < 1% Kein chronischer Verlauf aber rekurrenter Verlauf möglich meist cholestatisch, Dauer bis zu 12 Monaten Klinik: Pruritus und erneut Ikterus, Gallensäuren erhöht Keine spezifische Therapie Lebenslange Immunität

18 Molekulare Virologie, Epidemiologie, Pathogenese und Prävention Lemon S et al., J Hepatol 2017, Epub ahead of print Altersverteilung der Todesfälle an Hepatitis A 12

19 HAV Epidemiologie in den USA Klevens RM et al. Arch Intern Med 2010; 170: N=1156 (Hepatitis Surveillance Population 29.8 Mio) Risikofaktoren (Jährliche Inzidenzrate 1.3 auf Einwh.) 38

20 Epidemiologie Die erwachsene Bevölkerung der westlichen Industrieländern ist zunehmend suszeptibel gegenüber einer HAV Infektion Die Transmissionswege verändern sich in einer globalisierten Welt 0

21 Hepatitis-A-Outbreak in Europa assoziiert mit dem Konsum von gefrorenen Beeren Severi E et al. Euro Surveill 2015;20:

22 Hepatitis A Prophylaxe Aktuelle Empfehlungen des Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) Postexpositionsprophylaxe: Personen, die kürzlich gegenüber Hepatitis A Virus exponiert waren und bisher nicht gegen Hepatitis A geimpft worden sind, sollten eine aktive Hepatitis A Impfung oder Immunglobuline (0.02 ml/kg) so früh wie möglich erhalten. Für gesunde Personen im Alter von 1-40 Jahren ist eine einmalige Hepatitis A Impfung (in der altersentsprechenden Dosierung) zu bevorzugen. STIKO-Empfehlung: bei Risikopersonen weiterhin Simultanimpfung Böhlig A und Berg T Der Gastroenterologe 2013

23 Hepatitis E Virus (HEV)-Infektion

24 Hepatitis E Virus (HEV) State of the Art Benckert J et al. Pharm Unserer Zeit Jan;40(1):25-9

25 Phylogenetische Verwandschaft der Orthohepevirus A Isolate in verschiedenen Wirten 23 Debing Y et al. J Hepatol 2016, in press

26 State of the Art 000 RKI Infektionsepidemiologisches Jahrbuch meldepflichtiger Krankheiten für 2016

27 Hepatitis E Virus Infektion Transmission 25-27

28 Zoonotische HEV Infektion - Transmissionswege Spahr C et al. Zoonoses 21 Publ Health 2018; 65: 11

29 Hepatitis E Diagnostik 25-27

30 Serologischer Verlauf bei akuter HEV-Infektion Khuroo MS et al. J Viral Hepat

31 Hepatitis E Fäkal-orale oder zoonotische Infektion Meist inapparenter Verlauf Häufigster Erreger einer akuten Hepatitis in Deutschland Risiko für fulminante Hepatitis? Bei HEV Typ 1 > 5%?, milderer Verlauf bei HEV Typ 3? Schwangerschaft = Risiko für fulminanten Verlauf (bis 20%) chronischer Verlauf bei Immunsuppression Wahrscheinlich lebenslange Immunität Extrahepatische Manifestationen

32 Extrahepatische Manifestationen der HEV-Infektion 000 Pischke et al. J Hepatol 2017; 66:

33 Therapie-Indikation bei Hepatitis E Schwere akute Hepatitis E mit Zeichen der Einschränkung der Lebersynthese: frühzeitige Ribavirin-Behandlung (insbesondere bei Pat > 60 Jahre) Chronischer HEV-Infektion: 3-monatige Ribavirin-Therapie (ca. 15 mg/kg; Cave Nierenfunktion) in ca. 80 % der Fälle erfolgreich Rückfälle können meist mit einer erneuten Ribavirin-Therapie über eine längere Behandlungsdauer ausgeheilt werden (z.b. 6 Monate) die HEV-Infektion nach Organtransplantation kann rasch zur Zirrhose führen Zusätzlich Reduktion der immunsuppressiven Therapie

34 Hepatitis B Virus (HBV)

35 Akute Hepatitis B Risiko für fulminante Hepatitis ca. 1% Risiko für chronischen Verlauf (Viruspersistenz > 6 Mon.) Bei Kindern/Neugeborenen ca. 90% Bein Erwachsenen < 10% Höhere Chronifizierungsrate bei asymptomatischem Verlauf Differenzierung zw. akuter Hepatitis und akutem Schub bei chronischer Hepatitis B kann schwierig sein Indikation zur Therapie?

36 Therapieindikation bei akuter Hepatitis B: DGVS Leitlinie 2007 und 2011

37 Akute Hepatitis B: Verlaufsdiagnostik Transaminasen, Quick (Bilirubin) HBsAg, HBeAg, anti-hbe wöchentlich als Verlaufskontrolle anti-hbs-bestimmung nach HBsAg-Elimination HBV-DNA (qualitativ/ quantitativ) nur bei atypischem Verlauf, d.h. bei fulminanten und protrahierten Verläufen Anti-HDV? HDV = Hepatitis Delta Virus

38 Defintion schwere akute Hepatitis B? Koagulopathie (Anstieg der INR) oder Protrahierter Verlauf (Persistieren der Symptome oder des Ikterus für > 4 Wochen) Definition Koagulopathie (Quick-Abfall bzw. INR-Anstieg)? Bisheriger Grenzwert INR > 1,5 (Quick 40%) Das bedeutet jedoch schon eine relativ schwere Einschränkung der Lebersynthese 40

39 State of the Art Akute Hepatitis B Variable time interval to hepatitis flare Hepatic Failure Leading cause (virus, drugs, immune mechanisms) Chronic Hepatitis Viral load ALT Acute Hepatitis (transient) silent TIME Adapted from Lau GKK, et al. Crit Rev Oncol Hematol 1999;31:

40 State of the Art Akute Hepatitis B Pre-emptive late Early signs of liver failure very late established liver failure Variable time interval to hepatitis flare Hepatic Failure Leading cause (virus, drugs, immune mechanisms) Timepoint of intervention is important Chronic Hepatitis Viral load ALT Acute Hepatitis (transient) silent TIME Adapted from Lau GKK, et al. Crit Rev Oncol Hematol 1999;31:

41 Hepatitis Delta (HDV) Lempp et al., Viruses 2017; 9(7) 000

42 Hepatitis Delta-Koinfektion Hepatitis Super-Koinfektion Romeo R et al. W J Hepatol 2015; 7: 2389

43 Hepatitis C Virus (HCV) Infektion

44 Akute Hepatitis C Risiko für fulminante Hepatitis: nein (extrem selten) Risiko für chronischen Verlauf hoch! Höhere Chronifizierungsrate bei asymptomatischem Verlauf: ca. 80% bei symptomatischer Hepatitis C: 50-80% Männer > Frauen Genetische Faktoren: Interferon Lambda 4 Genotyp (IFNL4 [IL28B]) Viruskinetik (Verlauf der HCV RNA) nach Beginn der Symptome

45 Verlauf bei akuter HCV-Infektion ALT (U/l) HCV-RNA Therapiebeginn HCV-RNA (IU/ml x 10 3 ) Monate 0 Berg et al. Hepatology 2003; 37:1495

46 Akute Hepatitis C - Therapie Off label Indiziert bei schwerem Verlauf (sehr selten) Früherer Standard: Peg-IFNa plus Ribavirin für 24 Wochen Zukunft/Heute: 4-8 Wochen Interferon-freie DAA Therapie DAA = direct acting antivirals

47 Akute Virushepatitis Hepatitisvirus Infektion Chronischer Verlauf HAV HEV HBV* HCV Nie Nur bei Immunsuppression (ca. 50%) Neugeborene >90% Erw. < 10% 50-80% Fulminantes Leberversagen <1%? Ca. 1-5%** 1% Rarität Therapie Nein Marien-distel (Silymarin p.o.) Ribavirin bei schwerem Verlauf Nukleos(t)id- Analoga bei schwerem Verlauf Off-label direkt antiviral wirksame Substanzen *HDV Superinfektion > 90% chronischer Verlauf; **in Indien bei Schwangeren > 50% (HEV Genotyp 1)

48 Akute Hepatitis - Differentialdiagnostik Was häufig ist - ist häufig Hauptursachen für akute Hepatitis mit Ikterus Virushepatitis (A-E): Serologie (einfache Diagnostik) Medikamentös: Anamnese!, Ausschlussdiagnose Autoimmun: Diagnose oft schwierig, Ausschlussdiagnose (?)

49 AiH Status in Japan (Nationwide Survey) Abe M et al. J Gastroenterol 2011; 46: 1136 Histologische Diagnose (N=871 von 1.056) % Patienten Akute Hepatitis 11% Chronische Hepatitis 82% Cirrhose 6% (1% andere Diagnose)

50 Einfacher Score für die Diagnose AiH Hennes EM et al. Hepatology 2008; 48: 10 Variable Grenzwerte Punkte ANA oder SMA 1:40 1 1:80 2 oder LKM-Ak 1:40 2* oder SLA/LP-Ak positiv IgG > oberer Normwert 1 Leberhistologie (Nachweis einer Hepatitis ist notwendige Voraussetzung) > 1.10 x oberer Normwert 2 vereinbar mit AiH 1 typisch für AiH 2 Keine Virushepatitis Ja 2 *Maximale Punktzahl für alle Autoantikörper ist 2 6 Punkt: AiH wahrscheinlich 7 Punkt: AiH gesichert

51 Akute Hepatitis / Leberversagen durch Medikamente/Drogen Paracetamol Halothan Antiinfektiva (Isoniazid, Rifampicin, Tetracyclin, Zidovudin) Schmerzmittel (NSAR, Diclofenac) Neurologie: Phenytoin, Carbamazepin Phenprocoumon Verapamil, Kokain, Ecstasy und viele andere.

52 Akute Hepatitis / Leberversagen durch Medikamente/Drogen Paracetamol Halothan Isoniazid, Rifampicin Diclofenac u.a. NSAR Phenytoin, Carbamazepin Phenprocoumon Verapamil, Tetracyclin, Zidovudin Kokain, Ecstasy

53 Paracetamol-Intoxikation: Therapie Indikation: Paracetamoldosis > 7.5 g (bzw. 140 mg/kg) initial (bis 4 h) evtl. Magenspülung, Kohle N-Acetyl-Cystein (bis zu h post expos.) 150 mg/kg KG i.v. in 200 ml G5% über 15 min. 50 mg/kg KG i.v. in 500 ml G5% über 4 h 100 mg/kg KG i.v. in 1000 ml G5% über 16 h Bei Therapiebeginn 8 h: stets protektiv h: Hepatotoxizität: 26%

54 Weiterführende Diagnostik bei unklarer akuter Hepatitis non-a-e Akuter Morbus Wilson? (bei jungen Patienten) Kupfer, Coeruloplasmin, freies Hämoglobin, AP niedrig! Intoxikationen (medikamentös, bakteriell...)? Nicht-Hepatitisvirus-Infektionen? Vaskuläre Erkrankungen/ischämische Hepatitis?

55 Begleithepatitis bei systemischer Virus-Infektion: Erregerspektrum Herpesviren HSV, VZV, CMV, EBV, HHV 6, 7, (8) Adenoviren Parvovirus B19 Enteroviren (Coxsackie-, Echoviren) Masern-, Röteln-Virus Exotische Viren (hämorrhagisches Fieber) Gelbfieber-, Hanta-, Dengue-Virus, u.a.)

56 Begleithepatitis bei bakteriellen Infektionen Ikterus und Leberversagen bei Sepsis Sehr seltene Ursachen M. Weil (Leptospirose)

57 Fall-Demonstration Patient, 35 Jahre, keine internistischen Vorerkrankungen Notaufnahme: Fieber bis 39.6 C, deutliches Krankheitsgefühl. Anamnese: seit 14 Tagen grippale Symptome (Therapie mit Ibuprofen, Metamizol, Cefixim) Hepatosplenomegalie, Lymphknoten cervical Labor: Transaminasen/Cholestaseparameter

58 Fall-Demonstration: Labor ALT 322 U/l AST 191 U/l AP 330 U/l GGT 216 U/l Leukozyten 7.8/nl Lymphozyten 52% CRP 0.53 mg/dl

59 Fall-Demonstration: Differentialblutbild

60 Diagnose: CMV-Infektion mit Serologie (ELISA) Begleithepatitis CMV-IgM CMV-IgG CMV-APAAP (p65) CMV-PCR positiv negativ positiv positiv

61 Akutes Leberversagen (ALV) Definition: Kurzfristige Entwicklung einer schweren Leberinsuffizienz und Enzephalopathie bei zuvor gesunder Leber ( 24 Wochen)

62 Akutes Leberversagen (ALV) Management Ätiologische Abklärung kausale Therapieoptionen? Prognoseabschätzung/ Zeitpunkt der Indikationsstellung zur OLT Intensiv-medizinisches Management

63 Akutes Leberversagen in 11 Universitätszentren in Deutschland Hadem J et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2012 N=109 Drugs 2

64 Beziehung zwischen Leberfunktion und intracraniellem Druck (ICP) Spontane Besserung, Therapie oder Transplantation Leberfunktion ICP-Monitoring und Therapie ( Bridging ) ICP

65 Ätiologie des ALV: Therapeutische Konsequenzen Ätiologie Therapie Virushepatitis B Nukleos(t)id-Analoga Paracetamol (Medikamente) NAC Antidot (Steroide?) Kryptogen/Autoimmun Steroide Budd Chiari-Syndrom TIPS M. Wilson Trientine, D-Penicillamin, MARS? Begleithepatitis (Herpesvirus) z.b. Aciclovir Amanita-Intoxikation Schwangerschaft Malignom-Infiltration Silibinin (NAC, Penicillin) Entbindung (Plasmapherese) Chemotherapie NAC = N-Acetylcystein

66 Ätiologie des ALV: Therapeutische Konsequenzen Ätiologie Therapie Virushepatitis B Nukleos(t)id-Analoga Paracetamol (Medikamente) NAC Antidot (Steroide?) Kryptogen/Autoimmun Steroide Budd Chiari-Syndrom TIPS M. Wilson Trientine, D-Penicillamin, MARS? Begleithepatitis (Herpesvirus) z.b. Aciclovir Amanita-Intoxikation Schwangerschaft Malignom-Infiltration Silibinin (NAC, Penicillin) Entbindung (Plasmapherese) Chemotherapie NAC = N-Acetylcystein

67 Leberunterstützungsverfahren? Stadlbauer V et al. Metab Brain Dis ,43

68 Ätiologie Ein Kriterium Mehrere Kriterien Paracetamol ph < 7.3 (nach Volumengabe) modifziert Indikation zur OLT bei ALV: King s Kollege Kriterien art. Laktat > 3.0 mmol/l (nach Volumengabe) INR > 6.5 Krea > 3.4 mg/dl HE Grad III-IV Nicht-Paracetamol INR > der Kriterien: INR > 3.5 Bili > 17.4 mg/dl Alter < 10 oder > 40 J. Zeit Ikterus bis HE > 7 d Ätiologie Non-A-C Hepatitis oder Medikamente O Grady et al. Gastroenterology 1989; 97: 439. Bernal W et al. Lancet 2002; 359:558

69 Überleben nach Lebertransplantation bei Patienten mit akutem Leberversagen (ALV) Lee WM et al. Hepatology 2008; 47: 1401