LYMPHATISCHE NEOPLASIEN

Transkript

1 LYMPHATISCHE NEOPLASIEN 1

2 Lymphatische Systemerkrankungen 2

3 MALIGNE LYMPHOME ALLGEMEINE EINFÜHRUNG 3

4 Definition Maligne Lymphome umfassen eine Gruppe sehr heterogener Erkrankungen maligne entarteter lymphatischer Zellen mit langsam verlaufenden bis rasch progredienten Verlaufsformen sind unterschiedliche Entitäten eingeschlossen Eine gebräuchliche Unterteilung in: indolente und aggressive Lymphome kennzeichnet hierbei den biologischen Charakter der Erkrankungen

5 Historische Entwicklung 1832 Erstbeschreibung: on some morbid appearances of the absorband glands durch T. Hodgkin 1832 à M. Hodgkin Morphologie ca Durch Beschreibung der Reed-Sternberg-Zelle Unterteilung zwischen Hodgkin Lymphom und anderen Lymphomen (Non-Hodgkin) - Seit 1950 Klassifikationssysteme für NHL Kiel-Klassifikation (Klinik und Histologie), Working Group (Morphologie), REAL (Fusionsklassifikation) WHO Klassifikation Version I-IV (2008) Three things are for sure in life: you gonna die, you gonna pay taxes and lymphoma classification will change Biologie Seit WHO formal Bezeichnung für die NHL als reifzellige Maligne Lymphome der B- und T-Zell-Reihe Unterteilung dieser Gruppe nach Klinik in aggressive und indolente Lymphome

6 Ursprung maligner Lymphome Myeloid stem cell Pluripotent stem cell Lymphoid stem cells BFU-E BFU-meg CFU-GM CFU-E CFU-B CFU-E Lymphoblast Monoblast Myeloblast MyeloblastMyeloblast Promonocyte Proerythroblast Promegakaryoblast Promyeloblasblast Promyelo- Promyeloblast CFU-T CFU-B Erythroblast Megakaryocyte Monocyte Myelocyte Myelocyte Myelocyte T-cell B-cell Reticulocyte Platelets Macrophage Neutrophil Eosinophil Basophil Erythrocyte Plasma cell

7 Age specific incidences 7

8 Age adjusted prevalence 8

9 Klinik Verlauf Beginn meist beschwerdearm/-frei, heterogener Verlauf Unterschiedliche Wachstumskinetik Symptome Lymphknotenschwellung häufigster Primärbefund MH NHL Häufig am Hals, Nacken, aber auch in Axilla oder Leiste NHL können aber in fast allen Bereichen des Körpers primär auftreten: Magen-Darm-Trakt, Lunge, extranodal: Gehirn, Haut, etc. Beschwerden/Komplikationen durch Beeinträchtigung großer Organe Blutbild-Veränderungen durch Knochenmarkinfiltration Zytopenie: Anämie, Thrombopenie, Leukopenie / -zytose: Schwäche, Blutung, Infektionen Allgemeinsymptome Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust (=B-Symptome), Juckreiz Aber: Bunte klinische Bilder: Schmerzen, Ikterus, Hämolyse, Einflussstauung

10 Lymphome Hodgkin Lymphome: ca. 15% der Fälle B-Zell-Lymphome: ca. 75% der Fälle aggressive Non-Hodgkin-Lymphome, vor allem DLBCL indolenten Non-Hodkin-Lymphome, vor allem follikuläre NHL T-Zell-Lymphome: ca. 10% der Fälle

11 B-Zell-Lymphome - Verteilung Mantelzell-NHL 6,0% Diff. großzell. B-NHL 35,0% Follikuläre NHL 22,0% B-CLL/ Immunozytom 7,9% Periphere T-NHL MALT/Marginalzonen-NHL 10,3% sonstige 13,9% 5,0%

12 Ursprungszellen und Lymphomuntergruppe Teilungsrate Wachstum Selbsterhalt Tumorvariante Bezeichnung Lymphoid stem cells Sehr hoch Sehr schnell Ja höchstaggressive Lymphome Akute lymphatische Leukämie Hoch Schnell Nein Hochaggressive nodale Lymphome Burkitt-Lymphom Lymphoblast Noch hoch Rasch Nein Aggressive Lymphome Diffus großzelliges Lymphom CFU-T CFU-B Mittel Mittel Nein Intermediär aggressive Mantelzelllymphom T-cell B-cell Gering Langsam Nein Niedrigmaligne Lympome Chronisch lymphatische Leukämie, Marginalzonenlymphom, foll. Lymphom Plasma cell selten selten nein Multiples Myelom

13 Vereinfachte Einteilung maligner Lymphome B-Zell (85-90%) T-Zell (10-15%) Indolenter Verlauf Aggressiver Verlauf FL, MZL, (CLL, MM) MCL DLCL Burkitt-Lymphome Kutane Lymphome AILD, peripheral T- cell lymphoma NOS FL = Follikuläres Lymphom, DLCL = Diffus großzelliges Lymphom, MZL = Marginalzonenlymphom, MCL = Mantelzelllymphom; CLL = Chronische Lymphatische Leukämie, MM = Multiples Myelom, AILD = angioimmunoblastic lymphoma, NOS = not otherwise specified

14 Ann-Arbor-Klassifikation

15 2015 Lymphoma prognosis Paragranuloma Systemic MZL MZL FL chd Burkitt DLBCL MCL Smith et al, Br J Cancer, 2015

16 AGGRESSIVE LYMPHOME - DLBCL 16

17 Klinik aggressive Lymphome Aggressive Lymphome: Schneller Fortschritt der Krankheit Lebenserwartung ohne Behandlung: ca. 1 Jahr Zerstörung von Organen durch große Tumormasse (kann mehrere Kilogramm betragen)

18 Therapie Grundsätze Aggressive Lymphome ( Hoch- maligne ) Homogene Wachstumsfraktion, Suszeptibilität gegenüber Systemtherapie. primär kurative Therapieintention immer systemisch Heilung: %(?) in Abhängigkeit von Prognoseparametern Ungünstig: double hit (bcl2, bcl6, myc) Sehr aggressive Lymphome (Burkitt-NHL) Primär kurativ, 60-70% Heilung ALL- ähnliche Mehrphasenprotokolle, i. th. Prophylaxe

19 Klinische Prognosesysteme: IPI International Prognostic Risk Index Risikofaktoren Parameter Beschreibung Alter > 60 Stadium III-IV Extranodaler Befall > 1 Region grau hinterlegt die RF, die auch im Age adjusted Index WHO-Performance > 1 verw endet w erden LDH erhöht International Prognostic Index (IPI) Risikogruppen Anzahl der Risikofaktoren low 0-1 low intermediate 2 high intermediate 3 high 4 Age adjusted index <60 J Risikogruppen Anzahl der Risikofaktoren low 0 low intermediate 1 high intermediate 2 high 3 A predictive model for aggressive non-hodgkin s lymphoma. The International NHL Prognostic Factors Project. N. Engl. J. Med. 329, (1993).

20 Genetic heterogeneity Pasqualucci, Nature genetics, 2011

21 GEP predicts survival in DLBCL Lenz et Staudt, NEJM,

22 THERAPIE 22

23 Hit it hard and early

24 GELA LNH 98-5 Coiffier et al, NEJM,

25 Lack of response and early relapse define poorest risk population 25

26 Relapse Treatment: PARMA study: High dose therapy vs salvage chemotherapy in relapsed DLBCL Transplantation Conventional treatment EFS (%) OS (%) P = P = Mos After Randomization Mos After Randomization Philip T et al. N Engl J Med 1995;333:

27 DLBCL Second Line Treatment Allo eligible DHAP / ICE / DexaBEAM (Preparative HDT) Allo SCT HDT eligible DHAP / ICE HDT Not SCT eligible Gem/Ox; Benda, Gem... moddhap individualized Consolidative / palliative radiotherapy to problem lesions 27

28 INDOLENTE LYMPHOME 28

29 indolente versus aggressive Lymphomen Die malignen Lymphome umfassen eine Gruppe sehr heterogener Erkrankungen maligne entarteter lymphatischer Zellen Klinischer Verlauf Indolente Lymphome sind durch einen langsamen, oft asymptomatischen Verlauf charakterisiert Aggressive Lymphome sind demgegenüber in der Regel rasch progredient Therapeutische Konsequenz Durch die niedrige Wachstumsfraktion gelten indolente Lymphome als inkurable Erkrankung und werden bei klinischen Beschwerden therapiert Die gleichförmige Wachstumsfraktion bei aggressiven Lymphomen erlaubt einen kurativen Therapieansatz durch direkten Einsatz einer Systemtherapie

30 Differentialbetrachtung indolenter Lymphome Follikuläres Lymphom Marginalzonen -lymphome M. Waldenström Haarzellleukämie LK-Befall Zytopenien B-Symptome Infektionen Versch. Formen Häufig in Drüsengewebe, Milzbefall Assoziation mit bakteriellen und viralen Infektionen Verlauf und Therapie ähnlich FL Lymphoplasmozyisches Lymphom mit IgM Knochenmarkbefall, selten LK- Vergrößerungen Komplikationen durch IgM- Vermehrung (Neuropathie, rheolog. Veränderungen) Eigene Behandlungsstandards Typische Trias: Splenomegalie, Zytopenie, Infektionen Therapie mit Nukleosidanaloga 30

31 FOLLIKULÄRES LYMPHOM ALS MODELLERKRANKUNG 31

32 Das häufigste Indolente NHL Inzidenz 25% aller B-NHL in westlichen Ländern, 4-6/10000/a Variabilität in verschieden Ethnien: Kaukasier >> Asiaten, Schwarzafrikaner Keine validierten Risikofaktoren, seltene familiäre Fälle Erkrankungsgipfel > 60 Jahre Subtypen (WHO 2008) Indolent Grade 1,2 75% Grade 3A 20% Aggressiv Grade 3B 5% Verlauf Heterogener, oft asymptomatischer Verlauf bei Großteil der Patienten, von daher Diagnose von ca. > 90% aller Patienten im fortgeschrittenem Stadium Klinik Lymphknotenvergrößerung bei >80% Gelegentlich fluktuierend Häufig axilläre, cervikale, inguinale, hiläre und abdominelle LK und abdomineller Bulk (Tu > 7,5cm) B-Symptome bei ca % Splenomagalie bei ca. 40% KM-Infiltration bei ca %

33 Abschätzung der Lebenserwartung und Risikostratifizierung FL international prognostic index (FLIPI) Parameter 5 befalle LK-Stationen Erhöhte LDH Alter 60 versus > 60 years Ann Arbor Stadium 3/4 Hämoglobin <12 g/dl Risikogruppen Niedriges Risiko: 0-1 Mittleres Risiko: 2 Hohes Risiko: 3+ Solal-Celigny, P. et al. Blood 2004;104:

34 Early Progression of Disease (POD) Definitions: Early POD: within 2 years of diagnosis OS of early POD: from time of progression OS for no early POD: from 2 years after diagnosis Limitations: Early POD is a post-treatment variable for risk stratification Patients dying within 2 years without documented POD are not evaluable Conclusion: Clinical need for a pre-treatment risk algorithm survival probability overall survival (OS) [months] no early POD early POD 19% of patients Jurinovic V et al. Abstract No. 333

35 Warum Watch and Wait? Ardeshna et al, Lancet,

36 Zukünftige Konzepte Induktion - Remission Konsolidierung - vertiefte Remission Erhaltung - verlängerte Remission Aktueller Standard Rituximab-Chemo Rituximab- Erhaltung Zukunft Chemotherapie freie Kombinationen Kombinierte Erhaltung Therapiekonzept: Chronische, aber dauerhaft kontrollierte Erkrankung optimierte Lebensqualität und -erwartung

37 Zusammenfassung indolente Lymphome Langsam verlaufende, initial oft asymptomatische Erkrankungen Klinik: LK-Schwellungen, Anämie, Schwäche, Infekte Nur in limitierten Stadien mit konventioneller Therapie (Radiatio) heilbar Therapieeinleitung aufgrund klinischer Beschwerden In fortgeschrittenen Stadien sehr viele Therapieoptionen individuelle Entscheidung Antikörpertherapie fester Bestandteil der Systemtherapie Rezidivtherapie wiederholt möglich, Auswahl abhängig vom bisherigen Erkrankungs- und Therapieverlauf Refraktäre Erkrankung und Transformation therapeutische Herausforderung Neue zielgerichtete Therapien schon zugelassen, weitere in Entwicklung Überleben heute im Median ca Jahre, Verbesserung mit weiteren Therapieoptionen möglich

38 Weiterentwicklung der Therapie verbessert die Prognose der Patienten nachhaltig OS (%) years

39 Novel agents in lymphoma

40 New drugs for lymphoma Monoclonal antibodies Cold antibodies CD20 s Elotzumab, Daratumomab Toxin bound antibodies Radioimmunotherapy Immune engagers Checkpoint regulators CAR s Cytostatic drugs Pixantrone B-cell receptor pathway inhibitors SYK BTK PI3K AKT PKCß mtor Others: MALT1, JAK-STAT Other TKI s ALK Alisertib Inducers of Apoptosis ABT199 HDAC-inhibitors Vaccines Immunmodulators Lenalidomide, Pomalidomide Proteasome Inhibitors Bortezomib

41 B-cell-receptor pathway inhibitors Wiestner, A. J Clin Oncol. 2013;31(1): c

42 Idelalisib Mode of action

43 Lenalidomide mode of action

44 Cancer Immunotherapy bispecific antibodies CAR-T checkpoint modifier

45 Immune engagers Goebeler M, et al. Hematol Oncol. 2013;31[suppl 1]:197.

46 CAR-T Maus et al, Blood, 2014

47 T cell targets for immunoregulatory antibody therapy Mellmann I et al. Nature 2011;480(22):480-9

48 BCL-2-inhibitors