Pathophysiologie. Bilirubin, Porphyrien Cholestase, Ikterus Hepatitis, Karzinome. Privatdozent Dr. Ulrich Treichel

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1 Pathophysiologie Bilirubin, Porphyrien Cholestase, Ikterus Hepatitis, Karzinome Privatdozent Dr. Ulrich Treichel Zentrum für Innere Medizin Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie

2 Leber Funktionen: Proteinsynthese Fett- und Zuckerstoffwechselregulation Metabolismus und Stoffelimination

3 Pathophysiologie: Cholestase Begriffe Cholestase = Gallestau Ikterus = klinisches Symptom Labormarker ( Leberwerte ) der Cholestase = gamma-gt Alkalische Phosphatase Bilirubin

4 Funktionsdiagnostik der Leber Laborindikatoren der Funktion: Blutzucker / Cholesterin = Metabolismus Albumin / Gerinnungsfaktoren = Synthese Bilirubin / gamma-globulin = Elimination Bilirubin = Exkretion

5 Bilirubin - Metabolismus Bilirubin = 90 % Hämoglobin, 250 mg/d Bilirubin = konjugiert/unkonjugiert (= direkt/indirekt) Bilirubin = enterohepatischer Kreislauf Bilirubin = Albuminbindung

6 Gamma-GT - Grundlagen

7 Grundlagen Leberzell vs Epithelzellorganisation Hepatozyten Gallekanalikuli Epithelzellen

8 Cholestase Ursachen 1. Fehlende Konjugation (Medikamente) 2. Fehlender Metabolismus (Zirrhose) 3. Abflußbehinderung (Gallensteine, Tumor)

9 Bilirubinerhöhung = Hyperbilirubinämie Prähepatisch unkonjugiert Intrahepatisch konjugiert unkonjugiert posthepatisch Sichtbarer Ikterus ab ca 2,5 mg/dl Serum

10 Posthepatischer Ikterus Karzinom der papilla Vateri

11 Posthepatischer Ikterus Intrahepatische Metastasen

12 Cholestase Hyperbilirubinämie prähepatisch intrahepatisch posthepatisch direktes normal normal/erhöht normal/erhöht Bilirubin indirektes Bilirubin erhöht normal/erhöht normal/erhöht ggt/alk. Phos normal erhöht erhöht Sono/CT normal normal pathologisch

13 Bilirubinerhöhung prähepatisch = Hämolyse intrahepatisch konjugiert = Aufnahme (Meulengracht), Zirrhose unkonjugiert = genetisch (Crigler-Najjar), Medikamente posthepatisch = Abflußstörung merke: Cholestase (Bilirubin + gamma-gt) vs Gallenwegserweiterung

14 Erhöhte Gamma-GT Aktivität mit Bezug zur Leber Akute Hepatitis (Chronifizierung?) Chronische Hepatitis (additive Faktoren/Zirrhose?) Alkoholhepatitis Zirrhose Fettleber Extrahepatische Cholestase (besser als AlkPhos!) intrahepatische Cholestase (Enzyminduktion) Lebermetastasen Vaskuläre Lebererkrankungen

15 Stoffwechsel, Porphyrien Stoffwechsel Lipide Kohlenhydrate Eiweiß Porphyrine

16 Porphyrinsynthese Succinyl-CoA + Glycin Alpha-Aminolävulinsäure Porphobilinogen Uroprophyrinogen Uroporphyrine (I und III) Koproporphyrine Protoporphyrine HÄM Alpha-Aminolävulinsäure- Synthase Uroprophyrinogencosyntase Uroporphyrinogendecarboxlyase Koproprophyrinogenoxidase Protoprophyrinogenoxidase Ferrochelatase

17 Porphyrien Erythropoetische Porphyrie (kongenital) Hepatische Protoprophyrie Bleiintoxikation Akute intermittierende Porphyrie Porphyria variegata Chronisch hepatische Porphyrie (latent) Porphyria cutanea tarda... Alles erhöht variabel ALS, Uroporphyrinogen Koproprophyrinogene Protoprophyrinogene

18 Porphyrien = Störungen der Hämsynthese Erythropoetische Porphyrien (genetisch, auf die Erythrozyten bezogen) Hepatische Porporphyrien (erworben, auf die Leberzelle bezogen, p450 abhängig)

19 Porphyrien - Photodermatose Erythropoetische Porphyrien Kongenitale erythropoetische Porphyrie Erythropoetische Protoporphyrie ja Hepatische Porporphyrien akute intermittierende Porphyrie Porphyria variegata ja Hereditäre Koproporphyrie Prophyria cutanea tarda ja ja nein nein

20 Porphyrien - Diagnostik delta-aminolävulinsäure Gesamt-Porphyrine Bestimmung im 24h- Urin (Stuhl)

21 Pathophysiologie Bilirubin, Prophyrien Cholestase, Ikterus Hepatitis, Karzinome Privatdozent Dr. Ulrich Treichel Zentrum für Innere Medizin Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie

22 gesund Fibrose Zirrhose Karzinom

23 Ursachen der chronischen Hepatitis Alkohol HBV/HDV Hämochromatose HCV M. Wilson Medikamente Hepatitis NASH Autoimmune Hepatitis Primär biliäre Zirrhose alpha1-antitrypsin- Mangel

24 Pathogenese der chronischen Virushepatitis Virusfaktoren extrem hohe Virämie Wirtsfaktoren reduzierte Interferonproduktion escape-mutanten organspezifischer Zellschaden Virusintegration in das Wirtsgenom + T-Zellanergie, v.a. cytotoxische T- Lymphozyten genetische / immungenetische Prädisposition

25 Stadien einer Virusinfektion der Leber Stadium Klinisch Laborwerte Virologie Inaktiv Asymptomatisch Normal Virusantikörper Trägerstatus Asymptomatisch Normal Virusantikörper Virusantigen wenig Virus-DNA/- RNA Hepatitisch Krank Pathologisch Virusantikörper Virusantigen mäßig Virus-DNA/- Immuntolerant Asymptomatisch oder krank Gering pathologisch oder normal RNA Virusantikörper Virusantigen massiv Virus-DNA/- RNA

26 Autoimmune Hepatitis und Begleiterkrankungen Überlappungssyndrome mit primär biliäre Zirrhose primär sklerosierender Cholangitis Assoziationen mit anderen Autoimmunerkrankungen Rheuma, LE, Sharp Endokrinopathien (Schilddrüse) Enteropathien (IBD, Sprue) etc.

27 LKM-Antikörper, Typen und klinische Assoziationen kd Spezifität Diagnose LKM-1 LKM P450 II D6 P450 II D6 AIH HCV + LKM-2 LKM-2 LKM P450 II C9 P450 IA2 P450 II C LKM-3 55 UDP-GT HDV + Medikamenten -induzierte Hepatitis

28 Autoimmunkrankheiten Lektionen von Phänomenen Autoantikörper = Autoantigene Genetik = Immungenetik Zellbiologie = zelluläre Mechanismen Tiermodelle = z.b. Zytokininteraktionen

29 Tiermodelle chronisch entzündlicher Darmerkrankungen Modell Mukosa Extraintestinal T-Zelltyp HLA-B27 Ulzera ja? Il-2 Ulzera ja Th1 Il-10 transmural nein? CD45high transmural ja Th1 TCR Ulzera nein?

30 T-Zell vermittelte Autoimmunerkrankungen Blutgefäß B IgG IgM T Darmwand Zytokinnetzwerk APC Th2 Th1 Darmlumen Darminhalt: - Nahrung - Gallensäuren - Bakterien - Enzyme - Stoffwechselprodukte

31 Autoimmunkrankheiten Lektionen von Phänomenen Empirische Therapie Immunsuppressiva spezifische Therapie anti-zytokin Antikörper

32 Nicht-alkoholische Steatohepatitis möglicherweise häufiger als derzeit diagnostiziert Progression zur Leberzirrhose! Pathogenese: Genetik (Insulinresistenz, HFE-Gen?) mikrosomale Aktivität: p-450 Defizienz, 520 bp-deletion? bakterielle Fehlbesiedlung des Darmes? TNF-alpha durch Endotoxikämie? multiple, additive Faktoren?

33 Primäre und sekundäre Lebertumore Hepatozelluläres Ca - Risiko Morbus Wilson < 5 % PBC < 5 % Alkohol 27 % Hämochromatose 35 % HBV/HDV 50 % HCV 55 % keine Lebererkrankung < 1% chronische Hepatitis 5 % Zirrhose 50 %

34 Hepatozelluläres Ca Chronische Lebererkrankung Risikofaktoren: Nekrose, Entzündung, Regeneration, Mitose, DNA-repair Kofaktoren: Alkohol, Aflatoxine, Androgene Virusinfektion: Replikation, Genexpression Genetik: Onkogene, Tumorsuppressorgene, Mutationsreparaturgene

35 Rationelle allgemeine und spezielle Labordiagnostik Tumormarker: AFP (alpha1-fetoprotein) im Serum (plus 1/2-jährliche US-Untersuchung) bei Risikopatienten reduziert HCC-Morbidität um 80 % Ohne Tumornachweis bei akutem Leberversagen erhöht Ca19/9 Marker des cholangiozellulären Karzinoms ohne Tumornachweis bei Cholestase erhöht