Barorezeptorstimulation oder renale Denervierung zur Behandlung der (resistenten) Hypertonie Joachim Beige

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1 Barorezeptorstimulation oder renale Denervierung zur Behandlung der (resistenten) Hypertonie Joachim Beige Klinikum St. Georg (Abt. Nephrologie / KfH Nierenzentrum) Leipzig (Interessenkonflikt: Studienvergütungen [Klinikum St. Georg] und Sprecherhonorare von CVRx)

2 Die Behandlung der resistenten arteriellen Hypertonie Joachim Beige Klinikum St. Georg (Abt. Nephrologie / KfH Nierenzentrum) Leipzig (Interessenkonflikt: Studienvergütungen [Klinikum St. Georg] und Sprecherhonorare von CVRx)

3 Schwere Hypertonie >= 140/90 mmhg unter >= 3 optimal dosierten Antihypertensiva Hypertension. 2008;51:

4 Häufigkeit in Deutschland / Leipzig Ca. 20% der Bevölkerung (16 Mio/100.00)* 11 Mio / diagnostiziert Dunkelziffer 5 Mio / Mio / unter Therapie 2 Mio / ohne Therapie Ca. 5 Mio / nicht ausreichend therapiert Ca. 4 / Mio ausreichend therapiert Ca. 0,4 Mio / Therapy resistant # schwere Hypertonie schwer zu therapierende Hypertonie *Yoon S et al.: NCHS Data Brief Oct;(107):1-8; # Barochinger J et al. Clin Exp Hypertens Nov 13.

5 Todesfälle nach Krankheiten Lopez et al. Lancet 2006;367:

6 Blutdruck und ischämische Herzerkrankung Mortalität KHK (absolutes Risiko) Systolischer Blutdruck [mmhg] [Jahre] Alters- Gruppen [Jahre] Lancet 2002; 360:

7 Häufigkeit von sekundären Hypertonieformen 5 % Renal : parenchymatös vaskulär Sekundäre Hypertonie 5 % Endokrin: Hyperaldosteronismus M. Cushing Phäochromozytom Sonstige: Schlaf-Apnoe Syndrom Aortenisthmusstenose Kontrazeptiva Lakritze / Drogen Monogenetische Formen

8 OSAS in resistant hypertension N=125, resistant hypertension (Brasil) Hypertension. 2011;58:

9 Effect of Nocturnal Nasal CPAP on BP in OSA Hypertension. 2007;50:

10 Salzrestriktion N Engl J Med 2010;362:590-9.

11 Incompliance! 40 of 76 patients (53%) were nonadherent! 30% had complete and 70% had incomplete adherence 85% of the latter had taken less than 50% of drugs prescribed Percentage of prescribed drugs taken by nonadherent patients Jung et al, Journal of Hypertension 2013, 31:

12 Die Docs sind Teil des Problems!!! Therapie-Intensivierung trotz SBP > 140mmHg nur in < 1/3 der Arztbesuche N= Selbst bei SBP > 170mmHg: nur in 50% der Fälle wurde Therapie intensi Circulation. 2008;117:

13 Effect of Unrelated Comorbid Conditions on Hypertension Management patients with uncontrolled hypertension who made visits Ann Intern Med. 2008;148(8):

14 Wie sind Patienten mit resistenter Hypertonie und >4 Medikamenten behandelt? patients resistant hypertension and 4 antihypert. Agents ACEI or ARB (96.2%) Diuretics (93.2%) Calcium channel blockers (83.6%) ß-blockers (80.0%) Hypertension. 2011;58:

15 Effect of Low-Dose Spironolactone on Resistant Hypertension PA, n=34 Non-PA, n=42 Am J Hypertens 2003;16:

16 Amilorid is as good (or better) than Spironolactone in reducing BP RCT; n = 98 (not on goal BP on CaB and diuretic) Hypertension. 2005;46:

17 Chlorthalidon vs. Hydrochlorothiazid (n=609) BP baseline 164 / 95 mmhg The American Journal of Medicine (2012) 125, 1229.e e10

18 Chlorthalidone Compared With Hydrochlorothiazide in Reducing Cardiovascular Events Hypertension. 2012;59:

19 Minoxidil BMJ, 1977, 2,

20 Minoxidil BMJ, 1977, 2,

21 Renale Denervation (Simplicity 1) Krum et al. Lancet Apr 11;373(9671):

22 Grundlagen der endovaskulären Prozedur -> gemeinsam mit Schmerzfasern St.Georg ggmbh / Klinik für Kardiologie, Angiologie, Internistische Intensivmedizin / M. Heuer / Renale Denervierung 10

23 Catheter-based Renal Sympathetic Denervation for resistant Hypertension Simplicity 2 Baseline: 178/97mmHg, 5.2 med. Symplicity HTN-2 Investigators. Lancet. 2010;376:

24 A Controlled Trial of Renal Denervation for Resistant Hypertension (HTN-3) N=1441 N=535 N=171 N=171 N=364 N=353 Bhat, Bakris et. al. N Engl J Med 2014; 370: Clin. Cardiol

25 HTN-3 Results Bhat, Bakris et. al. N Engl J Med 2014; 370:

26 Editorial Franz H. Messerli and Sripal Bangalore the medical community has been enamored with this procedure. Resistant hypertension evolved into a fashionable diagnosis Patients whose blood pressure is above their average will be enrolled. Blood-pressure measurements are prone to be lower regardless of whether there was an intervention. time has come to turn the page on renal denervation for hypertension but by all means, let's not close the book. April 10, 2014 F.H. Messerli and S. Bangalore 26

27 Fallbericht 30 (60) mg Minoxidil 25 mg Aldactone 25 mg HCT 300 mg Aliskiren 320 mg Candesartan 20 mg Amlodipin 95 mg Metoprolol 8 mg Doxazosin 50 mg Citalopram

28 10.SFN

29 Pathophysiologischer Hintergrund St.Georg ggmbh / Klinik für Kardiologie, Angiologie, Internistische Intensivmedizin / M. Heuer / Renale Denervierung 5

30 Operativer Situs Dank an Dr. G. Hennig, Klinik f. Gefässchirurgie, Klinikum St. Georg

31 Baroreflex Activation Therapie (BAT) Moduliert das autonome Nervensystem Carotid Baroreceptor Stimulation Brain Autonomic Nervous System Inhibited Sympathetic Activity Enhanced Parasympathetic Activity Heart HR Vessels Vasodilation Stiffness Kidneys Natriuresis Renin secretion

32 The CVRx Rheos System Programming System Baroreflex Activation Leads Implantable Pulse Generator

33 Muskel Sympathikusaktiviät nach 3 Monaten Hochdruckschrittmacher 250 MSNA after 3 months of continuous therapy 57 yo male ABP [mmhg] OFF ON OFF ON OFF MSNA [%] Time [mins] Heusser et al. Hypertension 2010

34 neo (neu, Studie) vs Rheos ( alt ) Proprietary and Confidential Information of CVRx, Inc.

35 Miniaturized Electrode Current Tripolar Electrode Single-disk Electrode 1 mm Diameter Proprietary and Confidential Information of CVRx, Inc.

36 Nach Barorezeptor-Stimulation 20 mg Minoxidil 25 mg Aldactone 25 mg HCT 300 mg Aliskiren 320 mg Candesartan 20 mg Amlodipin 95 mg Metoprolol 8 mg Doxazosin 50 mg Citalopram

37 ABDM vor Aktivierung

38

39 RR 200/120, nach Aggregat

40 RR 160/95, nach Adrenalektomie

41 Nach Adrenalektomie 10 mg Minoxidil 25 mg Aldactone 12,5 mg HCT 150 mg Aliskiren 160 mg Candesartan 20 mg Amlodipin 95 mg Metoprolol 8 mg Doxazosin

42 Fallbericht Hämodialysepatientin, 38J., multiple Med. Unverträglichkeiten, LvH, ABDM Tagesmittel 190/122 Intraoperativer Response

43 Fallbericht Hämodialysepatientin, 38J., multiple Med. Unverträglichkeiten, LvH, ABDM Tagesmittel 190/122 Device Aktivierung Tag ,9 mg Moxonidin 10 mg Ramipril 25 mg HCT 20 mg Lercanidipin 5 mg Bisoprolol 150 mg Ebrantil 500 mg Furosemid

44 Essentielle Hypertonie durch Nephrondefizit? Amann et al., N Engl J Med,

45 Australische Aborigines: Niedrige Nephronzahl, Glome-rulomegalie als Risiko für Nierenkrankheiten + Hypertonie Hoy WE et al. Kidney Int Jul;70(1):104-10

46 Dilatation der Nierenarterienstenosen bei Patienten mit fibromuskulärer Dysplasie 10 Studien, , 427 Patienten 83 % Besserung oder Heilung der Hypertonie Johnson R et al. N Engl J Med 2003;346:

47 Systolischer Blutdruck und kardiovaskuläres Risiko Weitere Risikofaktoren* Keine oder Organschäden oder Diabetes Klinische Begleiterkrankung SBD (mmhg) Durchschnittliches kardiovaskuläres Risiko / 10 Jahre Zusatz-Risiko für Morbidität Mortalität Gering. <15%... <4% Mäßig 15 20% % Hoch % % Sehr hoch. >30%... >8% * Alter, Raucherstatus, Dyslipidämie, frühzeitige KV-Erkrankung in der Familienanamnese, abdomin. Adipositas, C-reaktives Protein ESH/ESC Eur Heart J 2007;28:

48 Efferente Arteriole Afferente Arteriole Angiotensin-II induzierte Albuminurie intraglomerulärer Druck Albuminurie

49 4-Jahres Ergebnisse Rheo Debut Studie Change in mmhg or BPM Systolic* (Baseline = 193 ± 36 mmhg) Diastolic* (Baseline= 111 ± 20 mmhg) -22 Kroon et al: J Am Coll Cardiol Oct 5;56(15): year 2 years 3 years 4 years -30 Anti-hypertensive Medications Baseline (n=45) 5.0 ± year -0.2 ± years (n=17) -0.7 ± years -0.8 ± years** -1.6 ± 0.5 * P < 0.01 ** p = 0.02

50 Doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie (n=265) N=170 N=80 Bisognano et al: J Am Coll Cardiol. 59, (5), 31 Jan 2012, P.541 N=164 N=78

51 Barostim neo trial Hoppe, Beige et al.: JASH (2012) 1 7 DBP HR 51

52 Alle klinischen Studien BAT Studientitel Design n Endpunkt Senkung (mmhg ± SD) Rheos Pivotal Doppel-Blind, randomisiert, Sham-kontrolliert 265 BPtrue 35/15; 10% nonresponder Rheos Debut Offen, prospektiv 45 BPtrue 21/12 XR-1 Offen, prospektiv 30 BPtrue 26/12 XR-1 und Rheos Offen, prospektiv, Einzelzentrum 16 BPtrue 52±17 / 26±14 Beige et al.: Nieren- und Hochdruckkrankheiten, Nov. 2012; 41/11,

53 Serial Carotid Duplex Evaluation Change in carotid stenosis at 1 year vs. pre-implant No change Increase Decrease

54 Barostim Reduces Left Ventricular Mass Index at 3 and 12 Months (n=21) 100% 80% Severely Abnormal Range Women: > 122 g/m2 Men: > 149 g/m2 60% 40% Moderately Abnormal range Women: g/m2 Men: g/m2 20% 0% P < 0.01 P < 0.01 Baseline 3 Months 12 Months Reference Range Women: <96 (g/m2) Men: <116 (g/m2) Bisognano et al: J Clinical Hypertension 2009

55 Leipziger Erfahrung Hochdruckschrittmacher 300 BP baseline (mmhg) BP delta 6M (mmhg) Beige et al.: Nieren- und Hochdruckkrankheiten, Nov. 2012; 41/11,

56 Leipziger Erfahrung Hochdruckschrittmacher Dialysepatienten 300 BP baseline (mmhg) BP delta 6M (mmhg) Beige et al.: Nieren- und Hochdruckkrankheiten, Nov. 2012; 41/11,

57 BAT Kosten pro QUALY (Registerdaten) Borisenko, Beige et al.: JASH, 2013

58 Baroreceptor Sensitivität bei Herzinsuffizienz (NYHA , n=21) Fergusoon, Abboud W et al.: Circulation. 1984;69:

59 Baroreceptor Sensitivität nach HTx (n=37) Ellenbogen KH, Mohanty W et al.: Circulation. 1989;79:51-58

60 Chronic Baroreceptor Activation Enhances Survival in Dogs With Pacing-Induced Heart Failure Zucker, Rossing A et al.: Hypertension Nov;50(5):904-10

62 Druck Volumen Beziehung 100 LVP (mmhg) LVV (mv) Wachter et al. 2012

63 Druck Volumen Beziehung Wachter et al. 2012

67 Grundlagen der endovaskulären Prozedur Nervenhistologie (Schweine-Modell) 6 Monate nach RDN: Clin Res Cardiol St.Georg ggmbh / Klinik für Kardiologie, Angiologie, Internistische Intensivmedizin / M. Heuer / Renale Denervierung 11

68 Renale Denervation (Simplicity 2) Symplicity HTN-2 Investigators. Lancet. 2010;376:

69 RNA and MSNA in Difficult-to-Control Hypertensive Patients Sys BP, MSNA and HR before and after RND Brinkmann, Heusser, Tank et al. Hypertension. 2012;60:

70 HTN-3 Population Bhat, Bakris et. al. N Engl J Med 2014; 370:

71 HTN-3 Safety N=535 N=535 Bhat, Bakris et. al. N Engl J Med 2014; 370:

72 HTN-3 Safety N=535 N=535 Bhat, Bakris et. al. N Engl J Med 2014; 370:

73 HTN-3 Results Bhat, Bakris et. al. N Engl J Med 2014; 370:

74 RND Sham Online Appendix 74 Bhat, Bakris et. al. N Engl J Med 2014; 370:

75 HTN-3 Results / Supp. Appendix The average office, home, and ambulatory systolic blood pressure drops for the first renal denervation procedures of all operators were close to or slightly higher than the overall average for the study. Bhat, Bakris et. al. N Engl J Med 2014; 370:

76 Medtronic Suspend enrollment in the three countries where renal denervation hypertension trials are being conducted for regulatory approvals Continue to ensure patient access to the Symplicity technology at the discretion of their physicians in markets where it is approved Continue the Global SYMPLICITY post-market surveillance registry and renal denervation studies evaluating other non-hypertension indications 76 accessed at June 4th 2014

77 Totgesagte leben länger 77 Accessed at June4th, 2014

78 Totgesagte leben länger 78 Accessed at June4th, 2014

79 Symplicity-System (Ardian/Medtronic) St.Georg ggmbh / Klinik für Kardiologie, Angiologie, Internistische Intensivmedizin / M. Heuer / Renale Denervierung 16

80 Prinzipielles Prozedere: Symplicity-Katheter St.Georg ggmbh / Klinik für Kardiologie, Angiologie, Internistische Intensivmedizin / M. Heuer / Renale Denervierung 19

81 Weiterentwicklung: Multielektroden-Devices EnligHTN-System (St.Jude) Simultane Ablation in Vorbereitung St.Georg ggmbh / Klinik für Kardiologie, Angiologie, Internistische Intensivmedizin / M. Heuer / Renale Denervierung 21

82 Krum et al. Lancet Apr 11;373(9671):