Wachstum und Pubertät: wann was behandeln? Kinderärzte-Vereinigung Zentralschweiz Dr. Med. Paolo Tonella

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1 Wachstum und Pubertät: wann was behandeln?

2 Turner others Konsultationsgruppen 2010 Grosswuchs Pubertas tarda/verzögert Puberts präcox/frühnormal Pubertätsgynäkomastie prämature Thelarche prämature Adrenarche adrenals Thyroid Adipositas 39.6% Wachstum 16% Pubertät 6.5% AGS/Adrenarche WH-Mangel SGA Kleinwuchs/Verdacht auf Anteil in %

3 Klinik P.Tonella, Tools zur Pubertätserfassung Anamnese - Konstitutionell? (Menarche ms, Rasur vs) -Aktuelle Grösse/Gewicht, BD, Fundoskopie, Haut (Cafe au Lait, Freckling?), Wachstumsgeschwindigkeit, Körperproportionen - "Konsonanz": sind alle Pubertätszeichen vorhanden? - Elterlicher Zielbereich (Eltern messen, falls möglich!) - Pubertätsstadium nach Tanner Hilfsuntersuchungen - Knochenalter - Sonographie Unterleib (Uterusgrösse, -form, Ovarien und Anzahl Follikel, Endometriumreflex), ev. MR/CT (Schädel, NN) - LH, FSH, ftesto, SHBG, Östradiol - DHEA-S, 17OH-Prog, Androstendion - Tumormarker (Beta-HCG, AFP), PRL, TSH (TRH stimuliert FSH!) - Karyotyp, Riechtest - LHRH-Test, AMH, Inhibin B

4 Mamas: allgemein genauere Einschätzungen der eigenen Grösse als Papas Falls beide klein, normal, oder gross: gute Einschätzung der Partnergrösse kleine Mamas: überschätzen grosse Papas normale Mamas: unterschätzen kleine Papas, überschätzen grosse Papas grosse Mamas: unterschätzen normal grosse Papas kleine Papas: unterschätzen normale Mamas, überschätzen grosse Mamas normale Papas: überschätzen kleine und grosse Mamas grosse Papas: überschätzen kleine und normal grosse Mamas

5 Körperproportionen

6 Zahnentwicklung

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8 Wachstumskurven SGP Interdisziplinärer W-/F-Kurs Departement Medizin Kinderärzte-Vereinigung Zentralschweiz Dr. Med Paolo Tonella

9 Wachstumskurven SGP

10 WH Kcal Testo/ Östro SGED Symposium für Hausärzte

11 Dauer 4.2 Jahre (1.5-6) Peak Bone Mass mit 14-16J Max. Wachstumsschub: Monate nach Thelarche - Im Alter von 11.5 Jahren (P50) - Tanner B2-3 Menarche: - zirka KA 13.5Jahre - Restwachstum 2-3% - oder 5-8cm (11) Restwachstum bei Thelarche 15 bis 20 cm

12 Dauer 3.5 Jahre (2-4.5) Peak Bone Mass mit 17.5J Max. Wachstumsschub: - bei Hodenvolumen(HV)10-12ml - Im Alter von 13.5 Jahren (P50) - Tanner G3-4 Stimmbruch: (8) 12ml HV Spermarche mit 13.3 Jahren Ejakulation mit 13.5 Jahren (!)

13 Tim, PA: FA: JL: Spontane TG, SS komplikationsfrei. GG 2920g, GL 49cm. Gestillt 5 Monate. Bisher gesund, Z.n.Tonsillektomie. Keine Allergien/Medis. Z.n.Wachstumsabklärung im Alter von 6 4/12 Jahren, Ausschluss organischer Ursachen. Zahndurchbruch mit 7 Jahren. Vater 160.6cm, Z.n.Pubertätsinduktion. Mutter 155.2cm, Menarche mit 13 Jahren. Eine gesunde Schwester. Keine Heredopathien erneute Wachstumsabklärung bei anhaltendem Kleinwuchs. SA bland, Kraft/Ausdauer ausgezeichnet. Besucht die 2 Klasse.

14 Tim,

15 Dg: familiärer Kleinwuchs (mögliche konstitutionelle Wachstumsverzögerung)

16 PA: Mauro, SG 39 2/7SSW, GG 2950g, GL 46cm. PME unauffällig, keine Allergien, bisher gesund. FA: Vater 178cm. Mutter 165cm, beide mit normaler Pubertät. 2 Geschwister, gesund. Keine Heredopathien JL: Wachstumsabklärung bei Wachstumsverlangsamung. Systemanamnese bland. Rx Hand bei Kinderärztin, zirka 1.5 Jahre retardiert. Ausschluss Hypothyreose/Zöliakie.

17 Mauro, Abklärungen: Insulin-Hypoglykämietest vom : adäquate Hypoglykämie, WH-Anstieg auf 3.3 ng/ml (<10) - Arginin-Belastungstest vom : max. WH-Anstieg 9.2 ng/ml. - Schädel-MR vom : Hypoplasie der Adenohypopyhse, kein Adenom, keine Raumforderung Dg: Kleinwuchs bei Wachstumshormonmangel, hypoplastische Adenohypophyse

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19 Nino, PA: SG 38 SSW, GG 2160g (<P3), GL 43cm (>P3). IUWR. Zwillingsgeburt. PME unauffällig, keine Allergien, Z.n.Toddler's Diarrhea. FA: Vater 183cm. Mutter 176cm, beide Spätentwickler. 1 Zwillingsbruder (biovular), 1 älteren Bruder, gesund. Keine Heredopathien. JL: St: Zuweisung 2009 bei anhaltendem auffälligem Wachstum. Keine körperlichen Beschwerden, Appetit knapp, Kraft ob, Ausdauer nicht so super. Systemanamnese bland. 4 ½ Jahre alt, Gewicht/Länge <P3, internistischer Befund unauffällig. Zarte Haut, kleine Hände/Füsse, Fettgewebe s.c. normal, schmaler Unterkiefer, Genitale infantil. Dentition nicht altersentsprechend.

20 Nino, Labor vom 5/09: BB unauffällig, Ca/P-SW unauffällig, Ausschluss Zöliakie/Hypothyreose IGF-BP3 ob, IGF-1 <P2.5 Rx Hand lx vom 5/09: CA 4 ½ Jahre, KA zirka 3 Jahren entsprechend Arginin-Belastungstest 8/09: normaler WH-Anstieg Dg: primordialer Kleinwuchs (SGA) ohne Aufholwachstum

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22 tp2 SGA/Wachstum Die Kinder bleiben kleiner als AGA: 1) während des Kindesalters 2) als Erwachsene (-1SD) bei >90%: CATCH UP Growth mit Erreichen von P3 innerhalb der ersten 2 Lebensjahren (akzeleriertes Längenwachstum) Falls kein Catch Up: Endlänge<-2SD RR 5 bis 7X! je früher/je kürzer (leichter) ein Kind geboren wird, desto unwahrscheinlicher es zu einem Aufholwachstum kommt elterliche Zielgrösse als "Schutzfaktor"

23 Folie 22 tp2 tonellpa;

24 tp3 33ug/kg/d 67ug/kg/d van Pareren et al, 2003

25 Folie 23 tp3 tonellpa;

26 Spezialitätenliste BAG - Geburtsgewicht/grösse unter <= -2 SDS - Kein Aufholwachstum bis zum 4. Lebensjahr - Aktuelle Grösse unter <= -2.5 SDS - Wachstumsgeschwindigkeit im letzten Jahr unter <= 0 SDS - Angleichung an elterliche Zielgrösse < -1 SDS - Ein Wachstumshormonmangel und/oder eine Hypothyreose müssen vorher ausgeschlossen sein. - Andere medizinische Gründe oder Behandlungen, welche eine Wachstumsstörung verursachen könnten, müssen vor Therapie mit WH ausgeschlossen werden - Reevaluation der Therapie nach einem Jahr: wenn der SDS der Wachstumsgeschwindigkeit nach 1 Jahr mindestens +1 beträgt, wird die Behandlung mit WH weitergeführt

27 Tamara, PA: FA: St: Deutliche Skelettalter-Retardierung und Kleinwuchs Z.n. Heminephrektomie des li Nieren-Oberpols. Z.n.TE und Paracentese im Alter von 2 Jahren bei rez. Otitiden Sensorineurale Schwerhörigkeit, Hörgerät Menarche ms: 15J, Stimmbruch vs: 14-15J. Zwei Schwestern, Menarche 10 bzw 13J. 14 2/12, Kg <P3, KL <P3. SH <P3, SH/BL >P97 Schlank, kräftig. Tiefer Haaransatz, breiter Mamillenabstand. Eher hoher Gaumen, Sandalenlücke, Cubitus valgus, Brachymetakarpie V beider Hände. Pubertät: A0 B1 P1

28 WH Östro Turner-Syndrom m/b: - sensorineurale Schwerhörigkeit - 46,Xi(Xq)[9]/45,X[234] - bikuspide Aortenklappe - Z.n. Heminephrektomie des li Nieren-Oberpols

29 Ajlin, ZG: sei im Vergleich zur gleichaltrigen Cousine schon immer viel molliger gewesen, mittlerweile sei es auch so, dass sie in der Schule wegen ihrer Körperform teilweise abgegrenzt wird. St: Hals schlank, klinisch keine Struma nachweisbar, keine Druckdolenz, kein Schwirren auskultatorisch oberhalb der Schilddrüse, locoregionale Lymphknoten unauffällig. Eher aufgedunsenes Gesicht, patschige Haut, stammbetonte Fettverteilung. Muskeleigenreflexe symmetrisch normal. Pubertätsstadium nach Tanner B2 (+ Lipomastie bds.), P1, A0. Labor vom : TSH 31.7 mu/l (obere Norm 4.3), ft pmol/l ( ), ft3 5.4 pmol/l (im Normbereich). LH < 0.1 U/L, FSH 1.1 U/L, Oestradiol unterhalb der Nachweisgrenze von 18 pmol/l.

30 Ajlin,

31 Marco, Zuweisungsgrund: - Wachstumsretardierung unklarer Ätiologie - Adipositas, Appetit ++ seit Wachstumsverzögerung bereits im Metatarsale V # im Turnen 2007 Keine Adipositas in der FA

32 Marco, Rx Hand links: CA 16 J KA 13 9/12 bis 14 J Labor: LH 0.2 U/L, FSH 2.1 U/L, Gesamt-Testo 0.9 nmol/l DHEA-S 25.7 umol/l (<13), 17OH-Prog 7.9 nmol/l ACTH 52ng/L (<20), Cortisol 675 nmol/l TSH 0.55 mu/l, ft pmol/l Leber/Niere/Lipide/E'lyte/Zucker-SW ob 24-Std-Urin: freies Cortisol 654 nmol/d (<268) MRI Sella 6/09: unauffällig Dexamethason-Suppressionstest (hochdosiert): adäquate Suppression, DHEA-S/cortisol tief

33 Marco, : venöses Sampling im Sinus petrosus intraselläres, linksseitiges Mikroadenom Dg: Morbus Cushing bei ACTH-produzierendem Mikroadenom der Hypophyse : transnasale Adenom-Extirpation

34 Marco,

35 Kleinwuchs Genetisch/Syndromal (Turner, Noonan, Aarskog, Williams Beuren, Silver Russell, Léri Weill) Endokrinologisch (WH-Mangel, WH-Resistenz, Hypothyreose, Cushing) bei konstitutioneller Wachstumsverzögerung idiopatisch (familiär vs nicht-familiär) bei Z.n.SGA bei Skelettdysplasien bei chronischen Erkrankungen (RTA, Entzündungen, CF, Kardio) oder emotionaler Deprivation

36 Abklärungen bei Kleinwuchs Anamnese (SGA?), FA Status: Dysmorphien? Proportionen? Rx Hand links Falls KA mehr als 1 Jahr retardiert: konstitutionell (FA!), (dann ev. Reevaluation nach 6 Monaten?), ansonsten Labor empfehlenswert: - IgA tot, Tissue Transglutaminase IgA - TSH, ft4, IGF-1, IGF-BP3 (HGH macht keinen Sinn!), BB - ev.: Leber/-Nierenwerte, BSR, U'Status, LH/FSH/Testo od. Östradiol, BGA, E'lyte, Schweisstest, Stuhluntersuchungen (Calprotectin, okkultes Blut)

37 Severin, ZG: Grosswuchs, schnelle Wachstumsgeschwindigkeit. Akne, Adrenarche, Stimmbruch vor einem Jahr. Leichte eher anhaltende Gynäkomastie, Lernschwierigkeiten (der einzige der 4 Geschwister). St: gynoider Körperbau, schmale Schultern. Akne papulosa et comedonica im Gesichtsbereich. Armweite 191 cm. Status ob. Pubertätsstadium nach Tanner P4, G4, A1, B2, Hodenvolumen lediglich 4 ml re und 4-6 ml links. Labor vom : LH 8.8 IU/L ( bei Tanner 4), FSH 19.7 IU/L ( bei Tanner 4), Testo 11.6 nmol/l ( bei Tanner 4)

38 Severin,

39 Klinefelter-Syndrom Phänotyp sehr variabel. Keine Dysmorphien. Hodenvolumen zu klein (<8ml) häufig normaler Pubertätsbeginn, dann Abnahme der Testosteron-Produktion eunuchoider Körperbau, Gynäkomastie, sparliche Behaarung Häufig dysproportioniert (lange Arme/Beine), Zielgrösse erhöht. Schnelles Wachstum v.a. vor der Pubertät (5-8 Lj.) in der Regel infertil (in der Regel!) Häufig scheue, zurückhaltende, unreife Persönlichkeit. IQ kann alles sein, aber häufig Teilleistungsstörungen Assoziation mit erhöhtem Risiko (RR 200) für Brust-CA, dazu möglicherweise DM Typ 1, Zöliakie, Hypothyreose/Hypoparathyreoidismus

40 Berkan,

41 Simon,

42 Simon, Therapie: Testoviron 250mg i.m. 2-wöchentlich

43 Lisa, ZG: Wachstumsabklärung. Eine Tante fast 200cm gross (prognostiziert), nach Grosswuchsbehandlung 190cm. Kein Leidensdruck, Thelarche vor 2 Monaten (11/09) Curva Lisa ELP: 180 +/- 10cm

44 125 grosswüchsige Frauen, 20-42jährig. Ohne tt (30), mit 100ug EE (52), mit 200ug EE (43) Outcome: versch. Fertilitätskriterien

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48 Grosswuchs familiär syndromal (Klinefelter, Sotos, Beckwith- Wiedemannn, Marfan, Homozystinurie, Weaver,...) Endokrinologisch (late-onset AGS, vorzeitige Pubertät, Hyperthyreose,..) bei Adipositas

49 Grosswuchs "normal" "nicht normal" Wachstumsgeschwindigkeit n Pubertätszeichen Adipositas Familiär + - Pubertas präcox Hyperthyreose WH-Überschuss Dysmorph Sotos, Beckwith- Wiedemann, Weaver Dysproportioniert Marfan Homocystinurie XYY Klinefelter Hypogonadismus

50 HyperH (primär) konstitutionell

51 Prämature Thelarche Uni- oder Bilateral keine weiteren Pubertätszeichen Inneres Genitale infantil Knochenalter und Wachstumsgeschwindigkeit normal 60% der Fälle 6 Monate/2 Jahre Selten nach dem 4. Lebensjahr Meistens spontanes Verschwinden innerhalb 6 Monate bis 6 Jahre Jedoch: selten Übergang in Pub.Präcox LH präpuberal, FSH erhöht

52 Prämature Thelarche Abklärungen LH, FSH,Östradiol (LHRH-Test bei sehr ausgeprägtem Befund) TSH, PRL, (ev. betahcg, AFP) Sono Unterleib Follow-up 3/6-monatlich im ersten Jahr

53 Thelarche-Variante Thelarche später (5. bis 8. Lebensjahr) langsame Zunahme, KA leicht avanciert, WG leicht erhöht Sono Unterleib: Estrogenstimulation sichtbar (Uterusform und -grösse, Ovariengrösse) LHRH-Test: präpuberal (normal) "langsam progrediente Form einer Pubertas präcox", mit vorwiegender pulsatiler FSH-Ausschüttung. Follow-Up: länger als bei "klassischer" prämaturer Thelarche

54 Pubertätsentwicklung in verschiedenen europäischen Populationen Mouritsen A et al, Int J Androl, 2010;33(2):346-59

55 Alessia, ZG: St.: seit 2 Wochen Thelarche, keine sonstigen Pubertätszeichen. In der FA normales Pubertäts-timing beider Eltern 5 11/12, normale Körperproportionen. Abdomen weich, indolent, keine palpablen Massen, keine Hepatosplenomegalie. Keine Café-au-Lait-Flecken. Pubertätsstadium nach Tanner A0, B2, P1. Untersuchungen: Rx Hand links: KA 1/2 Jahre. Labor : TSH basal 2.49 mu/l ( ), LH < 0.1 U/L, FSH < 0.1 U/L (unterhalb der Nachweisgrenze), Beta-HCG < 0.1 U/L, Prolactin 6.1 µg/l ( ), CA U/ml (<35), AFP-1 2 µg/l (< 7), Oestradiol 275 pmol/l (präpuberal < 20). LHRH-Test vom : Kein LH-Anstieg, max. FSH-Anstieg auf 0.2 U/L. Somit präpuberale Reaktion. Sonographie Abdomen vom : stimulierter Uterus, Ovar re ob. Das linke Ovar weist neben kleinen Follikeln eine grössere dünnwandige Zyste mit echofreiem Inhalt auf. Diese Zyste hat ein Volumen von ca. 2.5 ml (Ovarvolumen links ca. 3 ml). Keine pathologische Raumforderung, Leber, Milz, Niere sowie Nebenniere und Pankreas unauffällig. Am : Zyste verschwunden, Östradiol wieder <18pmol/L

56 Alessia, Dg: Pseudopubertas praecox, am ehesten bei autonomer ovarieller Follikelzyste

57 Lia, PA: FA: spontane TG, GG 3770g. Unauffällige Peri-/Postnatalzeit Keine Allergien, keine Medis, bisher gesund. Thelarche anamnestisch mit 7 Jahren Mutter 172.6, Menarche 13J. Vater 183cm, Pubertät ob St: 7 7/12 Jahre, BD 102/69, HF 98/min. SH/BL P BMI P90. Neurostatus ob. Integument unauffällig. 8 Dauerzähne bereits vorhanden. Tanner B2 P3 A0. GnRH-Test: LH-Anstieg max auf 15.7 U/L (>19x basal), FSH- Anstieg auf max 9.3 U/L = Tanner 3-4 entsprechend LH/FSH >> 1 (2.2)

58 SGED Symposium für Hausärzte Dg: Pubertas präcox centralis

59 Therapie der Pubertas präcox Auslöser beseitigen (falls möglich) GnRH-Analoga Psychosoziale Schwierigkeiten (frühe Menarche, Risiko für sexuelle Misshandlung) Reduktion der Endlänge <6 Jahre: +9-10cm Endlänge 6-8Jahre: +4,5±5,8, 7,2±5,3 ungenügende Daten, aber Effekt wahrscheinlich relevant

60 GnRH-Analoga

61 Selina, PA: FA: JL: St: Labor: spontane TG, GG 3100g. Unauffällige Peri-/Postnatalzeit Keine Allergien, keine Medis, bisher gesund. Z.n.Analprolaps Mutter 159.3, Menarche 13J. Vater 186cm, Pubertät ob Klitorisvergrösserung, Pubarche 4 10/12. BD 111/61 mmhg, HF 90/Min., Allg-Status ob. Akne im Gesichtsbereich. Noch kein Zahnwechsel. Tanner P2, B1, A0. Ausgeprägte Klitorishypertrophie 2.5 x 1 cm, Praeputium vorhanden, keine Gonaden in den Labien palpabel, schmaler Introitus vaginae und Urethra nicht mit 100%iger Sicherheit lokalisierbar. ACTH 68ng/L (<20), Testo 1.6nmol/L ( ), Androstendion 18nmol/L ( ), 17OHP 314nmol/L (<6.0), DHEA-S 5.3 umol/l ( )

62 Dg: late-onset AGS (homozygote Mutation I172N (1001T-A))

63 Ivan,

64 Nick,

65 Hypochrome mikrozytäre Anämie Calprotectin im Stuhl erhöht BSR erhöht Gastro-Kolonoskopie: bis auf makroskopische "Aphten" gastral ob, Histo aber ob MR Dünndarm: entzündliche Verdickung terminales Ileum M.Crohn

66 5. Interdisziplinärer W-/F-Kurs Departement Medizin

67 5. Interdisziplinärer W-/F-Kurs Departement Medizin

68 Severin, PA: Spontane Geburt in der 36 SSW bei vorzeitigem Blasensprung, GG 3.1 kg, GL 48 cm. Initial Schoppennahrung, rezidivierendes Erbrechen und mangelnde Gewichtszunahme, im Alter von 4 Monate Beginn mit der Beikost die besser toleriert wurde (auch entsprechend besserem Gewichtsverlauf). Bisher gesund, Zahndurchbruch im Alter von 6-8 Monaten, Zahnwechsel im Alter von 7-9 Jahren. Keine bekannten Allergien, Zustand nach beidseitiger Orchidopexie. Geruchsinn nach gezieltem Befragen "schon immer schlecht". Status unreif wirkender 16 2/12-jähriger Knabe in gutem AZ und EZ, Körpergewicht 56.7 kg (P25), Körperlänge cm (P10-25), Armweite 180 cm, Sitzhöhe/Beinlänge 97 (P<3). Eher gynoide Körperfettverteilung, keine Dysmorphiezeichen. Tanner P2-3, G1, Hodenvolumen 2 ml bds. (bds. palpable Hoden). A1, B1. Penislänge 4 cm, Schaft 1 cm, Glans noch unreif. Neurologisch auffälliger grober Riechtest, ausserdem symmetrische Spiegelbildbewegungen nicht schnell reproduzierbar. Labor vom : Niere/Leber ob, CRP < 5 mg/l, Ferritin 38 µg/l (14-152), keine Zöliakie. SD euthyreot. Prolactin 8.4 µg/l ( ), IGF ng/ml ( , nach Tannerstadium), IGF-BP3 4.5 mg/l ( , SDS nach Tanner), AMH 21.2 ng/ml (Norm bei Männern , daher für das Knochenalter erhöht) Inhibin B noch ausstehend. 5. Interdisziplinärer W-/F-Kurs Departement Medizin

69 Severin, Nierenultraschall vom : Normale Untersuchung. Schädel-MRI vom : Hypoplasie / Aplasie des Bulbus olfactorius bds.. Hypophysen- und Hypothalamusregion unauffällig. GNRH-Test vom : Kein LH- und FSH-Anstieg auf das GNRH, Anwort präpuberal. Dg: Kallmann Syndrom 5. Interdisziplinärer W-/F-Kurs Departement Medizin

70 Hormonelle Pubertätsinduktion Start: - individuell - bei Pubertas tarda - ab 12-13J (bei bekanntem Hypogonadismus) 1,2,3 - bei Gonadotropin-Anstieg Kein Ethinylöstradiol, sondern Östradiolvalerat (per os od. transkutan) 1) Bondy et al, Care of Girls and Women with Turner Syndrome, J Clin Endocrinol Metab, January 2007, 92(1): ) Ranke et al, Ersatztherapie mit Sexualsteroiden in der Adoleszenz bei Hypogonadismus, Monatsschr Kinderheilkd, : ) Heinz M, Hormonal development therapy (HDT) in hypogonadism in long-term view, Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology 24 (2010)

71 Hormonelle Pubertätsinduktion (transkutan, Östradiol-Patch) Davenport ML, Approach to the patient with Turner Syndrome, J Clin Endocrinol Metab, April 2010, 95(4):

72 Hormonelle Pubertätsinduktion (per os, ev. spezial angefertigte Kapseln) Ranke et al, Ersatztherapie mit Sexualsteroiden in der Adoleszenz bei Hypogonadismus, Monatsschr Kinderheilkd, :

73 Hormonelle Pubertätsinduktion Vorzüglich Testosteron i.m.-depot! Ranke et al, Ersatztherapie mit Sexualsteroiden in der Adoleszenz bei Hypogonadismus, Monatsschr Kinderheilkd, :

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75 Vielen Dank für ihre Aufmerksamkeit!