Wachstum nach Transplantation solider Organe

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1 76 Dagmar-Christiane Fischer, Dieter Haffner Klinik für Pädiatrische Nieren-, Leber- und Stoffwechselerkrankungen, Medizinische Hochschule Hannover Die Gewährleistung einer normalen somatischen Entwicklung stellt eine große Herausforderung bei der Behandlung von Kindern nach Transplantation solider Organe dar. Bereits zum Zeitpunkt der Transplantation weisen viele Kinder mit Organversagen eine schwere Wachstumsstörung auf. Neben den metabolischen und hormonellen Folgen des Organversagens sind hier Malnutrition, Infektionen und/oder eine syndromale Grunderkrankung zu nennen. Selbst bei exzellenter Transplantatfunktion ist das Aufholwachstum häufig inkomplett. Es wird maßgeblich durch genetische Faktoren, die Grunderkrankung, Alter und Ausmaß der Wachstumsretardierung zum Zeitpunkt der Transplantation, eine Malnutrition, die Glukokortikoidmedikation und die Transplantatfunktion beeinflusst. In den letzten 10 Jahren konnte durch Optimierung der konservativen Therapie vor Transplantation, also z. B. durch eine forcierte enterale Ernährung oder Wachstumshormontherapie, sowie durch reduzierte Steroidexposition nach Transplantation das Wachstum dieser Patienten entscheidend verbessert werden. Somit kann heute ein Großteil der Kinder nach Transplantation eines soliden Organs eine normale Endgröße erreichen. Schlüsselwörter: Wachstum, Transplantation solider Organe, Kinder, Wachstumshormon, Glukokortikoide Growth after Solid-organ Transplantation One of the ultimate goals of solid organ transplantation in children is to attain a normal adult height. Many children with organ failure present with severe growth retardation already at time of transplantation.this is due to the metabolic/hormonal consequences of organ dysfunction, malnutrition, infections, and markedly influenced by the primary disease. Despite excellent organ function catch-up growth in children after solid-organ transplantation remains often incomplete. Of note, remarkably similar factors impact on growth in pediatric kidney, liver, heart, and lung recipients. Beside genetic factors, age and degree of growth failure at time of transplantation, malnutrition, treatment with corticosteroids and graft function have to be mentioned as factors significantly influencing post transplant growth. During the last 10 years great efforts have been made to improve pre-transplant growth by providing adequate nutrition and/or growth hormone therapy. New immunosuppressive protocols allow to minimize or even to avoid exposure to corticosteroids in the majority of patients. Thus, attaining a normal adult height is within reach for children requiring solid-organ transplantation. Key words: growth, solid-organ transplantation, children, growth hormone, corticosteroids Abkürzungen Einleitung Fischer D-C, Haffner D (2011) Wachstum nach Transplantation solider Organe. Tx Med 23: GH GFR IGF-1 PEG PTLD SDS Wachstumshormon glomeruläre Filtrationsrate insulin-like growth factor-1 perkutane enterale Gastrostomie lymphoproliferative Erkrankung nach Transplantation SD score Die Gewährleistung einer normalen somatischen Entwicklung stellt eine große Herausforderung bei der Behandlung von Kindern nach Transplantation solider Organe dar. Ein erheblicher Teil der Kinder weist bereits zum Zeitpunkt einer Nieren-, Leber-, Herz- oder Lungentransplantation eine ausgeprägte Wachstumsstörung auf. Die sensibelsten Phasen des Längenwachstums stellen zum einen das Säuglings- und Kleinkindalter und zum anderen die pubertäre Wachstumsphase dar. In diesen Abschnitten sind die Wachstumsraten physiologischerweise am höchsten und damit hat ein Or-

2 77 ganversagen während dieser Zeiten auch die stärksten Auswirkungen auf die potentielle Endgröße. Hierbei spielen neben den direkten metabolischen und hormonellen Folgen des progredienten Organversagens Malnutrition, Infektionen und/ oder eine syndromale Grunderkrankung eine Rolle (1). Darüber hinaus tragen bei Kindern mit chronischer Leber- oder Niereninsuffizienz Störungen der somatotropen und der gonadotropen Hormonachse zu der Wachstumsstörung bei (2-4). Das Aufholwachstum nach Transplantation ist häufig selbst bei exzellenter Transplantatfunktion inkomplett. Die Ursachen hierfür sind multifaktoriell und bisher nur zum Teil verstanden. Einflussfaktoren des Aufholwachstums nach Transplantation solider Organe TABELLE 1: Einflussfaktoren auf das Wachstum nach solider Organtransplantation Grunderkrankung/Genetik Glukokortikoidmedikation (Dosis/Behandlungsdauer) Alter bei Transplantation Grad des Kleinwuchses/Dystrophie zum Zeitpunkt der Transplantation Malnutrition nach Transplantation Transplantatdysfunktion/Abstoßung Einschränkung der Nierenfunktion (Nephrotoxizität der Immunusuppressiva) Komplikationen: Infektionen, PTLD ABBILDUNG 1: Aufholwachstum bei herztransplantierten Kindern in Abhängigkeit von der Dauer der Glukokortikoidbehandlung (8). Die Faktoren, die das Wachstum nach Transplantation eines Organs beeinflussen, stimmen in bestechender Weise überein (Tabelle 1). Genetische Fakoren, wie die aus der Größe der Eltern ermittelte Zielgröße, aber auch die Art der Grunderkrankung spielen insbesondere bei Kindern nach Lebertransplantation eine große Rolle. So zeigen Patienten mit metabolischen Erkrankungen oder nicht-gallengangsatresiebedingten cholestatischen Erkrankungen häufig ein unzureichendes Wachstum nach Lebertransplantation (5). Syndromale Erkrankungen, die oft mehrere wichtige Organsysteme betreffen, gehen sowohl vor als auch nach Transplantation häufig mit einer ausgeprägten Wachstumsstörung einher. Weiterhin weisen Patienten, die zum Beispiel bei primärerer Hyperoxalurie Typ 1 eine kombinierte Organtransplantation benötigen, nach Transplantation häufig ein unzureichendes Wachstum auf (6). Ein weiterer, wichtiger Faktor, der das Aufholwachstum nach Transplantation limitiert, ist eine (langdauernde) Behandlung mit Glukokortikoiden (Abb. 1) (7, 8). Diese führt auch in Dosierungen unterhalb der Cushing-Schwellendosis häufig zu einer signifikanten Wachstumsstörung und einem Proteinkatabolismus. So bewirken pharmakologische Dosen von Glukokortikoiden multiple Störungen der somatotropen Hormonachse (9). Hier sind insbesondere eine verminderte Wachstumshormon (GH)- Sekretion, eine verminderte Expression des GH-Rezeptors an den Zielorganen mit konsekutiv verminderter Synthese und Bioaktivität von insulin-like growth factor-1 (IGF-1) zu nennen. Darüber inhibieren Glukokortikoide im Epiphysenknorpel die lokale Synthese von IGF- 1. Die katabolen und wachstums-inhibierenden Wirkungen der Glukokortikoide können durch eine Behandlung mit GH aufgehoben werden, da unter GH die Proteinsythese stimuliert, die Proteolyse hingegen kaum beeinflusst wird (10, 11). Generell gilt, dass das Aufholwachstum nach Transplantation bei Säuglingen und Kleinkindern dem bei Schulkindern und Adoleszenten überlegen ist (12). Andererseits ist das Risiko einer reduzierten Endgröße bei adoleszenten Patienten, die aufgrund einer akuten Organinsuffizienz einer Transplantation bedürfen, geringer, da bei ihnen das Längenwachstum bereits weitestgehend abgeschlossen ist. Kinder mit stark ausgeprägtem Kleinwuchs und/oder Dystrophie weisen in der Regel ein stärkeres Aufholwachstum auf als Kinder mit einer weniger stark ausgeprägten Gedeihstörung. Da das Aufholwachstum bei diesen Patienten in der Regel inkomplett ist, ist die Erwachsenengröße dennoch unter der von Kindern mit weniger stark ausgeprägtem Kleinwuchs/Dystrophie zum Zeitpunkt der Transplantation (5, 7). Daraus ergibt sich, dass grundsätzlich ein starkes Augenmerk auf die Vermeidung der Wachstumsstörung/Dystrophie vor Transplantation gelegt muss werden Komplikationen nach Transplantation, wie zum Beispiel Infektionen,

3 78 die Entwicklung einer lymphoproliferativen Erkrankung (PTLD), eine Organdysfunktion (chron. Abstoßung), aber auch die Entwicklung einer chronischen Niereninsuffizienz durch nephrotoxische Immunsuppressiva (Calcineurin-Inhibitoren) sind weitere wichtige Einflussfaktoren. Im Folgenden wird auf die speziellen Aspekte bei der Transplantation verschiedener Organe eingegangen. Nierentransplantation Insbesondere Kinder mit angeborenen Fehlbildungen des Urogenitaltraktes (CAKUT), die bereits im Säuglingsalter zu einer schweren chronischen Niereninsuffizienz führen, weisen bereits vor Transplantation eine schwere Störung des Längenwachstums auf (13). Darüber hinaus findet sich bei Kindern mit congenitaler Niereninsuffizienz häufig eine Frühgeburtlichkeit und ein auf das Gestationsalter bezogenes Untergewicht (small for gestational age), welches die weitere somatische Entwicklung dieser Patienten zusätzlich beeinträchtigt (14). Die Wachstumsstörung beeinträchtigt nicht nur die psychosoziale Entwicklung der Kinder, sondern trägt auch zu der bei diesen Patienten stark erhöhten kardiovaskulären Mortalität bei (15). Bei Säuglingen und im Kleinkindalter stellt die adäquate Kalorienzufuhr, ggf. durch eine perkutane endoskopische Gastrostomie (PEG), bei ältern Kindern die Behandlung mit GH, die entscheidende Maßnahme zur Optimierung des Wachstums vor Transplantation dar (3). Auch wenn neuere Daten zeigen, dass eine intensivierte Dialysetherapie das Wachstum dialysepflichtiger Kinder steigern kann, sollte bei allen Patienten eine möglichst rasche Transplantation angestrebt werden (16). Die Wachstumsprognose von Kindern mit chronischer Niereninsuffzienz hat sich in den letzten Jahrzehnten kontinuierlich verbessert. So lagen die mittleren Endgrößen von Kindern mit chronischer Niereninsuffizienz, die vor dem 15. Lebensjahr eine terminale Niereninsuffizienz entwickelt haben, in den 80er und Anfang der 90er Jahre im Mittel bei -3,5 bis -2,0 SD score (SDS). Das bedeutet, dass mehr als 50% der Kinder trotz Nierentransplantation mit einer reduzierten Erwachsenengröße rechnen mussten (3). Die Daten der letzten 10 Jahre belegen, dass die mittlere Erwachsenenendgröße heute bei ungefähr -1,5 SDS liegt, d. h. dass der Großteil der Patienten eine normale Endgröße aufweist (17, 18). Diese Entwicklung wird sehr anschaulich durch die Daten des NAPRTCS-Registers belegt (Abb. 2). In den letzten 20 Jahren hat die mittlere Körperhöhe zum Zeitpunkt der Transplantation kontinuierlich zugenommen, allerdings ist dieser Zuwachs in den letzten fünf Jahren deutlich geringer (17). Dieser Effekt findet sich auch in den im NAPRTCS-Register verzeichneten Endgrößen der Patienten (Abb. 3). Unabhängig vom Alter zum Zeitpunkt der Transplantation nehmen die Endgrößen über alle Transplantationszeiträume hinweg zu. So betrug die mittlere Endgröße der Patienten, die nach 2002 transplantiert wurden und zum Zeitpunkt der Transplantation älter als 12 Jahre waren, -0,92 SDS. Einschränkend muss jedoch gesagt werden, dass unter einer begleitenden Glukokortikoidtherapie in der Regel nur junge Patienten (Alter unter 6 Jahre) ein ausreichendes Aufholwachstum nach Transplantation zeigen (7, 17). Neben Dauer und Dosis der Glukokortikoide spielen auch Alter und Grad der Wachstumsstörung zum Zeitpunkt der Transplantation eine Rolle. Durch den Einsatz neuerer Immunsuppressiva, wie Tacrolimus und Mycophenolat Mofetil, ist jetzt ein Ausschleichen/Absetzen der Glukokortikoide mit konsekutivem Aufholwachstum bei der Mehrzahl der Patienten möglich, ohne dass vermehrt Abstoßungsreaktionen auftreten (19). Allerdings scheint das Aufholwachstum bei Patienten im pubertären Alter (> 12 Jahre) nach Absetzen der Glukokortikoide stark limitiert zu sein, so ABBILDUNG 2: Alterskorrigierte Körperhöhe zum Zeitpunkt der Nierentransplantation. Daten aus dem NAPRTCS- Register im Zeitraum 1987 bis 2008 (17).

4 79 ABBILDUNG 3: Endgrößen von Kindern in Abhängigkeit vom Alter bei Transplantation. Daten aus dem NAPRTCS-Register im Zeitraum 1987 bis Schwarzer Balken = ; gepunkteter Balken = ; linierter Balken = ; weißer Balken = (Abbildung nach Daten aus (17)). dass ein Ausschleichen der Glukokortikoide möglichst früh vor dem 12. Lebensjahr angestrebt werden sollte. Wie zu erwarten, führt die komplette Vermeidung von Glukokortikoiden nach Transplantation zum einem noch ausgeprägteren Aufholwachstum (20). Dies erfordert allerdings eine relativ aggressive immunsuppressive Therapie, deren langfristige Nebenwirkungen, insbesondere im Hinblick auf die Entwicklung einer PTLD, noch nicht geklärt sind. Interessanterweise ist, unabhängig davon, wie gut das Transplantat funktioniert, das Aufholwachstum bei Kindern nach Lebendnierenspende deutlich besser als das von Kindern, die das Organ eines Verstorbenen erhielten (21). Die präemptive Nierentransplantation scheint darüber hinaus nicht nur das Längenwachstum zu verbessern, sondern auch die mit einer Dialysebehandlung assoziierten Komplikationen ektoper Kalzifizierungen zu verhindern. Eine GH-Therapie führt auch bei Kindern nach Nierentransplantation zu einem anhaltenden Aufholwachstum und einer Verbesserung der Endgröße (22, 23). Falls sich nach Nierentransplantation kein adäquates Wachstum zeigt, sollte zunächst versucht werden, die Glukokortikoid-Dosis zu reduzieren bzw. auszuschleichen. Ein GH-Therapie ist indiziert, falls sich kein ausreichendes Aufholwachstum nach Absetzen der Glukokortikoide erzielen lässt und/oder die Transplantatfunktion vermindert ist (GFR < 50 ml/min/1,73 m²). Unter diesen Umständen ist die GH-Therapie nicht mit einem erhöhten Abstoßungsrisiko verbunden. Insgesamt kann gesagt werden, dass bei Kindern mit terminaler Niereninsuffizienz eine möglichst frühzeitige (präemptive) Transplantation mit minimaler Glukokortikoidexposition angestrebt werden sollte, um ein optimales Wachstum zu erzielen. Lebertransplantation Die Wachstumsstörung bei Kindern mit Leberzirrhose ist zumindest teilweise über eine Resistenz gegenüber GH (verminderte hepatische Synthese von IGF-1) bedingt (24). Darüber hinaus spielen eine Malnutrition, bedingt durch eine verminderte Nahrungsaufnahme und reduzierte Fettabsorption, ein Vitamin-D- Mangel (Cholecalciferol, Calcitriol) mit der Gefahr der Entwicklung einer Rachitis, Störungen im Stickstoffmetabolismus sowie ein erhöhter Energieverbrauch eine entscheidende Rolle. Nach einer erfolgreichen Lebertransplantation kommt es in der Regel zu einer Normalisierung der IGF-1-Spiegel und zu einem beschleunigten Längenwachstum (25). Nichtsdestotrotz erreichen viele Kinder nicht ihre genetische Zielgröße (26). In einer größeren Studie lag bei 50% der Kinder die erreichte Endgröße unter -1,3 SDS bezogen auf die genetische Zielgröße (27). Allerdings ist in den letzten 10 Jahren, analog zu pädiatrischen Patienten nach Nierentransplantation, ein kontinuierlicher Anstieg der alterskorrigierten Körperhöhe zum Zeitpunkt der Transplantation und ein stärkeres Aufholwachstum nach Transplantation zu verzeichnen (Abb. 4) (1). Das Aufholwachstum ist in den ersten beiden Jahren nach Transplantation am höchsten. Im dritten und vierten Jahr nach Transplantation ist in der Regel nur noch ein geringes Aufholwachstum zu beobachten. Eine ausführliche Analyse der Einflussfaktoren auf das Wachstum nach Lebertransplantation wurde kürzlich durch die Arbeitsgruppe des SPLIT-Registers bei insgesamt Patienten durchgeführt (5). Die mittlere alterskorrigierte Körperhöhe stieg nach Transplantation von initial -1,55 SDS innerhalb von 24 Monaten auf -0,87 SDS und nach 36 Monaten auf -0,68 SDS an. Im weiteren Verlauf zeigte sich innerhalb der nächsten 5 Jahre keine weitere signifikante Änderung der alterskorrigierten Körperhöhe. In einer multivariaten Analyse zeigte sich, dass

5 80 ABBILDUNG 4: Änderung der alterskorrigierten Körperhöhe (SD-score) innerhalb der ersten 5 Jahre nach Lebertransplantation in Abhängigkeit vom Transplantationszeitraum. Daten aus dem SPLIT-Register (1). Patienten mit einer metabolischen Lebererkrankung sowie Patienten, die über einen Zeitraum von mehr als 18 Monaten mit Glukokortikoiden behandelt wurden, ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines persistierenden Kleinwuchses aufwiesen. Andererseits waren höheres Gewicht und größere Körperhöhe zum Zeitpunkt der Lebertransplantation als protektiv anzusehen. Das Aufholwachstum nach Lebertransplantation war bei metabolischer Lebererkrankung oder nicht Gallengangsatresie-bedingten cholestatischen Erkrankungen geringer ausgeprägt als bei anderen Erkrankungen. Eine langandauernde Glukokortikoidtherapie (>18 Monate) und eine reduzierte GFR waren ebenfalls mit einem geringeren Aufholwachstum assoziiert. Insgesamt stellten das Gewicht und die Körperhöhe zum Zeitpunkt der Transplantation die wichtigsten Einflussfaktoren auf das Aufholwachstum nach Transplantation dar. Patienten mit einem geringeren Körpergewicht zeigten eine geringere Beschleunigung des Wachstums. Dieses ist dahingehend zu interpretieren, dass eine bestehende Malnutrition zunächst behoben werden muss, bevor ein Aufholwachstum erfolgen kann. Andererseits zeigen Patienten mit einer geringeren Körperhöhe zum Zeitpunkt der Transplantation ein stärkeres Aufholwachstum im frühen Verlauf nach Transplantation. Nichtsdestotrotz ist festzuhalten, dass trotz des stärkeren Aufholwachstums nach Transplantation bei stark kleinwüchsigen Kindern dieses in der Regel inkomplett ist und somit diese Patienten eine geringere Endgröße als Patienten mit einer weniger ausgeprägten Wachstumsstörung zum Zeitpunkt der Transplantation erreichen. Eine GH-Therapie führt bei Kindern mit persistierendem Kleinwuchs nach Lebertransplantation (ca. 20% der Patienten) zu einem anhaltenden Aufholwachstum ohne Akzeleration der Knochenreifung. Damit ist davon auszugehen, dass durch die GH-Therapie auch die Endgröße der Patienten signifikant verbessert werden kann (28). Daten zu Endgrößen von GH-behandelten Kindern nach Lebertransplantation liegen jedoch noch nicht vor. Darüber hinaus ist unklar, inwieweit eine GH-Therapie das Risiko einer Transplantatabstoßung beeinflusst. Es wäre auch zu prüfen, ob eine Transplantation zum Zeitpunkt des pubertären Wachstumsspurts zu einer verbesserten Endgröße bei Patienten mit Leberinsuffizienz beiträgt. Im Moment scheinen die konsequente Ernährungsund Substitutionstherapie vor Transplantation, und die präferenzielle Allokation von Organen zu Patienten, die bereits die Transplantationskriterien erfüllen und zudem das höchste Risiko für einer Wachstumsstörung nach Transplantation aufweisen, sinnvolle Maßnahmen zu sein, um ein optimales Wachstum nach Transplantation zu erreichen. In den letzten 10 Jahren haben die meisten pädiatrischen Transplantationszentren die immunsuppressiven Protokolle dahingehend geändert, dass bei der Mehrzahl der Patienten die Glukokorticoide innerhalb der ersten 6 Monate ausgeschlichen werden (29). Darüber hinaus werden mittlerweile in einigen Zentren komplett steroidfreie Protokolle zur Immunsuppression eingesetzt, die gegenüber den bisher üblichen Protokollen zu einem signifikant besseren Aufholwachstum im ersten Jahr nach Transplantation führen (30). Die Äquivalenz dieser Protokolle in Bezug auf die langfristige Transplantatfunktion gilt es jedoch zu prüfen. Herztransplantation Kinder nach Herztransplantationen weisen in der Regel eine geringere Störung des Längenwachstums auf als Kinder nach Leber- oder Nierentransplantation (8, 31, 32). Dieses Phäno-

6 81 ABBILDUNG 5: Einfluss einer forcierten enteralen Ernährung auf das Wachstum bei herztransplantierten Kindern (31). men ist wahrscheinlich zum einen darauf zurückzuführen, dass die begleitende Glukokortikoidbehandlung bei den meisten herztransplantierten Patienten heute früher abgesetzt werden kann. Zum anderen liegt eine dichotome Altersverteilung bei herztransplantierten Kindern vor (33). Einerseits werden sehr junge Kinder (Säuglinge) aufgrund angeborener Herzfehler transplantiert, also noch bevor sie eine signifikante Wachstumsstörung entwickeln konnten. Zum anderen handelt es sich um ältere Kinder/Jugendliche, die aufgrund einer akuten Herzerkrankung transplantiert werden und bei denen das Längenwachstum schon weitgehend abgeschlossen ist. Peterson und Mitarbeiter untersuchten kürzlich das Wachstum von 46 Kindern nach Herztransplantation mit einer Altersspannweite von 3,5 Monaten bis 11 Jahren (8). Die Glukokortikoide wurden bei den Patienten, falls keine Rejektionen im Frühverlauf auftraten, innerhalb der ersten 12 Monate ausgeschlichen. Innerhalb der ersten 6 Monate nach Transplantation war ein signifikanter Anstieg sowohl des mittleren Gewichts als auch des BMI (jeweils SDS-Werte) zu verzeichnen, wohingegen sich die alterskorrigierte Körperhöhe nicht signifikant änderte (initial -0,7 SDS; nach 2 Jahren -1,3 SDS). Eine längerdauernde Glukokortikoid-Behandlung wirkte sich ungünstig auf das Längenwachstum aus, wohingegen ein höheres Alter zum Zeitpunkt der Transplantation mit einem stärkeren Aufholwachstum einherging. In einer anderen Studie konnte allerdings kein Einfluss des Alters zum Zeitpunkt der Transplantation (hier lag der cutt off bei 7 Jahren) auf das anschließende Aufholwachstum gefunden werden (32). Ähnlich wie bei Patienten nach Leberoder Nierentransplantation führt auch bei herztransplantierten Kindern eine forcierte enterale Ernährung mit PEG (Abb. 5) sowie eine GH-Behandlung zu einem verbesserten Wachstum (31, 34). Randomisierte Studien mit längeren Beobachtungszeiträumen liegen hierzu allerdings noch nicht vor. Lungentransplantation Der Großteil der pädiatrischen Patienten, die eine Lungentransplantation benötigen, leidet an einer Mukoviszidose. Es ist daher nicht verwunderlich, dass viele der Patienten eine eingeschränkte Körperhöhe zum Zeitpunkt der Transplantation aufweisen (35). Die Indikationen für eine Lungentransplantation bei Säuglingen und Kleinkindern sind in der Regel alveoläre Proteinosen oder interstitielle Erkrankungen. Lungentransplantierte Säuglinge und jüngere Kinder zeigten in einer größeren, kürzlich publizierten Studie eine signifikante Abnahme der alterskorrigierten Körperhöhe in den ersten 5 Jahren nach Transplantation (initial -1,72 SDS, nach 1 Jahr -1,89 SDS, nach 3 Jahren -1,91 SDS, nach 5 Jahren -2,14 SDS) (36). Eine GH-Therapie kann Patienten mit persistierendem Kleinwuchs nach Lungentransplantation bisher nicht empfohlen werden, da unklar ist, ob hierdurch eine Bronchiolitis obliterans begünstigt wird. Letztere ist bei diesen Patienten die wesentliche Ursache für Retransplantation oder Tod. Literatur 1. Mohammad S, Alonso EM (2010) Approach to optimizing growth, rehabilitation, and neurodevelopmental outcomes in children after solid-organ transplantation. Pediatr Clin North Am 57: Fuqua JS (2006) Growth after organ transplantation. Semin Pediatr Surg 15: Haffner D, Nissel R (2008) Growth and puberty in chronic kidney disease. In: Geary DF, Schaefer F (Eds.) Comprehensive Pediatric Nephrology (pp ). Mosby Elsevier 4. Foresta C, Schipilliti M, Ciarleglio FA, Lenzi A, D Amico D (2008) Male hypogonadism in cirrhosis and after liver transplantation. J Endocrinol Invest 31: Alonso EM, Shepherd R, Martz KL, Yin W, Anand R (2009) Linear growth patterns in prepubertal children following liver transplantation. Am J Transplant 9:

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