Leitliniengerichtete Therapie der Sepsis

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1 A) Initiale Stabilisierung die ersten 6 h Leitliniengerichtete Therapie der Sepsis Dr. med. R. Kopp Ziele und Interventionen EGDT Therapieziele Interventionen Zeitfenster ZVD: 6 h 8-12 mmhg Kristalloid/Kolloid-Bolus 500 ml repetitiv je 30 min MAP: mmhg Vasopressor (oder Vasodilatator) 15 Jahre nach Early Goal-Directed Therapy Wo stehen wir 2016? S cv O 2 : 70 % 1. Hämatokrit auf 30 % anheben 2. Dobutamin 2,5-20 µg/kg/min 3. VO 2 senken durch Analgosedierung/Beatmung Diurese: 0,5 ml/kg/h N Engl J Med 2001; 345: N Engl J Med 2001; 345:

2 Steuerung der Volumentherapie ZVD noch zeitgemäßin der Sepsistherapie? Metaanalyse zum Wert des ZVD als Prädiktor für Volumenbedarf Conclusion: Our study demonstrates that cardiac filling pressures are poor predictors of fluid responsiveness in septic patients. Osman D. et al. Crit Care Med 2007; 35:64 68 Conclusion: There are no data to support the widespread practice of using central venous pressure to guide fluid therapy. This approach to fluid resuscitation should be abandoned. Marik PE & Cavallazi R. Crit Care Med 2013; 41: Steuerung der Volumentherapie Was ist das Ziel der Volumentherapie? Passive-Leg-Raising (PLR) zur Vorhersage eines Volumeneffektes Schlagvolumen SV > 10% SV < 10% SV >> 10% P = Volume-induced preload increase MAP = MAP= Preload Patient Responder Patient Non-responder

3 Boulain T. et al. Chest 2002; 121: Biasis M. et al. Crit Care 2009; 13:R195 Diagnose des Volumenmangel S3-Leitlinie Intravasale Volumentherapie Diagnose des Volumenmangel S3-Leitlinie Intravasale Volumentherapie

4 Echo bei hämodynamischer Instabilität Diagnose des Volumenmangel S3-Leitlinie Intravasale Volumentherapie Mikrozirkulation Was ist das und wie können wir sie messen? Letalität 28 Tage 36,6 % 90 Tage 43,8 % Aber! 95% Noradrenalin bei Einschluß Mikrozirkulation = Blutgefäße < 100 µm d.h. Arteriolen, Kapillaren und Venolen 3 l Infusion vor Einschluß: ab Start NA bis Einschluß 3,5 h Art. Hypertonus & Low-Target = Dialyse Tag 1-7 Sauerstoffangebot: SaO 2, PaO 2 Hämoglobin,Hämatokrit Sauerstoffangebot: CaO 2 ~ 1,34 Hb SaO 2 DO 2 = CO x CaO 2 Sauerstoffausschöpfung: SvO 2, ScvO 2 Sauerstoffausschöpfung: CvO 2 = CaO 2 - VO 2 /CO Letalität 28 Tage 34,0 % 90 Tage 42,3 % Sauerstoffverbrauch: VO 2 = CO x (CaO 2 -CvO 2 ) Laktat, Base Excess Asfar et al. N Engl J Med 2014; 370:

5 Metabolischer Defekt Venöse Sauerstoffsättigung Ein Marker der Mikrozirkulation? H+ H + H + H + De Backer Intensive Care Med 2010; 36: Lactat-Clearance bei schwerer Sepsis Ein Maß für den zellulären Stoffwechsel Lactat-Clearance bei schwerer Sepsis Ein Maß für den zellulären Stoffwechsel 166 Patienten mit schwerer Sepsis Behandlung nach Sepsis Bundles LC 10 % LC < 10 % Keine Korrelation von ScvO 2 und Lactat-Clearance P = 0,457 Laktat-Clearance = lactate T 0 lactate Tx ) lactate T % Arnold et al. Shock 2009; 32: 35-9 Arnold et al. Shock 2009; 32: 35-9

6 Lactat-Clearance ein Steuerungsinstrument? 348 Patienten 39 % Sepsis 61 % Sonstige Laktatgruppe mit Interventionen in Abhängigkeit von: ScvO2 <70% SaO2 <92% Hb <7,0 g/dl Fluid Challenge Ziel Laktatabfall um mindestens 20% in 2 h Jansen et al. Am J Respir Crit Care Med 2010; 182: Jansen et al. Am J Respir Crit Care Med 2010; 182: Diagnose des Volumenmangel S3-Leitlinie Intravasale Volumentherapie EGDT N=439 Protocol N=446 Usual Care N=446 PLR, Volumetrie, SVV, PPV Dellinger et al. Crit Care Med 2013; 41: PROCESS Investigators N Engl J Med 2014; 370:

7 Vergleich von Studien zu EGDT bei Sepsis PROCESS Investigators N Engl J Med 2014; 370: Rivers et al, NEJM 2001; ARISE, NEJM 2014; ProCESS NEJM 2014; ProMISe NEJM 2015 Wie sieht die ideale Lösung zur Volumentherapieaus? 1. Balancierte Lösungen Our study does not address the extent to which any of these strategies offer advantages in settings where septic shock is not recognized promptly. The ProCESS trial identifies early recognition of sepsis, early administration of antibiotics, early adequate volume resuscitation, and clinical assessment of the adequacy of circulation as the elements we should focus on to save lives. Balancierte Lösungen zur Infusionstherapie sollen den Plasmaeigenschaften möglichst nahe kommen Das bedeutet Isotonie und Isoionie - Isoton ~ 290 mosmol/kg H 2 O Osmolalität ~ 310 mosmol/l Plasma Osmolarität - Na mmol/l - K + 4,5 mmol/l - Ca 2+ 2,5 mmol/l - Mg 2+ 1,25 mmol/l - Cl mmol/l - HCO mmol/l - Laktat - 1,5 mmol/l - Proteinat - 20 mmol/l PROCESS Investigators N Engl J Med 2014; 370:

8 Inzidenz AKI Stadium 2&3 Aber: 57 % Aufnahmen nach elektiver Operation 49 % kardiovaskuläre OP 4 % mit Sepsis APACHE II 14,1 bei Aufnahme 8 % mit APACHE II >25 Inzidenz Nierenersatz Median Gesamtinfusion: NaCl 2000 ml (IQR ml) Gepuffert 2000 ml (IQR ml) Median Infusion Tag 1: NaCl 1410 ml (IQR ml) Gepuffert 1250 ml (IQR ml) Yunos et al. JAMA. 2012; 308: Yunos et al. Intensive Care Med 2015; 41: JAMA. Published online October 07, doi: /jama Wie sieht die ideale Lösung zur Volumentherapieaus? 2. Stellenwert von Kolloiden 7000 Patienten nach Aufnahme auf eine Intensivstation CHEST Investigators HAES Gelatine Albumin 6 % HAES (130/0.4) vs. NaCl 0,9 % für bis zu 90 Tage bei Volumentherapie 11 h zwischen Intensivaufnahme und Randomisierung HAES mit häufigerer Dialyse aber weniger leichten bis mittleren Nierenschäden Myburgh et al. N Engl J Med 2012;367:

9 RR 1,17 (95% CI 1,01-1,36) p=0, Intensivpatienten mit hypovolämem Schock 1553 mit Sepsis Einschluß vor hämodynamischer Stabilisierung Dialyse 22 % HAES vs. 16 % Ringer p = 0.04 Zeit von Aufnahme Intensivstation bis Randomisierung: 3,7 bzw. 4,0 h im Median Bis dahin bereits im Median ml Kolloide Kein definiertes Protokoll zur Volumentherapie! Trial fluid was used when ICU clinicians judged that volume expansion was needed in the ICU for a maximum of 90 days Perner et al. N Engl J Med 2012;367: Annane et al. JAMA 2013;310: p = 0, Intensivpatienten mit hypovolämem Schock 1553 mit Sepsis Einschluß vor hämodynamischer Stabilisierung Kein Unterschied bei: Dialyse SOFA-Score Kolloide mit Weniger Beatmungstagen Weniger Tagen mit Vasopressor Annane et al. JAMA 2013; 310: HES 130/0,4 NaCl 0,9 % p Menge Studienmedikament 1,379 0,886 1,709 1,164 0,0185 Zeit bis hämodynamische Stabilität 11,8±10,1 14,3 11,1 n.s. Katecholamine 88 % 91 % n.s. Kein Nierenversagen 52,0 % 54,2 % AKIN ,0 % 45,8 % n.s. Letalität 31,0 % 25,3 % n.s. Guidet et al. Critical Care 2012, 16: R94

10 Niederländische Singlecenterstudie 24 Sepsis vs 24 Nicht-Sepsis Patienten 0,9% NaCl versus Kolloide (HES 6%/Humanalbumin 5%/Gelatine 4%) 1800 Patienten mit schwerer Sepsis 20 % Humanalbumin mit Ziel-Albumin 30 g/l versus Kontrolle In conclusion, the use of albumin in addition to crystalloids to correct hypoalbuminemia, as compared with the use of crystalloids alone, in patients with severe sepsis during their stay in the ICU did not provide a survival benefit at 28 or 90 days. Intensive Care Med 2010; 36: Caironi et al. N Engl J Med. 2014; 370: Stellenwert von Kolloiden Indikation und Zeitpunkt sind entscheidend Stabilisierung und Studieneinwilligung (10-12h) CONCLUSIONS: In this analysis, human albumin solutions as part of fluid volume expansion and resuscitation for critically unwell adults with sepsis of any severity (with or without baseline hypoalbuminaemia) were not robustly effective at reducing allcause mortality. Albumin seems to be safe in this setting, as a signal towards harm was not detected, but this analysis does not support a recommendation for use. Outcome Initiale Gefahr Hypovolämie Sekundäre Gefahr Hypervolämie Cristal/Crystmas VISEP/6S/CHEST Besseres Outcome Schlechteres Outcome Patel et al. BMJ 2014; 349: g4561 CV Murphy. Chest 2009; 136:102

11 15 Jahre nach Early Goal-Directed Therapy Wo stehen wir 2016? Sepsis Resuscitation Bundle innerhalb von 6 h umsetzen Desto schneller, desto besser Aggressive Volumentherapie mit Chlorid-reduzierten Lösungen Kombination von Kristalloid und Kolloid ist bei hohem Volumenbedarf ggf. effektiver Steuerung der Volumentherapie durch PLR, flussbasierte oder volumetrische Parameter, nicht ZVD-Wert benutzen Aufrechterhaltung eines ausreichenden Perfusionsdruckes mit Vasopressor (Noradrenalin) Überwachung der adäquaten Organperfusion mit S v O 2 /S cv O 2, Lactatverlauf, Diurese ggf. bei Zeichen der Hypoperfusion Dobutamin Restriktive Transfusionstherapie A) Initiale Stabilisierung die ersten 6 h G) Flüssigkeitstherapie bei schwerer Sepsis Steuerung der Volumentherapie Frühzeitige Kreislaufstabilisierung ZVD: 8-12 mmhg MAP 65 mmhg Urinausscheidung 0,5 ml kg h -1 S cv O 2 70% Normalisierung eines erhöhten Lactat Interventionen Volumensubstitution Noradrenalin Dobutamin Erweitertes hämodynamisches Monitoring Welche Volumentherapie Frühzeitige und ausreichende Volumentherapie Wenn Kolloide Verhältnis Kristalloid/Kolloid: 3:1 Welches Kristalloid? balancierte Vollelektrolyt-Lösungen Welches Kolloid? Modifizierte Gelatine in balancierter Lösung Kein hyperonkotisches Albumin (20%) Kein HAES Aggressive Volumentherapie: bis zur Kreislaufstabilisierung Flüssigkeitsbolus von 30 ml/kg (<3 h) 80 kg KG heißt 2,5 l!!! Therapieerfolg an dynamischen Parametern (Pulsdruckvariation, Schlagvolumenvariation) oder statischen (Herzfrequenz, MAP) festmachen Abbruch bei ansteigenden Füllungsdrücken ohne hämodynamische Stabilisierung Beginn mit Diagnose der Sepsis nicht erst auf der Intensivstation

12 H) Vasopressoren I) Inotropika D) Antiinfektive Therapie Vasopressoren Noradrenalin Katecholamin der Wahl Ziel-MAP 65 mmhg Bei Anwendung von Vasopressoren arterielle Druckmessung Adrenalin oder Vasopressin (0,03 U/min) ggf. als additive Vasopressoren Kein Dopamin auch nicht zur Nierenprotektion Was ist zu beachten? Inotropika Dobutamin (bis 20 µg/kg/min) Indikation: insuffizientes HZV oder erhöhte kardiale Füllungsdrücke aufgrund myokardialer Dysfunktion Zeichen der Hypoperfusion trotz Volumenoptimierung und adäquatem MAP Kein supranormales HZV Folgen einer initial inadäquaten Antibiotikatherapie Outcome bei septischem Schock und verspäteter Antibiotikatherapie Krankenhausletalität (%) p <0,001 p <0,001 Anteil fraction von of allen total patients Patienten 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 survival Anteil fraction Überlebender cumulative Start antibiotischer effective Therapie antimicrobial initiation > alle Ursachen Sepsis Inadäquate Antibiotikatherapie, n=169 Adäquate Antibiotikatherapie, n=486 time from hypotension onset (hrs) Zeit seit Beginn der Sepsis-induzierten Hypotension (Std.) Kollef et al, Chest 1999 Kumar et al. Crit Care Med 2006; 34:

13 Outcome bei septischem Schock und verspäteter Antiinfektiver Therapie Der Weg zur erfolgreichen antiinfektiven Therapie 175 Patienten mit Candidasepsis Letalität: 31,8 % Risikofaktoren für Versterben: Apache II Score Vorbehandlung mit Antibiotika Verzögerte Behandlung der Pilzinfektion Die 5 Regeln der Tarragona-Strategie zur initialen antiinfektiven Therapie individuelle Risikofaktoren des Patienten berücksichtigen look at your patient Interne Resistenzstatistik beachten look at your hospital Frühe, breite & hochdosierte initiale Antibiotikatherapie hit hard and early Erreiche effektive Gewebsspiegel get to the point Deeskalierung, Reevaluation innerhalb h und Begrenzung der Therapiedauer focus, focus, focus Morrell et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2005; 49: Modifiziert nach Sandiumenge et al. Intensive Care Med 2003;29: Epidemiologie der Sepsis Infektiologischer Fokus D) Antiinfektive Therapie % Schwere Sepsis Septischer Schock Gesamt Frühzeitige Antibiotikatherapie bei schwerer Sepsis und septischem Schock Therapiebeginn innerhalb 1 h nach Diagnose Ziel nach Abnahme der Blutkulturen Atemwege Abdomen Knochen/ Weichteile Gastrointestinal Urogenital Auswahl der Antibiotika Antibiotika (ggf. in Kombination für 3-5 Tage) mit Aktivität gegen mögliche Erreger und guter Gewebepenetranz unter Berücksichtigung der individuellen und lokalen Erregerund Resistenzlage Bei Verdacht auf Virusinfekt frühzeitige antivirale Medikation Tägliche Überprüfung der Therapie Deeskalierende gezielte Monotherapie über 7-10 Tage bei Erregernachweis Länger bei speziellen Krankheitsbildern (z. B. Staph. aureus, Candidasepsis) Therapie-Stop bei nicht-infektiöser Ursache Procalcitonin als Hilfsmittel zur Begrenzung antiinfektiver Therapie Engel et al. Intensive Care Med 2007; 33:

14 E) Fokuskontrolle J) Cortikosteroide Fokussuche und sanierung innerhalb von 12 h Fokussuche (Abszess, Endokarditis, etc.) Asservierung von Material für die Mikrobiologie! Chirurgische oder interventionelle Herdsanierung Tendenziell eher minimal-invasives Vorgehen Bei infizierten Pankreasnekrosen Sanierung im Intervall nach Demarkierung Entfernung von infizierten Kathetern und Implantaten Kein ZVK-Wechsel über Draht Hydrocortison Niedrig dosiertes intravenös verabreichtes Hydrokortison in einer Dosierung von mg/tag nicht empfohlen in der Behandlung von Patienten mit septischem Schock ohne adäquate Volumen- und Katecholamintherapie Der Einsatz von niedrig dosiertem Hydrokortison in einer Dosierung von mg/tag kann bei Patienten mit therapiefraktärem septischem Schock, die trotz Volumentherapie und Vasopressorentherapie in hoher Dosis nicht zu stabilisieren sind, als Ultima-Ratio-Therapie erwogen werden. Vollständige Fokussanierung ist Grundvoraussetzung für eine erfolgreiche Behandlung der schweren Sepsis und des septischen Schocks Aachener Konzept OIM: Hydrokortison wird nur bei Patienten im volumenrefraktären septischen Schock (> 6h) mit Notwendigkeit einer Noradrenalingabe > 0,5 µg/kg/min eingesetzt. Dosierung: Loading dose mit 100 mg als Kurzinfusion; dann 4x 50 mg/tag über jeweils4 h i.v. über Perfusor Therapiedauer: 120 h oder Reduktion der Noradrenalingabe um > 75% Beendigung: Über zwei Tage Ausschleichen der Therapie mittels täglicher Dosierungshalbierung. Zusammenfassung Management der schweren Sepsis A) Stabilisierung in den ersten 6 h: Early goal directed therapy, Lactatbestimmung und Ziel der Normalisierung B) Immer an Sepsis denken zur frühzeitigeren Erkennung C) Mikrobiologische Diagnose vor Antibiotikagabe: BLUTKULTUREN! Bildgebende Diagnostik zur Fokusidentifizierung D) Kalkulierte antiinfektive Therapie IN DER ERSTEN STUNDE Tägliche Reevaluation, Deeskalation, Beendigung so früh wie möglich E) Fokusdiagnose und kontrolle INNERHALB 12 H SepNet et al. JAMA 2016; doi: /jama

15 Zusammenfassung Management der schweren Sepsis Sepsis Management Bundle Der erste Tag F) Zur Infektionsprävention der VAP möglich: orale Dekontamination mit Chlorhexidin, SOD, SDD G) Aggressive kristalloidbasierte Volumentherapie (30 ml/kg), Therapiekontrolle: ggf. erweitertes hämodynamisches Monitoring, PLR! H) Noradrenalin als Vasopressor der ersten Wahl, Ziel-MAP 65 mmhg arterielle Druckmessung, ggf. additiv Adrenalin, Vasopressin (0,03 U/min) I) Inotrope Therapie bei too low cardiac output mit Dobutamin (bis 20 µg/kg/min) J) Hydrocortison ggf., wenn trotz Volumen- und Vasopressortherapie keine hämodynamische Stabilität bei septischem Schock Supportive Therapie der schweren Sepsis K) Blutprodukte: Restriktives Transfusionsregime Ziel-Hb 7-9 mg/dl Keine Laborkosmetik der Gerinnung Kein Antithrombin Kein Erythropoetin Conclusion: Polyvalent immuno-globulins exert a significant effect on mortality in sepsis and septic shock, with a trend in favor of IgGAM. Crit Care Med 2007; 35:

16 Supportive Therapie der schweren Sepsis Conclusion: overall reduction in mortality. ( ) Significant heterogeneity exists. ( ) result was not confirmed when only high-quality studies were analyzed. These data warrant a well-designed, adequately powered, and transparently reported clinical trial. K) Blutprodukte: Restriktives Transfusionsregime Ziel-Hb 7-9 mg/dl Keine Laborkosmetik der Gerinnung Kein Antithrombin Kein Erythropoetin L) Keine Immunglobuline Auswertung von 4 qualitativ hochwertigen Studien: OR 0,96 (0,71-1,3) Crit Care Med 2007; 35: Selensubstitution bei Sepsis Kontrollierte Studie bei 189 Patienten Selensubstitution auf der Intensivstation Kontrollierte Studie bei 502 Patienten Mulitcenterstudie Patienten mit SIRS, Sepsis oder septischem Schock UND APACHE III Score > 70 Selengabe mit 1 mg Loadingdosis und dann 1 mg/d für 14 Tage 57,6 % 43,3 % Signifikanz bei Septischer Schock mit DIC APACHE III > 102 Mehr als 3 Organversagen Lediglich Patienten mit mindestens 5 Tagen Selentherapie hatten weniger neue Infektionen, aber keinen Outcomevorteil Angstwurm et al. Crit Care Med 2007; 35: Andrews PJD et al. BMJ 2011; 342: d1542

17 Selen bei schwerer Sepsis/septischem Schock Die SISPCT-Studie Supportive Therapie der schweren Sepsis K) Blutprodukte: Restriktives Transfusionsregime Ziel-Hb 7-9 mg/dl Keine Laborkosmetik der Gerinnung Kein Antithrombin Kein Erythropoetin L) Keine Immunglobuline M) Kein Selen N) Rekombinantes aktivertes Protein C vom Markt genommen O) Beatmung: Lungenprotektiv mit PEEP, Bauchlagerung, Oberkörperhochlage, Weaningprotokoll, konservatives Flüssigkeitsmanagement beim ARDS P) Sedierung- und Analgesierungsprotokolle, regelmäßige Aufwachversuche Bloos et al. JAMA Intern Med 2016; 176: Intensivierte Insulintherapie (Leuven 1) Outcome 40 Krankenhausletalität bei > 5 Tage Intensivtherapie p= > 150mg/dl % Risiko ITS-Letalität < 110 mg/dl mg/dl > 150 mg/dl < 110 mg/dl mg/dl > 150 mg/dl p< 0.01 Australische Multicenterstudie RCT IIT versus < 180mg/dL mg/dl CIP p< Tage Letalität 6104 Patienten 20 p= Bakteriämie p< < 110 mg/dl Inflammation n.s. 0 >2 EryKonz. p< Tage nach Randomisation Akutes Nierenvers. p< 0.05 Van den Berghe et al. NEJM 2001; 345: NICE-SUGAR NEJM 2009; 360:

18 Intensivierte Insulintherapie Hypoglykämierate (<40 mg/dl) Conventional Intensive p< % 20 p< p< p< p< NICE-SUGAR NEJM 2009; 360: Van den Berghe, Van den Berghe (ITT), VISEP, Van den Berghe (>3days), GluControl, 2006 Symptome der Hypoglykämie Supportive Therapie der schweren Sepsis? Q) Glukosekontrolle: Ziel BZ <180 mg/dl R) Nierenersatzverfahren: prinzipiell Dialyse und CVVH gleichwertig S) Bikarbonat erst ab ph < 7,15 T) Thromboseprophylaxe mit Heparin oder LMWH + mechanische Maßnahmen U) Stressulkusprophylaxe mit Protonenpumpenhemmer (oder H2-Blocker) bei Blutungsrisiko V) Enterale Ernährung innerhalb 48 h starten und innerhalb 7 Tagen aufbauen, keine Immunonutrition

19 W) Therapiezielfestlegung Patienten in 165 Kliniken Therapieziele und Prognose mit Patienten und Familie besprechen (1B) Therapieziele in die Behandlung und End-of-life Prinzipien integrieren (1B) Prinzipien der Palliativmedizin berücksichtigen, wo angezeigt (1B) 37,0 % 30,8 % 31,3 % Benennung und Festlegung der Therapie so früh wie möglich, aber mindestens innerhalb von 72 h nach Aufnahme auf die Intensivstation (2C) 10,9 % Levy et al. Crit Care Med 2010; 38: Patienten in 218 Kliniken p = 0,038 Management Bundle >20 % Compliance Resuscitation Bundle >15 % Compliance Levy et al. Intensive Care Med 2014; 40: Kontakt: rkopp@ukaachen.de

20 Retrospektive Studie 594 Patienten mit schwerer Sepsis CHEST. 2014; 146: CHEST. 2014; 146: Vergleich von Studien zu EGDT bei Sepsis EGDT Rivers ProCESS ARISE ProMISe Kon-- trolle EGDT Kon-- trolle EGDT Kon-- trolle EGDT N Kontrolle Randomisierung (h) Arterenol (%) Dobutamin (%) 1,5 1,7 Med: 0,8 1,3 1,5 Med: 1,0 3,3 1,9 3,1 1,9 3,0 1,6 2,8 (2,1-3,9) 2,7 (2,0-3,9) 2,5 (1,8-3,5) Protokoll 2,5 (1,8-3,5) EK (%) Rivers et al, NEJM 2001; ARISE, NEJM 2014; ProCESS NEJM 2014; ProMISe NEJM 2015