Leitliniengerichtete Therapie der Sepsis

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1 Therapie der Sepsis? Leitliniengerichtete Therapie der Sepsis Dr. med. R. Kopp Therapieziele Interventionen Zeitfenster ZVD: 6 h 8-12 mmhg Kristalloid/Kolloid-Bolus 500 ml repetitiv je 30 min MAP: mmhg Vasopressor (oder Vasodilatator) S cv O 2 : 70 % 1. Hämatokrit auf 30 % anheben 2. Dobutamin 2,5-20 µg/kg/min 3. VO 2 senken durch Analgosedierung/Beatmung Diurese: 0,5 ml/kg/h N Engl J Med 2001; 345: N Engl J Med 2014;371:

2 Metaanalyse zum Wert des ZVD als Prädiktor für Volumenbedarf Steuerung der Volumentherapie Was ist das Ziel der Volumentherapie? Schlagvolumen SV > 10% SV < 10% SV >> 10% P = Volume-induced preload increase Conclusion: There are no data to support the widespread practice of using central venous pressure to guide fluid therapy. This approach to fluid resuscitation should be abandoned. Preload Marik PE & Cavallazi R. Crit Care Med 2013; 41: Passive-Leg-Raising (PLR) zur Vorhersage eines Volumeneffektes MAP = MAP= Patient Responder Patient Non-responder Boulain T. et al. Chest 2002; 121:

3 Diagnose des Volumenmangel S3-Leitlinie Intravasale Volumentherapie Therapieziele Interventionen Zeitfenster ZVD: 6 h 8-12 mmhg Kristalloid/Kolloid-Bolus 500 ml repetitiv je 30 min MAP: mmhg Vasopressor (oder Vasodilatator) S cv O 2 : 70 % 1. Hämatokrit auf 30 % anheben 2. Dobutamin 2,5-20 µg/kg/min 3. VO 2 senken durch Analgosedierung/Beatmung Diurese: 0,5 ml/kg/h N Engl J Med 2001; 345: EGDT N=439 Protocol N=446 Usual Care N=446 PROCESS Investigators N Engl J Med 2014; 370: PROCESS Investigators N Engl J Med 2014; 370:

4 Vergleich von Studien zu EGDT bei Sepsis 1857 Patienten mit EGDT versus 1880 Standardtherapie Kein Outcome-Unterschied Rivers et al, NEJM 2001; ARISE, NEJM 2014; ProCESS NEJM 2014; ProMISe NEJM 2015 N Engl J Med 2017;376: Diagnose des Volumenmangel S3-Leitlinie Intravasale Volumentherapie Our study does not address the extent to which any of these strategies offer advantages in settings where septic shock is not recognized promptly. The ProCESS trial identifies early recognition of sepsis, early administration of antibiotics, early adequate volume resuscitation, and clinical assessment of the adequacy of circulation as the elements we should focus on to save lives. PROCESS Investigators N Engl J Med 2014; 370:

5 Diagnose des Volumenmangel S3-Leitlinie Intravasale Volumentherapie Mikrozirkulation Was ist das und wie können wir sie messen? Mikrozirkulation = Blutgefäße < 100 µm d.h. Arteriolen, Kapillaren und Venolen Sauerstoffangebot: Sauerstoffausschöpfung: SaO 2, PaO 2 Hämoglobin,Hämatokrit SvO 2, ScvO 2 Sauerstoffangebot: Sauerstoffausschöpfung: CaO 2 ~ 1,34 Hb SaO 2 DO 2 = CO x CaO 2 CvO 2 = CaO 2 - VO 2 /CO Sauerstoffverbrauch: VO 2 = CO x (CaO 2 -CvO 2 ) Laktat, Base Excess Metabolischer Defekt Venöse Sauerstoffsättigung Ein Marker der Mikrozirkulation? H+ H + H + H + De Backer Intensive Care Med 2010; 36:

6 Lactat-Clearance bei schwerer Sepsis Ein Maß für den zellulären Stoffwechsel Lactat-Clearance bei schwerer Sepsis Ein Maß für den zellulären Stoffwechsel 166 Patienten mit schwerer Sepsis Behandlung nach Sepsis Bundles LC 10 % LC < 10 % Keine Korrelation von ScvO 2 und Lactat-Clearance P = 0,457 Laktat-Clearance = lactate T 0 lactate Tx ) lactate T % Arnold et al. Shock 2009; 32: 35-9 Arnold et al. Shock 2009; 32: 35-9 Lactat-Clearance ein Steuerungsinstrument? 348 Patienten 39 % Sepsis 61 % Sonstige Laktatgruppe mit Interventionen in Abhängigkeit von: ScvO2 <70% SaO2 <92% Hb <7,0 g/dl Fluid Challenge Ziel Laktatabfall um mindestens 20% in 2 h Jansen et al. Am J Respir Crit Care Med 2010; 182: Jansen et al. Am J Respir Crit Care Med 2010; 182:

7 Therapie der Sepsis A) Initiale Stabilisierung Schwere Sepsis und septischer Schock sind medizinische Notfälle Bei Hypoperfusionszeichen initialer Flüssigkeitsbolus von 30 ml/kg Niederländische Singlecenterstudie 24 Sepsis vs 24 Nicht-Sepsis Patienten 0,9% NaCl versus Kolloide (HES 6%/Humanalbumin 5%/Gelatine 4%) Weitere Flüssigkeitsgabe nach Hämodynamik Herzfrequenz, Blutdruck, SaO2, Atemfrequenz, Temperatur Diurese, etc. Erweitertes hämodynamisches Monitoring Differenzierte Evaluation der Hämodynamik inkl. kardialer Funktion Eher dynamische Parameter zur Beurteilung der Volumenreagibilität (PLR) Lactatbestimmung mit Ziel der Normalisierung als Zeichen der Hypoperfusion Intensive Care Med 2010; 36: Patienten mit schwerer Sepsis In conclusion, the use of albumin in addition to crystalloids to correct hypoalbuminemia, as compared with the use of crystalloids alone, in patients with severe sepsis during their stay in the ICU did not provide a survival benefit at 28 or 90 days. 20 % Humanalbumin mit Ziel-Albumin 30 g/l versus Kontrolle Caironi et al. N Engl J Med. 2014; 370: CONCLUSIONS: In this analysis, human albumin solutions as part of fluid volume expansion and resuscitation for critically unwell adults with sepsis of any severity (with or without baseline hypoalbuminaemia) were not robustly effective at reducing allcause mortality. Albumin seems to be safe in this setting, as a signal towards harm was not detected, but this analysis does not support a recommendation for use. Patel et al. BMJ 2014; 349: g4561

8 Stellenwert von Kolloiden Indikation und Zeitpunkt sind entscheidend Therapie der Sepsis F) Flüssigkeitstherapie Outcome Stabilisierung und Studieneinwilligung (10-12h) Initiale Gefahr Hypovolämie Sekundäre Gefahr Hypervolämie Steuerung Fluid-Challenge solange Patient flüssigkeitsreagibel Substanzauswahl Cristal/Crystmas Besseres Outcome VISEP/6S/CHEST Schlechteres Outcome 1. Wahl balancierte Kristalloide 2. Wahl Albumin 2. Wahl Gelatine Kein HAES CV Murphy. Chest 2009; 136:102 Therapie der Sepsis G)Vasoaktive Medikation Letalität 28 Tage 36,6 % 90 Tage 43,8 % Letalität 28 Tage 34,0 % 90 Tage 42,3 % Aber! 95% Noradrenalin bei Einschluß 3 l Infusion vor Einschluß: ab Start NA bis Einschluß 3,5 h Art. Hypertonus & Low-Target = Dialyse Tag 1-7 Vasopressoren Noradrenalin Katecholamin der Wahl Ziel-MAP 65 mmhg Bei Anwendung von Vasopressoren arterielle Druckmessung Adrenalin oder Vasopressin (0,03 U/min) ggf. als additive Vasopressoren Kein Dopamin auch nicht zur Nierenprotektion Inotropika Dobutamin (bis 20 µg/kg/min) Indikation: Zeichen der Hypoperfusion trotz Volumenoptimierung und adäquatem MAP insuffizientes HZV oder erhöhte kardiale Füllungsdrücke aufgrund myokardialer Dysfunktion Kein supranormales HZV Asfar et al. N Engl J Med 2014; 370:

9 Therapie der Sepsis D) Antiinfektive Therapie Folgen einer initial inadäquaten Antibiotikatherapie Was ist zu beachten? 60 p <0,001 Krankenhausletalität (%) p <0,001 0 alle Ursachen Sepsis Inadäquate Antibiotikatherapie, n=169 Adäquate Antibiotikatherapie, n=486 Kollef et al, Chest 1999 Outcome bei septischem Schock und verspäteter Antibiotikatherapie Outcome bei septischem Schock und verspäteter Antiinfektiver Therapie Anteil fraction von of allen total patients Patienten 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0, survival Anteil fraction Überlebender cumulative Start antibiotischer effective Therapie antimicrobial initiation > Patienten mit Candidasepsis Letalität: 31,8 % Risikofaktoren für Versterben: Apache II Score Vorbehandlung mit Antibiotika Verzögerte Behandlung der Pilzinfektion time from hypotension onset (hrs) Zeit seit Beginn der Sepsis-induzierten Hypotension (Std.) Kumar et al. Crit Care Med 2006; 34: Morrell et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2005; 49:

10 Der Weg zur erfolgreichen antiinfektiven Therapie Epidemiologie der Sepsis Infektiologischer Fokus Die 5 Regeln der Tarragona-Strategie zur initialen antiinfektiven Therapie % 80 Schwere Sepsis Septischer Schock Gesamt individuelle Risikofaktoren des Patienten berücksichtigen Interne Resistenzstatistik beachten Frühe, breite & hochdosierte initiale Antibiotikatherapie Erreiche effektive Gewebsspiegel look at your patient look at your hospital hit hard and early get to the point Deeskalierung, Reevaluation innerhalb h und Begrenzung der Therapiedauer focus, focus, focus 10 0 Atemwege Abdomen Knochen/ Weichteile Gastrointestinal Urogenital Modifiziert nach Sandiumenge et al. Intensive Care Med 2003;29: Engel et al. Intensive Care Med 2007; 33: Therapie der Sepsis D) Antiinfektive Therapie Therapie der Sepsis E) Fokuskontrolle Frühestmögliche Antibiotikatherapie bei schwerer Sepsis und septischem Schock Therapiebeginn innerhalb 1 h nach Diagnose Ziel nach Abnahme der Blutkulturen Auswahl der Antibiotika Breitbandantibiotika (ggf. Kombinationstherapie bei septischem Schock) mit Aktivität gegen mögliche Erreger und guter Gewebepenetranz unter Berücksichtigung der individuellen und lokalen Erreger- und Resistenzlage Bei Verdacht auf Virus/Pilzinfekt frühzeitige antivirale/fungale Medikation Tägliche Überprüfung der Therapie Deeskalierende gezielte Monotherapie über 7-10 Tage bei Erregernachweis Länger bei speziellen Krankheitsbildern, kompliziertem Verlauf (z. B. Staph. aureus, Candidasepsis) Therapie-Stop bei nicht-infektiöser Ursache, keine verlängerte Prophylaxe Procalcitonin als Hilfsmittel zur Begrenzung antiinfektiver Therapie/Identifizierung nicht-infektiöser Ursachen Fokussuche und sanierung innerhalb von 6-12 h Fokussuche (Abszess, Endokarditis, etc.) Asservierung von Material für die Mikrobiologie! Chirurgische oder interventionelle Herdsanierung Im Zweife eher minimal-invasives Vorgehen Bei infizierten Pankreasnekrosen Sanierung im Intervall nach Demarkierung Prompte Entfernung von potentiell infizierten intravasalen Devices Kein ZVK-Wechsel über Draht Vollständige Fokussanierung ist Grundvoraussetzung für eine erfolgreiche Behandlung der schweren Sepsis und des septischen Schocks

11 Antiinfektive Therapie und Fokuskontrolle Supportive Therapie der Sepsis H) Cortikosteroide Hydrocortison Niedrig dosiertes intravenös verabreichtes Hydrokortison in einer Dosierung von mg/tag nicht empfohlen in der Behandlung von Patienten mit septischem Schock ohne adäquate Volumen- und Katecholamintherapie Der Einsatz von niedrig dosiertem Hydrokortison in einer Dosierung von mg/tag kann bei Patienten mit therapiefraktärem septischem Schock, die trotz Volumentherapie und Vasopressorentherapie in hoher Dosis nicht zu stabilisieren sind, als Ultima-Ratio-Therapie erwogen werden. Aachener Konzept OIM: Hydrokortison wird nur bei Patienten im volumenrefraktären septischen Schock (> 6h) mit Notwendigkeit einer Noradrenalingabe > 0,5 µg/kg/min eingesetzt. Dosierung: Loading dose mit 100 mg als KI; dann 4x 50 mg/tag über jeweils 4 h i.v. über Perfusor Therapiedauer: 120 h oder Reduktion der Noradrenalingabe um > 75% Beendigung: Über zwei Tage Ausschleichen der Therapie mittels täglicher Dosierungshalbierung. N Engl J Med 2017;376: Critical Care 2014, 18:R87 Therapie der Sepsis Zusammenfassung 1 A) Initiale Stabilisierung: Schwere Sepsis und septischer Schock sind medizinische Notfälle Bei Hypoperfusionszeichen initialer Flüssigkeitsbolus von 30 ml/kg Weitere Flüssigkeitsgabe nach Hämodynamik Differenzierte Evaluation der Hämodynamik inkl. kardialer Funktion Eher dynamische Parameter zur Beurteilung der Volumenreagibilität (PLR) Lactatbestimmung mit Ziel der Normalisierung als Zeichen der Hypoperfusion B) Screening und QM: Sepsis-Screening und QM-Maßnahmen SepNet et al. JAMA 2016; doi: /jama

12 Therapie der Sepsis Zusammenfassung 2 Therapie der Sepsis Zusammenfassung 3 C) Diagnose: Mikrobiologische Diagnostik vor Antibiotikagabe: BLUTKULTUREN! D) Antiinfektive Therapie: Kalkulierte antiinfektive Therapie so schnell wie möglich, IN DER ERSTEN STUNDE Tägliche Reevaluation, Deeskalation, Beendigung so früh wie möglich E) Fokuskontrolle: Bildgebende Diagnostik zur Fokusidentifizierung Fokusdiagnose und kontrolle INNERHALB 12 H F) Flüssigkeitstherapie: Fluid-Challenge solange Pat. Volumenreagibel 1. Wahl Kristalloide, kein HAES Ggf. Gelatine, ggf. Albumin G) Vasoaktive Medikation: Noradrenalin als Vasopressor der ersten Wahl, Ziel-MAP 65 mmhg ggf. additiv Adrenalin, Vasopressin (bis zu 0,03 U/min) Dobutamin bei Zeichen der Hypoperfusion trotz Volumentherapie und Vasopressor arterielle Druckmessung bei Vasopressortherapie H) Hydrocortison: ggf., wenn trotz Volumen- und Vasopressortherapie keine hämodynamische Stabilität bei septischem Schock Sepsis-Bundles Stand Patienten in 218 Kliniken Frühe Diagnose der Sepsis & Identifizierung von Hochrisikopatienten (SIRS, qsofa, Sepsis 3.0) p = 0,038 Abgeschlossen in 3 h ab Diagnose Abgeschlossen in 6 h ab Diagnose 1. Messe Laktatkonzentration! 2. (Zwei Pärchen) Blutkulturen vor Antibiose! 3. Gib Breitspektrumantibiotika! 4. Infusion von 30 ml/kg KG Kristalloid bei Hypotension oder Lactat 4 mmol/l!? Individualisierte Flüssigkeitstherapie z.b. PLR Volumen (max. 1,5 l) PLR 5. Gib Vasopressoren bis MAP 65 mmhg, wenn Pat. nicht auf initiale Flüssigkeitsgabe anspricht! 6. MAP < 65 mmhg trotz Flüssigkeitsbolus oder bei initalem Lactat 4 mmol/l differenzierte Hämodynamikbeurteilung klinisch oder 2 Maßnahmen von: S cv O 2, Echo, PLR, (ZVD), Fluidchallenge! Management Bundle >20 % Compliance Resuscitation Bundle >15 % Compliance 7. Messe erneut Laktat, wenn initial erhöht! Levy et al. Intensive Care Med 2014; 40:

13 Sepsis Leitlinie Was kann/soll ich sonst noch tun? Supportive Therapie der Sepsis I) Blutprodukte: Restriktives Transfusionsregime Ziel-Hb 7-9 mg/dl Keine Laborkosmetik der Gerinnung durch FFP-Gabe Kein Erythropoetin Thrombozytensubstitution bei <10.000/µl, bei Blutungsrisiko <20.000/µl, bei aktiver Blutung, invasiven Maßnahmen Ziel /µl Conclusion: Polyvalent immuno-globulins exert a significant effect on mortality in sepsis and septic shock, with a trend in favor of IgGAM. Conclusion: overall reduction in mortality. ( ) Significant heterogeneity exists. ( ) result was not confirmed when only high-quality studies were analyzed. These data warrant a well-designed, adequately powered, and transparently reported clinical trial. Auswertung von 4 qualitativ hochwertigen Studien: OR 0,96 (0,71-1,3) Crit Care Med 2007; 35: Crit Care Med 2007; 35:

14 Supportive Therapie der Sepsis Intensivierte Insulintherapie (Leuven 1) Outcome I) Blutprodukte: Restriktives Transfusionsregime Ziel-Hb 7-9 mg/dl Keine Laborkosmetik der Gerinnung durch FFP-Gabe Kein Erythropoetin 40 Krankenhausletalität bei > 5 Tage Intensivtherapie p= > 150mg/dl % Risiko ITS-Letalität < 110 mg/dl mg/dl > 150 mg/dl < 110 mg/dl mg/dl > 150 mg/dl p< 0.01 Thrombozytensubstitution bei <10.000/µl, bei Blutungsrisiko <20.000/µl, bei aktiver Blutung, invasiven Maßnahmen Ziel /µl mg/dl CIP p< J) Immunglobuline: Nicht empfohlen 20 p= Bakteriämie p< 0.05 K) Blutreinigung: Keine Empfehlung zu Hämoadsorption oder filtration 10 < 110 mg/dl Inflammation n.s. L) Antikoagulantien: Antithrombin III nicht empfohlen 0 >2 EryKonz. p< 0.05 Keine Empfehlung zu Thrombomodulin Tage nach Randomisation Akutes Nierenvers. p< 0.05 Van den Berghe et al. NEJM 2001; 345: Australische Multicenterstudie RCT IIT versus < 180mg/dL 90 Tage Letalität 6104 Patienten NICE-SUGAR NEJM 2009; 360: NICE-SUGAR NEJM 2009; 360:

15 Intensivierte Insulintherapie Hypoglykämierate (<40 mg/dl) Symptome der Hypoglykämie Conventional Intensive p< % p<0.001 p< p< p< ? Van den Berghe, Van den Berghe (ITT), VISEP, Van den Berghe (>3days), GluControl, 2006 Supportive Therapie der Sepsis Supportive Therapie der Sepsis T) Ernährung O) Glukosekontrolle: Ziel BZ <180 mg/dl (, wenn mindestens 2x gemessen) P) Nierenersatzverfahren: prinzipiell Dialyse und CVVH gleichwertig CVVH eher zur Flüssigkeitsbilanzierung bei hämodynamisch instabilen Patienten Q) Puffern: Bikarbonat erst ab ph < 7,15 R) Thromboseprophylaxe: Heparin oder LMWH Zusätzlich oder bei KI für medikamentös alternativ mechanische Maßnahmen S) Stressulcusprophylaxe: Bei schwerer Sepsis/septischem Schock und Blutungsrisiko PPI oder H2-Blocker Risikofaktoren: Beatmung >48 h, Koagulopathie, Nierenersatz, Lebervorerkrankung, schwere Organdysfunktion (SOFA ) Enterale Ernährung: Enteraler Ernährung bevorzugen und innerhalb von 48 h starten Nach Toleranz steigern Kein routinemäßiges Monitoring des gastralen Residualvolumens Ggf. post-pylorische Ernährungssonden, ggf. Prokinetika Parenterale Ernährung: Keine parenterale Ernährung in den ersten 7 Tagen, additiv oder alleine Ggf. Glukose-Gabe Immunonutrition: Keine Omega-3-Fettsäuren, kein Arginin, kein Glutamin Keine Empfehlung zu Carnitin

16 Selensubstitution bei Sepsis Kontrollierte Studie bei 189 Patienten Selen bei schwerer Sepsis/septischem Schock Die SISPCT-Studie Mulitcenterstudie Patienten mit SIRS, Sepsis oder septischem Schock UND APACHE III Score > 70 Selengabe mit 1 mg Loadingdosis und dann 1 mg/d für 14 Tage 57,6 % 43,3 % Signifikanz bei Septischer Schock mit DIC APACHE III > 102 Mehr als 3 Organversagen Angstwurm et al. Crit Care Med 2007; 35: Bloos et al. JAMA Intern Med 2016; 176: Supportive Therapie der Sepsis T) Ernährung Therapie der Sepsis U) Therapiezielfestlegung Enterale Ernährung: Enteraler Ernährung bevorzugen und innerhalb von 48 h starten Nach Toleranz steigern Kein routinemäßiges Monitoring des gastralen Residualvolumens Ggf. post-pylorische Ernährungssonden, ggf. Prokinetika Parenterale Ernährung: Keine parenterale Ernährung in den ersten 7 Tagen, additiv oder alleine Ggf. Glukose-Gabe Immunonutrition: Keine Omega-3-Fettsäuren, kein Arginin, kein Glutamin geben Keine Empfehlung zu Carnitin Selen: Intravenöse Gabe nicht empfohlen Therapieziele und Prognose mit Patienten und Familie besprechen. Therapieziele in die Behandlung und End-of-life Prinzipien integrieren. Prinzipien der Palliativmedizin berücksichtigen, wo angezeigt. Benennung und Festlegung der Therapie so früh wie möglich, aber mindestens innerhalb von 72 h nach Aufnahme auf die Intensivstation.

17 Kontakt: