Intensivmedizin Sepsis, Multiorganversagen

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1 Intensivmedizin Sepsis, Multiorganversagen Weiterbildungskurs für Innere Medizin 2017 Prof. Dr. Wolfgang Huber II. Medizinische Klinik Intensivstation 2/11 Klinikum Rechts der Isar

2 Sepsis, Multiorganversagen Mortalität: 25-60% trotz Antibiose, neuen Therapien Abhängig von Grundkrankheit, Prädisposition Organversagen Erreger Inzidenz: Invasive therapeutische Maßnahmen Überleben chronisch Kranker (D.m., HIV, C2) Immunsuppression medikamentös

3 Sepsis: Inzidenz

4 Sepsis: Definition Systemische Antwort des Organismus auf mikrobielle Invasion 1.) Klassische Sepsis: Perakut, Schüttelfrost, Fieberanstieg Gesicherter Focus Akute Hämodynamik 2.) Protrahiertes Sepsis-Syndrom Uncharakteristischer Fieberverlauf Progredientes MOV als Leitsymptom Septische Hämodynamik oft wegweisend Häufig kein Erregernachweis

5 Sepsis vs. SIRS: Systemic Inflammatory SIRS: Response Syndrome Unbalancierte, generalisierte Aktivierung aller bekannten humoralen und zellulären Mediatorsysteme Auch ohne Keimnachweis Z.B. Polytrauma Pankreatitis Verbrennungen

6 Sepsis: Definition alt Dokumentierte oder vermutete Infektion (<->SIRS) mit >2 der folgenden Befunde: Fieber (>38 C) oder Hypothermie (<36 C) Herzfrequenz >90/min Tachypnoe (>20/min) oder pco 2 <32mmHg Leukozytose (>12 000) oder Leukopenie (<4 000)

7 Schwere Sepsis: Definition alt Mit Zeichen der Organdysfunktion Respiratorisch: (p a O 2 /F i O 2 <300) Hypotonie (SBP <90mmHg; MAP <70mmHg) Akute Oligurie (<0,5ml/kg/h für > 2h) Gerinnungsstörungen Thrombozytopenie (< /µl) Hyperbilirubinämie; Hyperlaktatämie Akute Encephalopathie

8 Sepsis: Definition Kaukonen et al. NEJM 2015 Australien und Neuseeland n= mit Infektion + Organversagen n= (12,1%) SIRS-negativ 0 oder 1 Kriterium Mortalität 27,7% (2000) bzw. 9,3% (2013)

9 Sepsis: Definition Kaukonen et al. NEJM 2015 Australien und Neuseeland n= mit Infektion + Organversagen

10 Sepsis: Definition neu Lebensbedrohliche Organdysfunktion Folge einer fehlregulierten Antwort des Körpers auf eine Infektion Anlehnung an SOFA-Score: Anstieg um 2 Punkte Mortalität 10% Vorgeschaltet qsofa

11 Sepsis: Definition Scores: SOFA: Vincent et al. ICM 1996 n= ICUs 16 Länder Vorteile: Verlauf Sepsis CLIF-SOFA qsofa

12 Septischer Schock: Definition Scores: SOFA: Vincent et al. ICM 1996 Delta-SOFA 2 Punkte Vasopressoren erforderlich für MAP 65mmHg UND Laktat 2,0mmol/L Trotz ausreichender Rehydrierung Sepsis-Screening außerhalb der ICU: qsofa

13 GCS<15 RR 22 SAP 100

14 Präklinik Screening Klinik Sepsis Klinik Septischer Schock

15 Sepsis: Pathophysiologie 3 Ebenen 1.) Einschwemmung : Systemische Invasion von Mikroorganismen oder deren Produkten 2.) Mediatoren: Aktivierung körpereigener Mediator-Systeme: ortsständig und zirkulierend humoral und zellulär 3.) MOV: Mikrozirkulationsstörungen ->Organdysfunktion, MOV

16 Sepsis: 1. Ebene 1.) Endotoxine: Gram-neg. Keime: Lipopolysaccharid A 2.) Exotoxine -Staphylokokken: Alpha-Toxin -E. coli: Hämolysin -Hämolysierende Streptokokken: Streptolysin -Pseudomonas: Zytotoxin 3.) Superantigene Kurzschluß im Kontrollsystem der Lymphocyten- Aktivierung Verlust der Antigen-Spezifität der T-Lymphocyten

17 Sepsis: 1. Ebene

18 Sepsis: 2. und 3. Ebene: Übergang MOV Störung der Thrombocyten- und Erythrocyten- Aggregation Endotheliale Dysfunktion vermindert Prostacyclin vermehrt PAF Thrombozytensturz Verbindung mit der plasmatischen Gerinnung-> DIC MOV

19 Sepsis: 2. und 3. Ebene: Übergang MOV Aktivierung der Kaskaden-Systeme Gerinnung Komplement Kallikrein-Kinin-System Aktivierung der zellulären Mediatorsysteme: Makrophagen Granulocyten Endothel-Zellen Leukocyten-Endothel-Interaktion

20 Sepsis: 2. und 3. Ebene: Übergang MOV Leukocyten-Endothel-Interaktion; Kapillarleck

21 Sepsis: Hämodynamik

22 Sepsis: Hämodynamik Phase I: sympathikotone Phase Phase II und III: hyperdyname Phase HZV hoch Herzfrequenz hoch SVR niedrig Haut warm, trocken, rosig durch Kapillarleck zunehmend intravasculärer Volumenmangel-> Phase IV: HZV sinkt, SVR steigt hypodyname Phase generalisierte Hypoxie, Lactat steigt

23 Sepsis: Diagnostik Grundsätzliche Überlegungen: Pre-Test 1.) Patienten-bezogene Risikofaktoren Alter Chronische Erkrankungen systemisch (D.m., C2) - einzelne Organe Tumorleiden Immunsuppression chronisch 2.) Behandlungs-bezogene Risikofaktoren Invasive Maßnahmen Immunsuppression akut Antibiose (!) Nosokomiales Keimspektrum

24 Sepsis: Diagnostik Grundsätzliche Überlegungen: 3.) Ausgangsort 39% Gastrointestinaltrakt 36% Urogenitaltrakt 13% Respirationstrakt 8% Körperoberfläche

25 Sepsis: Diagnostik Klinische Zeichen Fieber, auch Hypothermie Hyperventilation (AF >20/Min.) Tachycardie (>90/Min.) Zeichen des Organversagens: - ZNS: Verwirrtheit, Unruhe - Niere: Oligurie - Lunge: Dyspnoe, Cyanose - Herz: Hypotonie, Arrhythmien - Leber: Ikterus, Blutungsneigung - Gerinnung: DIC: Blutungsneigung, Mikrothromben

26 Sepsis: Diagnostik Labor Blutbild: Leukozytose oder Leukopenie Thrombopenie (< oder Abfall um 30%) Gerinnung: Quick-Abfall; PTT- und TZ-Anstieg Fibrinogen-Abfall; D-Dimere BGA: Metabolische Azidose; Lactat-Anstieg Respiratorische Alkalose Organ-Labor: Leber, Niere etc. Entzündung: CRP; PCT; IL-6 (?); LBP (?)

27 Sepsis: Diagnostik Mikrobiologie: Vor Antibiose Minimum 2 Blutkulturen - > 1 percutan - 1 aus jedem venösen Zugang der 48h liegt Ausreichende und gezielte Kultur - Spontan erhältliche Materialien - Punktionen (Pleura, Ascites, Liquor, ); BAL - Fremdkörper - Jeweils direkt und kulturell - Ggf. spezielle Medien/Färbungen - Serologie meist untergeordnet

28 Sepsis: Diagnostik Bildgebung: Monitoring: OBS RR, HF Herz-Echo UO Röntgen BGA - Thorax S cv O 2 - Abdomen Hämodynamik - CT BZ - NMR

29 Patientin 53 Jahre M. Crohn Steroid-refraktär Azathioprin seit 9 Jahren Erst-Therapie mit Infliximab 10/03 Sepsis: Diagnostik

30 Sepsis: Diagnostik Patient, 70 Jahre; Azathioprin seit 10 Wochen

31 Sepsis: Therapie 3 Ebenen: 1.) Ebene der Keim-Einschwemmung: Focus-Sanierung Incision, Drainage, Resektion ggf. auch septischer Metastasen 2.) Mediator-Ebene: Lange nichts, aber jetzt??? 3.) Ebene der Organversagen: Prävention, ggf. Therapie der Organversagen

32 Sepsis: Therapie Antibiose: Hit hard and early Beginn innerhalb von drei Stunden Intravenös Wo möglich orientiert an Focus und Antibiogramm Sonst breit, ggf. später De-Eskalation Aktuelle Resistenzlage berücksichtigen Ggf. Antimykotikum Re-Evaluation nach Stunden

33 Antibiose: Hit hard and early Crit Care Med 2006

34 Sepsis: Therapie Antibiose: Typische Erreger Urosepsis: 1.) E. coli; 2.) Proteus Cholangitis: 1.) Enterobacteriaceae 2.) Enterokokken Post-OP: Staphylokokken HNO: Bacteroides Fremdkörper: 1.) Staphylokokken 2.) Pseudomonas, E. coli, Candida Endocarditis: lenta: Str. Viridans; Enterokokken acuta: Staphylokokken Hautmetastase: 1.) Meningokokken 2.) Staphylokokken; Gonokokken

35 Sepsis: Therapie Antibiose: Typische Erreger. Lungenabscess : 1.) Staphylokokken 2.) Bacteroides Herd-Encephalitis: Staphylokokken Hämatog. Meningitis: 1.) Pneumo- und Meningokokken 2.) Hämophilus Verbrennung: 1.) Pseudomonas 2.) Staph. aureus Postpartal: E. coli; Staph. aureus Peritonitis: 1.) E. coli; Bacteroides 2.) Enterokokken; Klebsiellen; Proteus

36 Sepsis: Therapie Antibiose: bei unbekanntem Erreger Piperacillin/BLI + Aminoglykosid oder Fluorchinolon 2/3/4 Cephalosporin 3b/4 + Aminoglykosid oder Fluorchinolon 2/3/4 Carbapenem + Aminoglykosid oder Fluorchinolon 2/3/4

37 Sepsis: Therapie Antibiose: bei unbekanntem Erreger Piperacillin/BLI + Aminoglykosid oder Fluorchinolon 2/3/4 Cephalosporin 3b/4 + Aminoglykosid oder Fluorchinolon 2/3/4 Carbapenem + Aminoglykosid oder Fluorchinolon 2/3/4 Jeweils + Bei V.a. MRSA o.ä. -> Vancomycin, Linezolid o.ä.

38 Sepsis: Therapie Antibiose: bei fehlendem Erfolg 1.) Neue Diagnostik 2.) Fremdkörper 3.) Nichtinfektiöse Ursachen? 4.) Antimykose 5.) Exoten 6.) Lücken der Antibiose

39 Lücken der Antibiose: Sepsis: Therapie

40 Sepsis: Lücken der Antibiose Alle ß-Lactam-Antibiotika: Legionellen, Mycoplasmen, Chlamydien; Oxacillin-res. Staph. aureus Penicillin G: Staphylokokken; Enterobakterien Aminopenicilline: Staphylokokken, Gram-neg. Problemkeime (z.b. Pseudomonas) Cephalosporine: Enterokokken; Listerien Aminoglykoside: Streptokokken, auch Pneumokokken Gyrasehemmer: Enterokokken, Anaerobier Makrolide: Gram-negative Keime Tetracycline: Staphylokokken, Enterokokken, gramnegative Bakterien -> oft +Vancomycin, Clindamycin, Linezolid, Tigacyl (?)

41 Sepsis: Aktiviertes Protein C Bernard et al., NEJM 2001 (344): PROWESS n=1690

42 Sepsis: Aktiviertes Protein C Bernard et al., NEJM 2001 (344): PROWESS n= Tage Mortalität: 30,8% vs. 24,7% p=0,005: Blutungs- Komplikation: 2% vs. 3,5% p=0,06 p=0,006

43 Sepsis: Aktiviertes Protein C Bernard et al., NEJM 2001 (344): PROWESS n=1690 Kontraindikationen Aktive Blutung Intracerebrale Blutung (< 3Monaten) Intracranielle/ spinale OP/Trauma (< 2M) Trauma mit erhöhter Blutungsneigung Intracranielle Neoplasie Allergie Einorganversagen

44 Sepsis: Aktiviertes Protein C Bernard et al., NEJM 2001 (344): PROWESS n=1690 Relative Kontraindikationen GI-Blutung < 6 Wochen Thrombozyten < INR > 3,0 Gleichzeitige Heparinbehandlung bei Thrombose und/oder Lungenembolie Thrombolysebehandlung (<3 Tage) +/- Thrombocytenaggregationshemmer Ischämischer Apoplex (< 3 Monaten) Schwere Lebererkrankung

45 Mortalität and APACHE II Quartile Placebo Drotrecogin 26:33 57:49 1st (3-19) 2nd (20-24) 3rd (25-29) 4th (30-53) APACHE II Quartile 58:48 118:80 Adapted from Figure 2, page S90, with permission from Bernard GR. Drotrecogin alfa (activated) (recombinant human activated protein C) for the treatment of severe sepsis. Crit Care Med 2003; 31[Suppl.]:S85-S90

46 Mortalität % Mortalität und Anzahl der Organversagen Placebo Drotrecogin Anzahl der Organversagen bei Therapiebeginn Adapted from Figure 4, page S91, with permission from Bernard GR. Drotrecogin alfa (activated) (recombinant human activated protein C) for the treatment of severe sepsis. Crit Care Med 2003; 31[Suppl.]:S85-S90

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48 Überleben (%) Sepsis: Aktiviertes Protein C Abraham et al., NEJM 2005 (353): ADDRESS n=2640; APACHE-II <25 + Mono-Organversagen p=0,31

49 Intensive Care Med 2008

50 PROWESS-SHOCK: n=1660 Nachgewiesener Infekt (nicht nur vermutet) Antibiose binnen 1h Volumen-Substitution 30ml/kg binnen 8h ab Vasopressor Noradrenalin >5µg/min für 4h Einschluss binnen 24h ab Vasopressor

51 Hydrocortison: Rationale Vermes et al, J Clin Endocrinol Metab 1995 Anane, JAMA 2000

52 Therapie der Sepsis: Hydrocortison Annane et al., JAMA 2002 (288): n=300 Placebo vs. Hydrocortison (4 x 50 mg/24h) + Fludrocortison (50ug/24h) Non-Responder p=0,02

53 Therapie der Sepsis: Hydrocortison Annane et al., JAMA 2002 (288): n=300 Placebo vs. Hydrocortison (4 x 50 mg/24h) + Fludrocortison (50ug/24h) Responder p=0,81

54 Therapie der Sepsis: Hydrocortison Annane et al., JAMA 2002 (288): n=300 Placebo vs. Hydrocortison (4 x 50 mg/24h) + Fludrocortison (50ug/24h) ACTH-Test: response: Cortisol-Anstieg >9ug/dl Hydrocortison Placebo p-wert KM 28-Tage Mortalität Nonresponder 53% 63% 0,04 0,02 Responder 61% 53% 0,96 0,056 Alle Patienten 55% 61% 0,09 0,03

55 Therapie der Sepsis: Hydrocortison Annane et al., JAMA 2002 (288): n=300 Placebo vs. Hydrocortison (4 x 50 mg/24h) + Fludrocortison (50ug/24h) ACTH-Test: response: Cortisol-Anstieg >9ug/dl Hydrocortison Placebo p-wert Katecholamin-frei binnen 28 Tagen Nonresponder 57% 40% 0,001 Responder 50% 53% 0,49 Alle Patienten 55% 43% 0,01

56 Therapie der Sepsis: Hydrocortison Sprung et al., NEJM 2008 (358): 111 CORTICUS n=499 Placebo vs. Hydrocortison (4 x 50 mg/24h) 28d-Mortalität: Hydrocortison 35% Kontrolle 32% p=0,51

57 n.s. Sprung NEJM 2008 p=0,06 n.s. Überleben p<0,001 n.s. Septischer Schock p<0,001

58 (25)

59 Sprung et al., NEJM 2008 (358): 111 Kritik: n=499 von geplanten 800 Mortalität Kontrollgruppe niedriger (32%) als angenommen (50%) Lange Rekrutierungsphase Einschluss bis 72h nach Schock-Beginn (Annane: 8h) Therapie der Sepsis: Hydrocortison Erhöhte Rate an Hyperglykämien und Hypernatriämien relevant?

60 Therapie der Sepsis:Hydrocortison Metaanalyse Minneci et al., Clin Microbiol Infect 2009: 308

61 Therapie der Sepsis: Hydrocortison Annane et al., Metaanalyse JAMA 2009; 301: Studien; positiver Effekt bei: Längerer Behandlungsdauer

62 Therapie der Sepsis: Hydrocortison Annane et al., Metaanalyse JAMA 2009; 301: Studien; positiver Effekt bei: Niedrigerer Start- und Kumlativ-Dosis

63 Sepsis: Early goaldirected therapy Rivers et al. NEJM 2001: n=263

64 Sepsis: Early goal-directed therapy Rivers et al., NEJM 2001 (345): N=263 Standard-Therapie ZVD > 8-12 mm Hg MAP> 65 mm Hg Urin-Ausscheidung > 0,5ml/kg/h Standard-Care Early goal-directed therapy ZVD >8-12 mm Hg MAP> 65 mm Hg Urin-Ausscheidung > 0,5ml/kg/h Kontinuierlich ScvO2 <70% -> 1.) EKs bis Hkt >30% 2.) ggf. Dobutamin bis max. 20µg/kg/min

65 Sepsis: Early goal-directed therapy Rivers et al., NEJM 2001 (345): n=263: Mortalität: Standard EGDT Relatives Risko p-wert Krankenhaus: Alle Patienten 46,5% 30,5% 0,58 (0,38-0,87) 0,009 Schwere Sepsis 30,0% 14,9% 0,46 (0,21-1,03) 0,06 Septischer Schock 56,8% 42,3% 0,60 (0,36-0,98) 0,04 Sepsis Syndrom 45,4% 35,1% 0,66 (0,42-1,04) 0,07 28-Tage Mortalität 49,2% 33,3% 0,58 (0,39-0,87) 0,01 60-Tage Mortalität 56,9% 44,3% 0,67 (0,46-0,96) 0,03

66 Angus et al., PROCESS n=1341; septischer Schock <-> Rivers: septischer Schock und schwere Sepsis 1. EGDT nach Protokoll 2. Standard nach Protokoll (ohne ZVK, Eks, Inotropika) 3. Usual care

67 Sepsis: Early goal-directed therapy Angus et al., PROCESS n=1341; septischer Schock Volumen/6h Mortalität 60d 1. EGDT nach Protokoll: 2,8L 21,0% 2. Standard nach Protokoll 3,3L 18,2% 3. Usual care 2,3L 18,9% p<0,001 p=0,83

68 Sepsis: Early goal-directed therapy Angus et al., PROCESS n=1341; septischer Schock 60 Tage Mortalität

69 Sepsis: Early goal-directed therapy Angus et al., PROCESS n=1341; septischer Schock 1 Jahres Mortalität

70 Sepsis: Early goal-directed therapy Lactate ScvO2 CVP Rivers EGDT 7,7 48,6 5+9 Control 6,9 49,2 6+8 ProCESS EGDT 4,8 71 Control 5,0 n.d. Usual 4,9 n.d. ARISE EGDT 6,7 73 Control 6,6 n.d. Jones EGDT 4, Control 3,9 n.d. 11

71 Sepsis: Early goal-directed therapy Was tun nach den ersten 6 Stunden?

72 Intensivierte Insulin-Therapie Van den Berghe et al., NEJM 2001 (345): n=1585 BZ mg/dl vs mg/dl SURGICAL ICU Mortalität 4,6%vs. 8,0% Mortalität 7,2%vs. 10,9% p=0.005 p=0.01

73 Intensivierte Insulin-Therapie Van den Berghe et al., NEJM 2006 (354): 449 n=1200 BZ mg/dl vs mg/dl MEDICAL ICU Mortalität: IIT 37,3% Kontrolle 40% n.s. Reduktion von: ICU-Liegedauer KH-Liegedauer Dauer mechanische Beatmung ANV Wie VdB I nahe an totaler parenteraler Ernährung g Glukose i.v. ab Tag 1

74 Intensivierte Insulin-Therapie: Gemischte Kollektive Finfer et al., NICE-SUGAR, NEJM 2009 (360): 1283 n=6104 BZ mg/dl vs mg/dl MED+SURG 90d-Mortalität: IIT 27,5% Kontrolle 24,9% p=0,02 Schwere Hypoglykämie: IIT 6,8% (BZ<40mg/dl) Kontrolle 0,5% p<0,001

75 Intensivierte Insulin-Therapie: Gemischte Kollektive Finfer et al., NICE-SUGAR, NEJM 2009 (360): 1283

76 Intensivierte Insulin-Therapie: Gemischte Kollektive Brunkhorst et al., VISEP, NEJM 2008 (358): 125 n=537 BZ mg/dl vs mg/dl MED+SURG 28d-Mortalität: IIT 24,7% Kontrolle 26,0% p=0,74 90d-Mortalität: IIT 39,7% Kontrolle 35,4% p=0,31 Schwere Hypoglykämie: IIT 17,0% (BZ<40mg/dl) Kontrolle 4,1% p<0,001 ABBRUCH NACH n=488

77 Intensivierte Insulin-Therapie: Meta-Analyse Marik et al., Chest 2010; Studien, Patienten -Mehr Hypoglykämien bei IIT -Eher positiver Effekt, wenn viel Kalorien parenteral -Erhöhte Mortalität bei Ausschluss der v.d. Berghe Studien

78 Sepsis-Therapie: Zusammenfassung Stand 2017: EGDT: Hydrocortison: APC: Intensiv-Insulin: Effekt wahrscheinlich; Standard Effekt in Subgruppen wahrscheinlich Effekt in Subgruppen nicht ausgeschlossen Negativeffekte überwiegen Kränkere profitieren mehr, zu Gesunde nehmen Schaden Nutzen v.a. bei frühzeitiger Anwendung