neurologiewelt.de Uwe Klaus Zettl Jörn Peter Sieb (Hrsg.) Diagnostik und Therapie neurologischer Erkrankungen State of the Art

neurologiewelt.de Uwe Klaus Zettl Jörn Peter Sieb (Hrsg.) Diagnostik und Therapie neurologischer Erkrankungen State of the Art 2019

Inhaltsverzeichnis 1 Störungen der Basalganglien funktion: Bewegungsstörungen Christiana Franke und Alexander Storch........... 1 1.1 Einführung................... 3 1.2 Parkinson-Syndrome (akinetisch-rigide Syndrome)..... 3 1.2.1 Idiopathisches Parkinson-Syndrom.. 1.2.2 Atypische Parkinson-Syndrome.... 13 1.3 Tremor...................... 1 1.3.1 Essenzieller Tremor............. 16 1.4 Hyperkinetische Bewegungsstörungen.......... 18 1.4.1 Huntington-Erkrankung.......... 18 1.4.2 Dystonien.................... 21 2 Motoneuronerkrankungen Johannes Prudlo und Andreas Hermann.............. 27 2.1 Einführung................... 28 2.2 Amyotrophe Lateralsklerose (ALS).. 28 2.2.1 ALS als motorisches Syndrom..... 28 2.2.2 ALS als frontotemporales Syndrom.. 34 2.2.3 Diagnostik der ALS............. 37 2.2.4 Genetik der ALS............... 38 2.2. Molekulare Pathophysiologie der ALS...................... 38 2.2.6 Molekulare Neuropathologie der ALS...................... 40 2.2.7 Therapie der ALS............... 41 2.3 q-assoziierte spinale Muskelatrophien (SMA)......... 46 3 Zerebrovaskuläre Erkrankungen............... 3 3.1 Ischämischer Schlaganfall Karim Hajjar, Martin Köhrmann und Christoph Kleinschnitz....... 3.1.1 Einleitung................... 3.1.2 Epidemiologie................ 3.1.3 Symptome................... 6 3.1.4 Akutdiagnostik................ 6 3.1. Akuttherapie.................. 8 3.1.6 Ursachenabklärung............ 61 3.1.7 Sekundärprävention............ 62 3.2 Intrazerebrale Blutung Karim Hajjar, Martin Köhrmann und Christoph Kleinschnitz....... 6 3.2.1 Einleitung................... 6 3.2.2 Diagnostik................... 6 3.2.3 Therapie..................... 66 3.2.4 Sekundärprävention............ 68 3.3 Subarachnoidalblutung Bessime Bozkurt, Martin Köhrmann und Christoph Kleinschnitz....... 68 3.3.1 Einleitung.................... 68 3.3.2 Einteilung................... 68 3.3.3 Symptome................... 69 3.3.4 Ätiologie.................... 69 3.3. Diagnostik................... 69 3.3.6 Therapie..................... 69 3.4 Sinus- und Hirnvenenthrombose Bessime Bozkurt, Martin Köhrmann und Christoph Kleinschnitz....... 71 3.4.1 Einleitung.................... 71 3.4.2 Symptome................... 71 3.4.3 Ätiologie.................... 71 3.4.4 Diagnostik................... 72 3.4. Therapie..................... 73 4 Vaskulitiden Peter Berlit und Markus Krämer.... 79 4.1 Einführung................... 80 4.2 Klassifikation................. 81 4.3 Klinik....................... 82 4.4 Diagnostik................... 82 4. Einzelne Krankheitsbilder........ 83 4..1 Riesenzellarteriitis (Arteriitis cranialis, temporalis)..... 83 4..2 Takayasu-Syndrom............. 84

XVIII Inhaltsverzeichnis 4..3 Granulomatose mit Polyangiitis (GPA).............. 8 4..4 Polyarteriitis nodosa und eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA)...................... 8 4.. Behçet-Syndrom............... 8 4..6 Systemischer Lupus erythematodes (SLE)....................... 86 4..7 Primäre Angiitis des zentralen Nervensystems (PACNS)......... 86 4.6 Therapie..................... 87 Immunmediierte Erkrankungen des Nervensystems (unter Einschluss der kongenitalen Myasthenie-Syndrome)....... 91.1 Multiple Sklerose und verwandte Krankheitsbilder Paulus Stefan Rommer und Uwe Klaus Zettl............ 92.1.1 Einführung................... 93.1.2 Multiple Sklerose.............. 93.1.3 Neuromyelitis optica (Devic-Syndrom)............... 111.2 Stiff-Person-Sydrom- Spektrum-Erkrankung Lutz Harms................... 118.2.1 Assoziierte Erkrankungen........ 121.2.2 Pathogenese/Pathophysiologie.... 121.2.3 Diagnostik................... 123.2.4 Therapie..................... 124.3 Peripheres Nervensystem Helmar C. Lehmann............. 127.3.1 Einführung................... 128.3.2 Guillain-Barré-Syndrom (GBS)..... 128.3.3 Chronische infl ammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP)....................... 131.3.4 Multifokale motorische Neuropathie (MMN)...................... 134.3. Paraproteinämische Neuropathie... 136.3.6 Nichtsystemische vaskulitische Neuropathie (NSVN)............ 138.4 Myasthenia gravis Jörn Peter Sieb................ 141.4.1 Einführung................... 141.4.2 Einteilung.................... 142.4.3 Diagnostik................... 14.4.4 Assoziierte Erkrankungen........ 146.4. Therapie..................... 147. Angeborene Störungen der neuromuskulären Signalübertragung: kongenitale Myasthenie-Syndrome Jörn Peter Sieb................ 11..1 Klinisches Bild................. 11..2 Zusatzdiagnostik............... 1..3 Therapie..................... 1.6 Idiopathische inflammatorische Myopathien und seltene Myositiden Benedikt Schoser und Werner Stenzel............. 18.6.1 Einführung................... 19.6.2 Idiopathische infl ammatorische Myopathien.................. 19.6.3 Einteilung und Klassifi kation der Myositiden................ 160.6.4 Seltene Myositiden............. 167 6 Neuroonkologie Niklas Schäfer und Ulrich Herrlinger............ 171 6.1 Einführung................... 172 6.2 Primäre Hirntumoren........... 172 6.2.1 Häufi gkeiten.................. 172 6.2.2 Meningeome.................. 172 6.2.3 Hypophysenadenome........... 173 6.2.4 Nervenscheidentumoren......... 173 6.2. Gliome...................... 173 6.2.6 Ependymome................. 178 6.2.7 Embryonale Tumoren............ 178 6.2.8 Andere Tumoren............... 179 6.2.9 Primäre ZNS-Lymphome (PZNSL)... 179 6.3 Sekundäre Hirntumoren......... 180 6.3.1 Allgemeine Therapieoptionen..... 180 6.3.2 Therapieoptionen differenziert nach Primärtumor.................. 180 6.4 Meningeosis neoplastica........ 181 6. Supportivtherapie............. 181

Inhaltsverzeichnis XIX 7 Paraneoplastische Syndrome und antikörpervermittelte Enzephalitiden Samuel Knauss und Harald Prüß... 18 7.1 Einleitung und Übersicht........ 186 7.2 Paraneoplastische neurologische Syndrome........ 188 7.2.1 Pathophysiologie............... 188 7.2.2 Klinische Syndrome............. 189 7.3 Antikörpervermittelte Enzephalitiden................ 193 7.3.1 Pathophysiologie............... 194 7.3.2 Spezifi sche antikörpervermittelte Enzephalitiden................ 194 7.4 Diagnostik................... 197 7.4.1 Anamnese und klinische Untersuchung................ 198 7.4.2 Apparative Diagnostik........... 199 7.4.3 Antikörperdiagnostik............ 200 7.4.4 Tumorsuche.................. 200 7. Therapie..................... 202 7..1 Tumortherapie................. 202 7..2 Immunsuppression............. 203 7..3 Supportive Therapie............. 204 8 Muskelerkrankungen Jörn Peter Sieb................ 207 8.1 Einführung................... 208 8.2 Toxische Myopathien........... 208 8.2.1 Critical-Illness-Myopathie (CIM).... 209 8.2.2 Chronische Steroidmyopathie..... 210 8.2.3 Cholesterinsenker.............. 210 8.3 Muskeldystrophien............. 211 8.3.1 Dystrophinopathien (Muskeldystrophie Duchenne und Becker)................... 212 8.3.2 Fazioskapulohumerale Muskeldystrophie (FSHD)......... 213 8.3.3 Gliedergürteldystrophien......... 214 8.4 Kongenitale Myopathien........ 217 8. Myotone Dystrophien.......... 219 9 Schlafstörungen Peter Young und Anna Heidbreder.. 223 9.1 Einführung................... 224 9.2 Insomnie.................... 22 9.2.1 Diagnostik................... 22 9.2.2 Therapie..................... 22 9.2.3 Symptomatische Insomnien....... 226 9.3 Schlafbezogene Atmungsstörungen............ 226 9.3.1 Diagnostik................... 226 9.3.2 Obstruktives Schlafapnoe-Syndrom. 227 9.3.3 Zentrales Schlafapnoe-Syndrom.... 227 9.3.4 Nächtliches Hypoventilationssyndrom........ 228 9.4 Narkolepsie und Hypersomnie................. 228 9.4.1 Narkolepsie................... 228 9.4.2 Idiopathische Hypersomnie....... 230 9.4.3 Periodische Hypersomnie (Kleine-Levin-Syndrom).......... 230 9. Parasomnien................. 231 9..1 Non-REM-Parasomnien.......... 231 9..2 REM-Parasomnien.............. 232 9..3 Rezidivierende isolierte Schlafparalysen................ 232 9..4 Albträume.................... 232 9.6 Schlafbezogene motorische Störungen.......... 232 9.6.1 Restless-Legs-Syndrom.......... 233 9.6.2 Periodische Beinbewegungen im Schlaf.................... 234 10 Diagnostik und Therapie von Demenzerkrankungen..... 239 Ingo Kilimann und Stefan Teipel.... 239 10.1 Epidemiologie................ 239 10.2 Diagnostik................... 240 10.2.1 Syndrom und Schweregradeinteilung.......... 240 10.2.2 Ursachen von Demenzerkrankungen........... 241 10.2.3 Diagnostik von Kognitionsstörungen............ 243 10.2.4 Neuropsychologische Diagnostik... 244 10.2. Weiterführende technische Diagnostikverfahren............ 247 10.3 Therapie Katja Werheid................. 21 10.3.1 Nichtpharmakologische Interventionen................. 21

XX Inhaltsverzeichnis 10.3.2 Antidementive Pharmakotherapie.. 23 10.3.3 Krankheitsmodifi zierende Therapie. 2 10.3.4 Therapie von neuropsychiatrischen Symptomen................... 26 10.3. Dyadische Betrachtung.......... 29 10.4 Prophylaxe und Prävention...... 260 11 Polyneuropathien Christian Bischoff und Wilhelm Schulte-Mattler......... 267 11.1 Leitsymptome................ 267 11.2 Häufigkeit................... 268 11.3 Ursachen und Einteilung........ 268 11.4 Diagnostik................... 270 11.4.1 Klinische Befunde.............. 270 11.4.2 Elektrophysiologische Untersuchungen............... 270 11.4.3 Labordiagnostik............... 271 11.4.4 Genetische Untersuchungen...... 271 11.4. Liquoruntersuchung............ 272 11.4.6 Biopsie...................... 272 11. Behandlung.................. 273 11..1 Diabetische Neuropathie......... 273 11..2 Entzündliche Neuropathien....... 273 11..3 Neuropathien bei bestimmten hereditären Erkrankungen........ 274 11..4 Symptomatische Therapie........ 274 12 Autonomes Nervensystem Carl-Albrecht Haensch und Anke Lührs................ 277 12.1 Vegetative Diagnostik.......... 278 12.2 Posturales orthostatisches Tachykardiesyndrom........... 279 12.2.1 Magenentleerungsstörungen bei POTS..................... 280 12.2.2 Schlaf bei POTS................ 280 12.2.3 Genetik und Immunologie........ 280 12.3 Parkinson-Syndrome........... 280 12.3.1 Orthostatische Hypotonie........ 281 12.3.2 Olfaktorische Störungen bei Parkinson................. 281 12.3.3 Darmmotilitätsstörungen bei Parkinson................. 282 12.3.4 Liegendhypertonie.............. 282 12.3. Multisystematrophie (MSA)....... 282 12.4 Autonomes Nervensystem und Schlaganfall.............. 283 12. Autonome Störungen und Schlaf.. 283 12.6 Neues zu therapeutischen und diagnostischen Möglichkeiten.... 284 12.6.1 Midodrin..................... 284 12.6.2 Droxidopa.................... 284 12.6.3 Donepezil-PET................. 28 12.6.4 Hautbiopsie.................. 28 12.6. Fragebogen zur orthostatischen Hypotonie.................... 28 13 Schmerz.................... 289 Walter Zieglgänsberger und Herta Flor................. 289 13.1 Nozizeption und Schmerz....... 290 13.2 Funktionelle und strukturelle Veränderungen neuronale Plastizität........... 290 13.2.1 Akuter Schmerz............... 291 13.2.2 Nozizeptiver Schmerz........... 291 13.2.3 Neuropathischer Schmerz........ 291 13.2.4 Mixed Pain................... 293 13.2. Akuter versus chronischer Schmerz.. 293 13.2.6 Chronischer Schmerz und Stress... 294 13.3 Physiologie der Nozizeption...... 29 13.3.1 Afferente Fasern............... 29 13.3.2 Nozizeptoren................. 29 13.3.3 Spannungsgesteuerte Natriumkanäle................ 296 13.3.4 Veränderungen im peripheren Gewebe.......... 296 13.3. Neurotransmitter.............. 299 13.3.6 Spinofugal projizierende Neurone.. 300 13.3.7 WDR-Neurone................ 300 13.3.8 Rezeptive Felder............... 301 13.3.9 Deszendierende Bahnsysteme..... 302 13.3.10 Gating.................... 302 13.3.11 Antichronifi zierungssysteme...... 303 13.3.12 Dendriten und Spines........... 303 13.3.13 Gliazellen.................... 304 13.4 Konsequenzen für Klinik und Praxis.............. 304 13.4.1 Operante Konditionierung und belohnungsrelevante neuronale Schaltkreise.......... 304

Inhaltsverzeichnis XXI 13.4.2 Schmerzgedächtnis............. 30 13.4.3 Re-Learning.................. 308 13.4.4 Angstgeprägte Erwartungshaltung.. 309 13.4. Placebo...................... 309 13.4.6 Schlaf....................... 310 13.4.7 Transkranielle Stimulation........ 310 13.4.8 Perioperative Schmerztherapie.... 310 13.4.9 Cannabinoide Endocannabinoide 311 14 Neurologische Intensivmedizin Elmar Höfner, Jörg Berrouschot und Jörg Weber................ 317 14.1 Neurointensivmedizin warum und wie?.............. 319 14.1.1 Patientenmanagement und Basismaßnahmen........... 319 14.1.2 Neuromonitoring und konservative Therapie des erhöhten intrakraniellen Drucks.... 320 14.2 Intensivmanagement des ischämischen Schlaganfalls... 321 14.2.1 Oxygenierung, Ventilation, Atemwege.......... 321 14.2.2 Dekompressive Hemikraniektomie.. 322 14.2.3 Intensivmedizinische Maßnahmen bei raumfordernden Kleinhirninfarkten.............. 322 14.2.4 Temperaturmanagement bei ischämischen Infarkten....... 323 14.3 Intensivmanagement der spontanen intrazerebralen Blutung......... 323 14.3.1 Blutdruckmanagement.......... 323 14.3.2 Blutungen unter Antikoagulation... 323 14.3.3 Neurochirurgische Versorgung..... 324 14.4 Intensivmanagement der spontanen Subarachnoidal blutung......... 324 14.4.1 Diagnostik................... 324 14.4.2 Akutbehandlung............... 324 14. Entzündliche ZNS-Erkrankungen.. 32 14..1 Epidemiologische Aspekte mit Bedeutung für die Neurointensivmedizin........ 32 14..2 Induzierte Hypothermie bei schwerer bakterieller Meningitis... 326 14..3 Externe Ventrikeldrainage bei bakterieller Meningitis........ 326 14..4 Kortikosteroide bei bakterieller Meningitis........... 327 14.6 Intensivmanagement des Status epilepticus.............. 327 14.6.1 Therapie..................... 327 14.6.2 Posthypoxischer Status myoclonicus. 328 14.7 Neuromuskuläre Erkrankungen... 328 14.7.1 Guillain-Barré-Syndrom (GBS)..... 328 14.7.2 Myasthene Krise............... 329 14.8 Hirntoddiagnostik............. 329 1 Epilepsien Andreas Schulze-Bonhage........ 33 1.1 Einführung................... 336 1.2 Einteilung.................... 337 1.3 Inzidenz und Prävalenz......... 338 1.4 Diagnostik................... 339 1.4.1 Anamnese................... 339 1.4.2 Apparative Diagnostik........... 339 1.4.3 Weitere Untersuchungen......... 341 1. Therapie..................... 342 1..1 Pharmakotherapie.............. 342 1..2 Anfallsprophylaxe.............. 343 1..3 Therapie des Status epilepticus.... 34 1..4 Epilepsiechirurgie.............. 346 1.. Stimulationsbehandlung......... 346 1..6 Diätetische Behandlung.......... 347 1..7 Immunologische Behandlung...... 347 1.6 Komorbiditäten............... 347 1.7 Sozialmedizinische Aspekte...... 347 16 Neuroinfektiologie........... 31 Uta Meyding-Lamadé und Eva-Maria Craemer............. 31 16.1 Einführung................... 32 16.1.1 Bakterielle Meningitis........... 32 16.1.2 Virale Meningitis/ Meningo enzephalitis............ 33 16.2 Bakterielle Erkrankungen........ 33 16.2.1 Einführung................... 33 16.2.2 Klinik....................... 34 16.2.3 Diagnostik................... 34 16.2.4 Therapie..................... 36 16.3 Hirnabszess.................. 37

XXII Inhaltsverzeichnis 16.3.1 Einleitung.................... 37 16.3.2 Klinik....................... 37 16.3.3 Diagnostik................... 37 16.3.4 Therapie..................... 38 16.4 Neuroborreliose............... 38 16.4.1 Diagnostik................... 39 16.4.2 Therapie..................... 39 16.4.3 Prognose.................... 360 16. Tuberkulose/tuberkulöse Meningitis................... 360 16..1 Klinik....................... 360 16..2 Diagnostik................... 361 16..3 Therapie..................... 361 16..4 Komplikationen............... 362 16.6 Virale Erkrankungen des ZNS.... 362 16.6.1 Klinik....................... 362 16.6.2 Diagnostik................... 363 16.6.3 Therapie..................... 364 16.7 Ausgewählte virale Infektionen des ZNS............ 364 16.7.1 Herpes-simplex- Virus-Enzephalitis (HSVE)........ 364 16.7.2 Frühsommer- Meningoenzephalitis (FSME)...... 366 16.7.3 Enterovirusenzephalitis.......... 368 16.7.4 Akute Masernenzephalitis........ 368 16.7. Subakute sklerosierende Panenzephalitis (SSPE).......... 368 16.6.6 Emerging Viruses............... 369 17 Neurogenetik Christiane Neuhofer, Thomas Gasser und Thomas Klopstock.......... 373 17.1 Grundlagen der Genetik........ 374 17.1.1 Das menschliche Genom......... 374 17.1.2 Gendefekte................... 374 17.1.3 Vererbung.................... 37 17.1.4 Genotyp-Phänotyp-Korrelation.... 376 17.2 Molekulargenetische Diagnostik.. 378 17.2.1 Gendiagnostik-Gesetz........... 378 17.2.2 Genetische Beratung............ 378 17.2.3 Methoden und Durchführung der genetischen Diagnostik....... 379 17.3 Spezielle Neurogenetik......... 380 17.3.1 Bewegungsstörungen........... 380 17.3.2 Motoneuronerkrankungen........ 381 17.3.3 Charcot-Marie-Tooth-Neuropathie.. 381 17.3.4 Mitochondriale Erkrankungen..... 381 17.4 Therapeutische Relevanz der Neurogenetik.............. 382 17.4.1 Früher und gezielter Therapiebeginn................ 382 17.4.2 Ansätze kausaler Therapie bei genetischen Erkrankungen aktuelle Entwicklungen und Beispiele................. 382 17.4.3 Ausblick: ethische und rechtliche Herausforderungen.. 386 18 Funktionelle Störungen ( Psychosomatik)............. 389 Karina Limburg, Anna Furmaniak und Peter Henningsen.......... 389 18.1 Psychosomatik und Neurologie................... 390 18.1.1 Welche Formen von Psychosomatik in der Neurologie gibt es und wie häufi g sind sie?............ 390 18.1.2 Ätiologie psychosomatischer Störungsbilder in der Neurologie... 392 18.2 Störung mit funktionellen neurologischen Symptomen/ dissoziative Störungen......... 393 18.2.1 Terminologie und Klassifi kation.... 393 18.2.2 Erscheinungsformen und klinisch-neurologische Diagnose... 393 18.2.3 Psychoneurobiologische Modelle von dissoziativen Störungen...... 39 18.2.4 Therapiestudien und Prognose bei dissoziativen Störungen....... 39 18.3 Somatoforme/andere funktionelle Störungen................... 396 18.3.1 Was ist gemeint?.............. 396 18.3.2 Wichtige Essentials zu somatoformen/ funktionellen Störungen......... 397 18.3.3 Neurologisch wichtige somatoforme/ funktionelle Syndrome........... 398 18.3.4 Neue therapeutische Ansätze für die Behandlung funktioneller/ somatoformer Störungen......... 399

Inhaltsverzeichnis XXIII 18.4 Psychische/psychosomatische Komorbidität bei neurologischen Erkrankungen................ 399 18. Diagnostik und Therapie psychosomatischer Störungen in der Neurologie.............. 400 19 Grundzüge der Neurorehabilitation....... 40 Peter Flachenecker............. 40 19.1 Definitionen und Grundlagen..... 406 19.1.1 Gesetzliche Grundlagen......... 406 19.1.2 Kostenträger und Zugangswege... 407 19.1.3 Phasenmodell der Neurorehabilitation............. 408 19.1.4 ICF und ICF Core Sets........... 408 19.2 Neuronale Plastizität........... 409 19.3 Berufsgruppen und Methoden.... 410 19.3.1 Ärzte....................... 410 19.3.2 Pfl ege....................... 411 19.3.3 Physiotherapie................ 411 19.3.4 Ergotherapie.................. 411 19.3. Neuropsychologie und Psychologie. 412 19.3.6 Logopädie.................... 412 19.3.7 Sozialdienst.................. 412 19.4 Indikationsspezifische Rehabilitation................ 413 19.4.1 Rehabilitation des Schlaganfalls... 413 19.4.2 Rehabilitation der Multiplen Sklerose (MS)................. 41 20 Leukodystrophien Wolfgang Köhler............... 419 20.1 Einführung................... 419 20.2 Einteilung.................... 421 20.3 Klinisches Bild................ 423 20.4 Diagnostik................... 42 20.4.1 Radiologische Diagnostik........ 42 20.4.2 Biochemische und molekulargenetische Diagnostik... 429 20. Differenzialdiagnostik.......... 429 20.6 Behandlung.................. 430 20.6.1 Symptomatische Therapien....... 430 20.6.2 Metabolische Therapien.......... 430 20.6.3 Zellbasierte Therapien........... 431 21 Neurogeriatrie Richard Dodel................. 43 21.1 Einführung................... 43 21.2 Geriatrisches Assessment........ 437 21.2.1 Interdisziplinäre Behandlung im geriatrischen Team............. 438 21.2.2 Grundlagen der Arzneimitteltherapie bei älteren Patienten............ 438 21.2.3 Pharmakologisch relevante Altersveränderungen............ 439 21.2.4 Intellektueller Abbau............ 440 21.2. Immobilität................... 442 21.2.6 Sarkopenie................... 442 21.2.7 Frailty....................... 444 21.2.8 Instabilität................... 446 22 Diagnostische Verfahren...... 41 22.1 Neuropsychologische Diagnostik am Beispiel der Multiplen Sklerose Iris-Katharina Penner............ 42 22.1.1 Einführung................... 42 22.1.2 Neuropsychologie der MS........ 42 22.1.3 Wissenswertes zu kognitiven Teilleistungsstörungen bei MS..... 43 22.1.4 Kognitives Kerndefi zit........... 43 22.1. Auswirkungen kognitiver Teilleistungsstörungen........... 43 22.1.6 Ursachen für kognitive Teilleistungsstörungen bei MS..... 44 22.1.7 Diagnostik kognitiver Teilleistungsstörungen........... 44 22.1.8 Therapie der kognitiven Defi zite.... 47 22.2 Sonografie Uwe Walter................... 461 22.2.1 Einführung................... 462 22.2.2 Akutdiagnostik des Schlaganfalls... 463 22.2.3 Stenosegraduierung hirnversorgender Arterien........ 466 22.2.4 Diagnose des zerebralen Zirkulationsstillstands........... 467 22.2. Transkranielle B-Bild-Sonografi e... 468 22.2.6 Sonografi e der N.-opticus-Scheide.. 468 22.2.7 Sonografi e der Nerven und Muskeln..................... 469 22.3 Liquoranalytik Hayrettin Tumani und Manfred Uhr.. 470

XXIV Inhaltsverzeichnis 22.3.1 Einführung................... 471 22.3.2 Indikation für Liquoranalytik und Gewinnung des Liquors.......... 471 22.3.3 Fragestellung in der Liquoranalytik, Analytikstufen, Parameter, Methoden und Befunde.................. 472 22.3.4 Bakterielle Infektionen.......... 476 22.3. Neuroborreliose............... 476 22.3.6 Virale Infektionen.............. 477 22.3.7 Liquorbefund bei MS............ 478 22.3.8 Neurochemische Demenzdiagnostik.............. 479 22.3.9 Differenzialdiagnosen und Fazit.... 479 23 Arzt-Patienten-Beziehung in der Neurologie Christoph Heesen, Anne Rahn und Insa Schiffmann............ 483 23.1 Einleitung.................... 484 23.2 Die Arzt-Patienten-Beziehung im Wandel................... 484 23.3 Das Konzept des Shared Decision Making..... 48 23.3.1 Verstehen Patienten evidenzbasierte Informationen und sind diese hilfreich?................ 487 23.3.2 Können evidenzbasierte Patienteninformationen (EBPI) schaden?............... 488 23.4 SDM in der Neurologie.......... 488 23.4.1 Welche Entscheidungen in der Neurologie sind prädestiniert für SDM?.................... 488 23.4.2 Wollen Patienten in der Neurologie SDM?........... 491 23.4.3 Wollen Ärzte SDM?............. 493 23.4.4 Was wissen Patienten in der Neurologie?............... 493 23. SDM in der Praxis............. 49 23..1 Lässt sich SDM lernen?.......... 49 23..2 Nebenwirkungen von SDM....... 49 23..3 Macht SDM gesünder?.......... 496 23.6 Was fehlt?................... 496 Register.................... 499 Anhang Farbtafel............ 09

KAPITEL Immunmediierte Erkrankungen des Nervensystems (unter Einschluss der kongenitalen Myasthenie-Syndrome).1 Multiple Sklerose und verwandte Krankheitsbilder........................... 92.1.1 Einführung............................................................... 93.1.2 Multiple Sklerose.......................................................... 93.1.3 Neuromyelitis optica (Devic-Syndrom).......................................... 111.2 Stiff-Person-Sydrom-Spektrum-Erkrankung.................................. 118.2.1 Assoziierte Erkrankungen................................................... 121.2.2 Pathogenese/Pathophysiologie............................................... 121.2.3 Diagnostik............................................................... 123.2.4 Therapie................................................................. 124.3 Peripheres Nervensystem................................................. 127.3.1 Einführung............................................................... 128.3.2 Guillain-Barré-Syndrom (GBS)................................................ 128.3.3 Chronische inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP)............... 131.3.4 Multifokale motorische Neuropathie (MMN)..................................... 134.3. Paraproteinämische Neuropathie.............................................. 136.3.6 Nichtsystemische vaskulitische Neuropathie (NSVN)............................... 138.4 Myasthenia gravis....................................................... 141.4.1 Einführung............................................................... 141.4.2 Einteilung................................................................ 142.4.3 Diagnostik............................................................... 14.4.4 Assoziierte Erkrankungen................................................... 146.4. Therapie................................................................. 147. Angeborene Störungen der neuromuskulären Signalübertragung: kongenitale Myasthenie-Syndrome........................ 11..1 Klinisches Bild............................................................ 11..2 Zusatzdiagnostik.......................................................... 1..3 Therapie................................................................. 1.6 Idiopathische inflammatorische Myopathien und seltene Myositiden................................................... 18.6.1 Einführung............................................................... 19.6.2 Idiopathische inflammatorische Myopathien..................................... 19.6.3 Einteilung und Klassifikation der Myositiden..................................... 160.6.4 Seltene Myositiden........................................................ 167

118 Immunmediierte Erkrankungen des Nervensystems Weinshenker BG. The natural history of multiple sclerosis: update 1998. Semin Neurol 1998; 18 (3): 301 307. Wingerchuk DM, Banwell B, Bennett JL et al. International consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorders. Neurology 201; 8 (2): 177 189. Wingerchuk DM, Lennon VA, Pittock SJ, Lucchinetti CF, Weinshenker BG. Revised diagnostic criteria for neuromyelitis optica. Neurology 2006; 66 (10): 148 1489. Winkelmann A, Löbermann M, Reisinger EC, Zettl UK. Multiple Sklerose und Infektionskrankheiten. Akt Neurol 2011; 38 (07): 339 30 Zettl UK, Hartung HP, Pahnke A, Brueck W, Benecke R, Pahnke J. Lesion pathology predicts response to plasma exchange in secondary progressive MS. Neurology 2006; 67 (8): 11 116. Zettl UK, Hecker M, Aktas O, Wagner T, Rommer PS. Interferon β-1a and β-1b for patients with multiple sclerosis: updates to current knowledge. Expert Rev Clin Immunol 2018; 14 (2): 137 13. Zettl UK, Tumani H. Multiple sclerosis & cerebrospinal fluid. Oxford: Blackwell Publishing Ltd; 200. Ziemssen T, Ashtamker N, Rubinchick S, Knappertz V, Comi G. Long-term safety and tolerability of glatiramer acetate 20 mg/ml in the treatment of relapsing forms of multiple sclerosis. Expert Opin Drug Saf 2017; 16 (2): 247 2..2 Stiff-Person-Sydrom-Spektrum-Erkrankung Lutz Harms Es gibt zunehmend Belege für die pathophysiologische Rolle der anti-gad- sowie anderer Autoantikörper. Neue Autoantikörper gegen prä- und postsynaptische Zielantigene inhibitorischer Synapsen wurden identifiziert. Die genaue Pathophysiologie des Stiff-Person- Syndroms ist weiterhin nicht völlig geklärt. Wichtige Neuigkeiten auf einen Blick Es gibt Hinweise für die Heterogenität der Erkrankung und auf Zusammenhänge zwischen Antikörpertzyp und Phänotyp der Erkrankung. Berichte über neue therapeutische Optionen betreffen: Rituximab Autologe Stammzelltherapie Das Stiff-Person-Syndrom (SPS) ist eine sehr seltene immunvermittelte Erkrankung, die das ZNS und das Endokrinium betrifft. Die Erstbeschreibung des Krankheitsbildes erfolgte 196 durch Moersch und Woltmann. Die Reduzierung der Symptome mittels Diazepam wurde 1963 erwähnt (Howard 1963). 1988 konnte ein Zusammenhang mit anti-gad-antikörpern (GAD = Glutamat-Dekarboxylase) aufgedeckt und somit die Immunpathogenese nahegelegt werden (Solimena et al. 1988). Damit war der Weg für Immuntherapien bereitet. Die Entdeckung weiterer Antikörper folgte. Um der Komplexität der Erkrankung gerecht zu werden und angesichts der Manifestation verschiedener Varianten, spricht man auch von der Stiff-Person- Syndrom-Spektrum-Erkrankung (SPSSE; Tab..6). Leitsymptome SPSSE Kernsymptome : Fortschreitende rigide Steigerung des Muskeltonus Einschießende schmerzhafte Muskelversteifungen, getriggert durch externe (akustisch, taktil, visuell) oder emotionale Stimuli Fakultative Symptome: Gangstörungen, Sturzneigung, Skelettdeformierungen (Füße, Hyperlordose) Adrenerge autonome Dysregulation Psychische Symptome wie Depression, Angststörungen und Phobien (z. B. Agoraphobie) PERM: zusätzlich Myoklonien, Augenbewegungsstörungen, Pyramidenbahnzeichen, Ataxie, Trismus, Paresen und epileptische Anfälle möglich, gelegentlich intermittierend

.2 Stiff-Person-Sydrom-Spektrum-Erkrankung 119 Tab..6 SPSSE Übersicht zum Krankheitsbild Definition Varianten Pathophysiologie Manifestationsalter Diagnostik Prognose Therapeutische Optionen Wichtige Leitlinien Heterogene Manifestation einer Autoimmunerkrankung mit gestörter Inhibition auf kortikaler oder spinaler Ebene. Hierdurch typische, aber variable Symptomatik mit zunehmender Muskelsteifi gkeit und schmerzhaften Muskelkrämpfen, emotional oder durch äußere Reize getriggert. Häufi g endokrinologische und psychiatrische Symptome. Vollbild Stiff-Person-Erkrankung Minusvariante Stiff-Limb-Syndrom Plusvariante progressive Enzephalomyelitis mit Rigidität und Myoklonien (PERM) Immunvermittelt/autoimmun: überwiegend Autoantikörper gegen GAD6, seltener gegen Amphiphysin oder GlyR (Glycinrezeptor), sehr selten gegen weitere Antigene Teilweise paraneoplastisch (ca. 10%), bes. bei Mamma- oder Bronchialkarzinomen auftretend, dann gehäuft anti- Amphiphysin-AK oder anti-glyr-ak Mittleres Lebensalter, 30 0 Jahre Frauen häufi ger betroffen Sehr selten in der Kindheit, Säuglingsalter möglich (Stiff-Baby-Syndrom) Klinische Kriterien Elektrophysiologie Serologie: Antikörpernachweis (20 30% negativ) variabel, unbestimmter Verlauf, plötzliche Verschlechterungen möglich, auch lebensbedrohliche Situationen Symptomatisch Immunmodulation/- suppression Physiotherapie Orthopädisch Verhaltenstherapeutische Ansätze Tumortherapie bei paraneoplastischer Genese EFNS Guidelines for the use of intravenous immunoglobulin in treatment of neurological diseases. EFNS task force on the use of intravenous immunoglobulin in treatment of neurological diseases (Elovaaraa et al. 2008) Deutsche Gesellschaft für Neurologie: Stiff- Man-Syndrom (www.dgn.org/leitlinien/ 3476-030-080-stiff-man-syndrom-stiffperson-syndrom ; Meinck et al. 2017) Mit Stiff-Person-Syndrom wird eine heterogene Gruppe von Autoimmunerkrankungen bezeichnet, die durch die gemeinsame Kernsymptomatik (s. o.) gekennzeichnet ist, sich aber durch Manifestation, Lokalisation der betroffenen Körperregion, Antikörperpräsenz und -art, Verlauf und Prognose, assoziierte Immunerkrankung oder zugrunde liegende Tumorerkrankung unterscheidet. Neben der klassischen Form des SPS werden nach der klinischen Manifestation weitere Varianten unterschieden: das fokale oder segmentale SPS (Stiff- Limb-Syndrom, SLS), das Jerking SPS und die progressive Enzephalomyelitis mit Rigidität und Myoklonus (PERM). Die Erkrankung beginnt meistens mit intermittierender Steifigkeit. Typisch ist später eine fluktuierende, auch schmerzhafte Rigidität der axialen und Extremitätenmuskulatur, verbunden mit Muskelspasmen oder Myoklonien, oft Stimulus-assoziiert (Geräusche, taktile Reize, z. B. auch Kältespray und visuelle Reize). Emotionale Aspekte können die Ausprägung beeinflussen. Durch die Kontraktion antagonistischer Muskeln kommt es zu Bewegungseinschränkungen, verlangsamten Bewegungsabläufen, oft verbunden mit Stürzen und Hypertrophie der Muskulatur. Die Symptomatik befällt bei der klassischen Form zunächst die axiale Muskulatur und dehnt sich über die proximalen Extremitäten nach distal aus. Die axiale Muskelanspannung kann eine ausgeprägte Hyperlordose verursachen ( Abb..3). Daneben kann es zu Deformitäten verschiedener Gelenke kommen. Abb..3 Hyperlordose

120 Immunmediierte Erkrankungen des Nervensystems Tab..7 Symptome bei 138 Patienten mit SPSSE Symptom Häufigkeit Gangstörung 87% Angstattacken 6% Skelettdeformierungen 63% gesteigerte Erschreckbarkeit 61% gesteigerte Eigenrefl exe 9% autonome Krisen 4% Kopfretraktionsrefl ex 44% erloschene Bauchhautrefl exe 33% Fehldiagnose psychogene Störung 78% Augenbewegungsstörung 20% Dysarthrie/Dysphagie 1% positives Babinski-Zeichen 13% Parese 12% neuropsychologische Störung 11% Ataxie 11% Nystagmus 8% Blasenentleerungsstörung 6% Epilepsie 6% Autoimmunretinopathide 1% Die Vielfalt der Befunde und Symptome geht aus einer Aufstellung von Meinck (2013) hervor ( Tab..7). Die Inzidenz der SPSSE wird auf 1:1 Mio. geschätzt (Dalakas et al. 2000). Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 30 0 Jahren (Martinez-Hernandez et al. 2016) mit breiter Streuung. Auch Kinder können schon erkranken, sehr selten Neugeborene. Zu ca. zwei Dritteln sind Frauen betroffen. Vereinzelt wird eine familiäre Häufung beschrieben (Burn et al. 2003; Sander et al. 1980; Xiao et al 201). In ca. 10% der Fälle findet sich eine paraneoplastische Genese. Dieser Form liegen zumeist Mamma- oder Bronchialkarzinome zugrunde, oft einhergehend mit anti-amphiphysin-antikörpern, gelegentlich auch mit anti-glyrr-antikörpern. Im Gegensatz zur klassischen Variante sind dann besonders die oberen Extremitäten betroffen, gelegentlich findet sich eine im MRT darstellbare Affektion des zervikalen Myelons ( Abb..4, Abb..; Antoine et al. 1999; Faissner et al. 2016; Schmierer et al. 1998). Abb..4 Myelonaffektion bei paraneoplastischem SPS Speziell bei der PERM können assoziierte Symptome wie Gangataxie, Dysarthrie und Augenbewegungsstörungen auftreten. Die Gesichtsmuskulatur kann betroffen sein; eine Kiefersperre durch Beteiligung des M. masseter wurde beschrieben. Störungen der Sensibilität gehören nicht zum SPSSE. Selten werden bei der SPSSE Störungen der Miktion (z. B. Harnverhalt) oder anorektale Spasmen und Konstipation beobachtet (Dumitrascu et al. 2016). Häufig finden sich psychiatrische Symptome wie Angst, Depression, Alkoholmissbrauch und verschiedene Phobien (Hennigsen et al. 2003; Tinsley et al. 1997). Prognostisch besteht eine breite Varianz. Während viele Patienten unter adäquater Therapie lange Zeit arbeitsfähig bleiben, erleiden andere eine schnell zunehmende Behinderung.

.2 Stiff-Person-Sydrom-Spektrum-Erkrankung 121 Tab..8 Mit SPSSE assoziierte Erkrankungen (Burns et al. 200; Dalakas et al. 2000) Typ-1-Diabetes Hashimoto-Thyreoiditis Perniziöse Anämie Basedow-Erkrankung Zöliakie Vitiligo Da die SPSSE häufig (in bis zu 70%) mit anderen autoimmunologischen Erkrankungen assoziiert ist, sollte gezielt nach diesen gesucht werden ( Tab..8). Etwa ein Drittel der SPS-Patienten mit anti-gad- Antikörpern entwickelt einen Typ-1-Diabetes. Andererseits erkranken Patienten mit einem Typ-1-Diabetes aber nur selten an SPSSE. Anti-GAD-Antikörper wiederum sind auch mit weiteren immunvermittelten Syndromen assoziiert, so mit zerebellärer Ataxie, Epilepsie, Augenbewegungsstörungen oder limbischer Enzephalitis. Daneben kommen als Ausdruck der immunologischen Dysfunktion weitere Antikörper wie antinukleäre AK, anti-thyreoid-ak, Anti-RNP, anti-gliadin-ak oder anti-belegzellen-ak ohne Bezug zur Erkrankung vor (Dalakas et al. 2000)..2.2 Pathogenese/Pathophysiologie Abb.. Paraneoplastisch bedingtes SLS mit eingeschränktem Bewegungsradius bei Steifi gkeit des Armes ACHTUNG Gefährdende Komplikationen Schwere, auch lebensbedrohliche Komplikationen des SPS (cave: Medikamentenentzug bzw. -unterbrechung, speziell Benzodiazepine oder intrathekales Baclofen): Dysautonome Krisen Muskelspasmen mit Ateminsuffi zienz Ösophageale Obstruktion (cricopharyngeale Muskelspasmen) Verletzungen durch Stürze (Jachiet et al. 2016; Mitsumoto et al. 1991; Quereshi et al. 2012).2.1 Assoziierte Erkrankungen Dem Krankheitsbild liegt eine Übererregbarkeit des neuromuskulären Systems zugrunde. Hierfür finden sich Hinweise auf kortikaler und spinaler Ebene (Kim et al. 2012), vermutlich durch Störung inhibitorischer Neurone mit der Enthemmung nervaler Erregung. Die Ursache der SPSSE ist nicht völlig geklärt; eine immunvermittelte Genese ist aber hinreichend belegt, so durch die Übertragbarkeit der Symptome durch IgG von Patienten auf Labortiere (Geis et al. 2011; Hansen et al. 2013). Bei ca. 60% der Patienten mit SPSSE finden sich im Serum und Liquor Antikörper gegen das intraneurale Enzym Glutamat-Dekarboxylase (GAD; Dalakas et al. 2001). GAD ist an der Produktion des am stärksten inhibitorisch wirkenden GABA in Hirn und Rückenmark beteiligt. Es katalysiert die Decarboxylierung von L-Glutamat zu GABA. Von den beiden Isoformen GAD6 und GAD67 ist nur Erstere in die Synthese des inhibitorischen GABA einbezogen, vor allem wenn eine schnelle Synthese benötigt wird (Roth und Draguhn 2012). Eine aktuelle Frage ist, inwieweit SPSSE und assoziierte Syndrome einen gemeinsamen pathogenetischen Mechanismus teilen (Alexopoulos und Dalakas 2013). Ebenso ist die Rolle von T-Zellen bei der Erkrankung Gegenstand der Forschung.

122 Immunmediierte Erkrankungen des Nervensystems präsynaptisches Neuron Glutamat Endozytose GAD Glycin GABA Amphiphysin Glycinrezeptor GABA (A) - Rezeptor Zytoskelett Gephyrin GABARAP Cl Cl postsynaptisches Neuron Es verdichten sich die Hinweise, dass weitere, erst in jüngerer Zeit charakterisierte, mit der SPSSE assoziierte Proteine der prä- oder postsynaptischen inhibitorischen Synapsen als Target einer immunvermittelten Reaktion dienen ( Abb..6). Neben den klassischen Antikörpern gegen GAD und Amphiphysin finden sich AK gegen GlyR, GlyT1 und GlyT2 (Glycin-Transporter 1 und 2), DPPX (Dipeptidyl-Peptidase-Like Protein-6), GABAAR (Gamma-Aminobuttersäure-Typ-A-Rezeptor) und Gephyrin. Diskutiert wird gegenwärtig, inwieweit die Präsenz spezieller Autoantikörper den Phänotyp der SPSE prägt, ob hier gar einzelne Entitäten abzugrenzen oder differente therapeutische Ansätze abzuleiten sind. Bekannt ist, dass 80% der Patienten mit einem Nachweis von Antikörpern gegen Amphiphysin eine Abb..6 Prä- und postsynaptische Antigene sowie Autoantikörper an inhibitorischen Synapsen paraneoplastische Ursache aufweisen. Diese Patienten respondieren in der Regel gut auf Steroide und Plasmapherese sowie ggf. die Tumortherapie. In einer größeren retrospektiven Analyse wurden neben den mit 43% am häufigsten vorhandenen Antikörpern gegen GAD6 bei 19,8% gegen GlyR und bei nur 4,1% gegen andere inkl. Amphiphysin gerichtete Antikörper gefunden, 33,1% der Patienten waren Antikörper-negativ (Martinez-Hernandez et al. 2016). Kombinationen fanden sich in nur wenigen Fällen. In 3 von 26 Patienten (11,%) ließen sich die anti-gad6-antikörper ausschließlich im Liquor nachweisen, bei 6 von 14 Patienten (42,8%) die anti-glyr-antikörper nur im Serum. In 2,4% ließen sich in neuronalen Zellkulturen unbekannte Antikörper gegen Zelloberflächenantigene detektieren. Während die anti-gad6-antikörper-positiven und die -negativen Patienten häufiger ein klassi-

.2 Stiff-Person-Sydrom-Spektrum-Erkrankung 123 sches SPS entwickelten, erkrankten die anti-glyr- Antikörper-positiven Patienten häufiger an einem SPS-plus-Syndrom. Bei den anti-gad6-ak-positiven Patienten war häufiger das weibliche Geschlecht betroffen und es traten öfter zusätzlich systemische autoimmune oder endokrinologische Störungen auf. Bei anti-glyr-ak-positiven Patienten sind in der Literatur vermehrt Symptome aus dem Spektrum der PERM wie Hyperekplexie, Myoklonien, Hirnstammsymptome, Pyramidenbahnzeichen und autonome Dysfunktionen beschrieben worden (Hutchinson et al. 2008; Mas et al. 2011; McKeon et al. 2013). Carvajal-González et al. (2014) konnten den Zusammenhang zwischen anti-glyr-ak-positivität und PERM bestätigen. 33 von 4 Patienten wurden als PERM klassifiziert, zwei als SPS. Bei fünf der Patienten lag eine limbische Enzephalitis bzw. eine epileptische Enzephalopathie vor. Die meisten Patienten zeigten ein deutliches Ansprechen auf eine Immuntherapie, Rückfälle kamen vor. Eine paraneoplastische Genese lag in einigen Fällen vor. Bei 3 von 4 anti-glyr-antikörper-positiven Patienten konnte ein Thymom nachgewiesen werden, in einem Fall ein Lymphom (Carvajal-González et al. 2014). ACHTUNG Trotz immunologischer Fortschritte gibt es weiterhin seronegative SPSE-Patienten, bei denen der Nachweis von verursachenden Antikörpern nicht gelingt. Eine paraneoplastische Genese ist auch bei seronegativen Formen möglich. Unabhängig vom Antikörperstatus sollte bei kürzeren Krankheitsverläufen (< Jahren) nach einem Tumor gefahndet werden. Bei anti-amphiphysin-antikörpern sollte halbjährlich nach einem Malignom gesucht werden, speziell nach Mamma- und Bronchialkarzinomen..2.3 Diagnostik Gerade zu Beginn der Erkrankung kommt es nicht selten zur Fehldiagnose eines dissoziativen Syndroms. Dies kann durch die z. T. bizarr anmutende intermittierende Gangstörung verbunden mit psychischen Auffälligkeiten bedingt sein. Die eigentliche Differenzialdiagnose umfasst diverse Bewegungsstörungen, besonders den Formenkreis der Dystonien, spastische Syndrome, Myelopathien, die Tab..9 Diagnostische Kriterien der SPSSE (nach Dalakas et al. 2009) Hauptkriterien 1. Steifi gkeit der axialen und Extremitätenmuskulatur, durch Beteiligung der abdominalen und thorakolumbalen paraspinalen Muskeln fi xierte Deformität (Hyperlordose) 2. Aufgelagerte schmerzhafte Spasmen, hervorgerufen durch unerwartete Geräusche, emotionalen Stress oder taktile Reize 3. EMG: Bestätigung kontinuierlicher Aktivität motorischer Einheiten in agonistischen und antagonistischen Muskeln. Abwesenheit anderer neurologischer Erkrankungen oder kognitiver Störungen, welche die Steifi gkeit erklären könnten Nebenkriterien 1. Positiver anti-gad6-antikörpernachweis (oder anti- Amphiphysin-Antikörper) im Serum mittels Immunzytochemie, Western Blot oder Radioimmunoassay 6. Klinisches Ansprechen auf Benzodiazepine Neuromyotonie oder auch Tetanus oder Strychnin- Vergiftungen. Die Diagnose fußt auf den klinischen Kriterien ( Tab..9; Dalakas et al. 2009), die anhand der aktuellen Erkenntnisse angepasst werden sollten, der Elektrophysiologie (Gershanik et al. 2009) und der Autoantikörperbestimmung. Der Nachweis von Autoantikörpern unterstützt bei typischer Klinik die Diagnose, ist aber nicht beweisend, noch schließt deren Fehlen die Diagnose aus. 20 30% der Fälle bleiben ohne den Nachweis von Autoantikörpern. Bei Verdacht auf eine paraneoplastische Genese ist eine konsequente Tumorsuche erforderlich, ggf. mit der Positronenemissionstomografie. Die zerebrale und spinale MRT-Bildgebung kann aus differenzialdiagnostischen Gründen oder zum Nachweis einer Affektion des Myelons sinnvoll sein ( Abb..4). Die Liquoruntersuchung liefert uneinheitliche Befunde; oft liegt eine milde Pleozytose vor, bei anti- Glycin-AK-Positivität wahrscheinlich häufiger als bei den anderen Gruppen. Sehr oft besteht eine autochthone IgG-Bildung bzw. zeigen sich oligoklonale Banden. Bei Vorliegen von anti-gad-antikörpern im Serum findet sich in der Regel auch eine intrathekale Produktion dieser Antikörper. Andere Autoan-

124 Immunmediierte Erkrankungen des Nervensystems tikörper wie etwa gegen die Glycin-Rezeptor-alpha- 1-Untereinheit lassen sich in einem Teil der Fälle ebenfalls im Liquor nachweisen. Oligoklonale Banden kamen bei den Antikörpernegativen Patienten nicht vor, bei GAD6-Positivität in 47,8% (11/23) und in 29,4% (/17) bei anti-glyrpositiven Patienten (Martinez-Hernandez et al. 2016). MERKE In ca. 20 30% der SPSSE bleibt der AK-Status negativ. Die Höhe des häufi gsten GAD-Antikörpertiters korreliert weder mit der Krankheitsaktivität noch mit dem Krankheitsverlauf oder dem Therapieeffekt. Elektrophysiologie Die folgenden elektrophysiologischen Untersuchungsmethoden können ebenfalls zur Diagnostik eingesetzt werden (Gershanik et al. 2009; Meinck et al. 2017): EMG: kontinuierliche, nicht unterdrückbare Muskelfaseraktivität mit normal konfigurierten Potenzialen motorischer Einheiten in betroffenen Muskeln in Ruhe, besonders paraspinal und proximal in Agonisten und Antagonisten, normale oder reduzierte Entladungsfrequenz Elektrostimulation: Auslösung von Muskelspasmen nach kurzer Latenz von 0 80 ms, initial hypersynchron, übergehend in tonisch-desynchronisierte EMG-Aktivität (charakteristisch).2.4 Therapie Die Behandlung der SPSSE unterscheidet zwischen symptomatischer und immunmodulatorischer bzw. immunsuppressiver Therapie (s.a. Meinck et al. 2017). Zu wichtigen therapeutischen Fragen fehlen aufgrund der Seltenheit der Erkrankung für die SPSSE Daten aus kontrollierten Studien. Unklar ist auch, wann im Krankheitsverlauf eine Immunsuppression begonnen werden und wie ggf. eine Eskalationsstrategie aussehen sollte. Symptomatische Therapie Die umfangreichsten Erfahrungen liegen für die GABA-agonistisch wirkenden Benzodiazepine (z. B. Diazepam) und Baclofen vor, die im Sinne einer First-Line -Therapie angewendet werden. Das Ansprechen auf Benzodiazepine wird auch als diagnostische Bestätigung angesehen. Die meisten Optionen symptomatischer Therapien gehen aus Fallberichten hervor und umfassen zentral und peripher wirksame Ansätze ( Tab..10). Grundsätzlich sollte einschleichend und abhängig von Wirkung und Nebenwirkungen unter Berück- Tab..10 Symptomatische Therapieoptionen bei der SPSSE Stoffgruppe/ Verfahren Dosierung Bemerkung Benzodiazepine: Diazepam Clonazepam Baclofen Oral Intrathekale Baclofen-Pumpe Antikonvulsiva: Gabapentin Pregabalin Valproat Carbamazepin Levetiracetam Botulinumtoxin Ggf. Schmerztherapie: Paracetamol NSAR Physiotherapie Ggf. Psychopharmaka, z.b. Antidepressiva Verhaltenstherapie 0 (100) mg (Dosis 1 6 mg, aufdosieren) 100 mg 0 800 (1 00) μg/d cave: Entzug bei sehr schwerer Tonuserhöhung als Ultima Ratio vorübergehende Entlastung bei drohender Gelenkschädigung cave: Symptomverstärkung durch Stimulus- Sensitivität Angstreduktion Copingstrategien

.2 Stiff-Person-Sydrom-Spektrum-Erkrankung 12 sichtigung möglicher Toleranzentwicklung dosiert werden. Neben den muskelrelaxierenden Ansätzen bzw. Antikonvulsiva sind oft auch Analgetika und/oder Psychopharmaka indiziert. Durch kognitive Verhaltenstherapie kann infolge der Angstreduktion möglicherweise ein Einfluss auf die Muskelsteifigkeit erreicht werden (Morrisa et al. 2014). Immuntherapien Mit der immunmodulatorischen Therapie oder der Immunsuppression soll die Krankheitsaktivität gemindert und der Krankheitsverlauf günstig beeinflusst werden. Angesichts der Seltenheit und Heterogenität in Manifestation, Verlauf und zugrunde liegender Immungenese der Erkrankung sind kontrollierte Therapiestudien rar. Die meisten Empfehlungen stützen sich auf Fallserien und Einzelfallberichte. Intravenöse Immunglobuline (IVIG) Neben einigen nicht kontrollierten Studien, Expertenmeinungen sowie Fallserien und Fallberichten existiert eine randomisierte doppelblinde placebokontrollierte Cross-over-Studie (Dalakas et al. 2001). Es konnte gezeigt werden, dass IVIG bei Patienten mit einer signifikanten Behinderung und ungenügendem Ansprechen auf Diazepam oder Benzodiazepin eine sichere und effektive Therapie darstellt. Die Dauer des Ansprechens betrug bei den meisten Patienten 12 Wochen. Kortikosteroide Zum Einsatz von Kortikosteroiden bei SPSSE existieren keine kontrollierten Studien. Positive Effekte wurden berichtet (Piccolo et al. 1988), der Effekt ist aber oft nicht befriedigend. Empfohlen wird z. B. die initial hochdosierte Gabe von Methylprednisolon (00 mg/d für Tage, dann Reduktion innerhalb von 6 8 Wochen von 100 mg auf eine Erhaltungsdosis von 10 mg jeden zweiten Tag; Meinck et al. 2012). Allerdings sollte die Gefahr, einen Diabetes zu triggern, gerade bei GAD-positiven Patienten Anlass zur Zurückhaltung sein. Zu weiteren Immunsuppressiva wie Azathioprin, Cyclophosphamid, Mycophenolat-Mofetil oder Methotrexat liegen keine kontrollierten Studien vor, lediglich in Fallberichten wurde deren Nutzen anekdotisch beschrieben. Auch erfolgreiche Anwendungen der Plasmapherese werden mitgeteilt (De la Casa-Fages et al. 2013; Pagano et al. 2014), analog kann die Immunadsorption erwogen werden. Neue Therapieoptionen In Falldarstellungen wurde ein positives Ansprechen auf eine Therapie mit Rituximab, einem monoklonalen Antikörper gegen CD20-B-Zellen, beschrieben (Baker et al. 200; Lobo et al. 2010; Quereshi et al. 2012), auch bei einem therapierefraktären Fall (Sevy et al. 2012). In einer randomisierten placebokontrollierten Studie an 24 Patienten konnte zwar bei einem Drittel der Patienten eine Verbesserung erreicht werden, Signifikanz gegenüber Placebo wurde jedoch verfehlt (Dalakas et al. 2017). Als Erklärung für einen nicht konstanten Effekt wird angenommen, dass anti- GAD-Antikörper auch von langlebigen (long-lived) Plasmazellen gebildet werden (Rizzi et al. 2010). Bei einer derartigen Konstellation wäre prinzipiell der Proteasom-Inhibitor Bortezomib zu erwägen, publizierte Erfahrungen hierzu liegen nicht vor. Die autologe Stammzelltransplantation könnte für therapieresistente Fälle eine alternative Therapie darstellen. Sanders et al. berichteten 2014 erstmals über zwei erfolgreich behandelte anti-gad-antikörper-positive Patienten, die remittierten und ihr prämorbides Niveau erreichten. ACHTUNG Anästhesiologisches Management Bei lebensbedrohlichem Status spasmodicus (anhaltende, rasch aufeinanderfolgende Spasmusattacken) unmittelbare intensivmedizinische Therapie: hochdosierte Benzodiazepine oder Propofol-Narkose sehr langsames Ausschleichen Cave: Inhalationsnarkotika und neuromuskuläre Blocker haben das Potenzial, eine verlängerte Hypotonie mit respiratorischem Versagen trotz voller Remission der neuromuskulären Blockade hervorzurufen. (Hylan et al. 2016; Meinck et al. 2012)

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128 Immunmediierte Erkrankungen des Nervensystems häufig aufgrund von Ineffektivität oder Nebenwirkungen abgebrochen. Studien an humanen Motoneuronen legen nahe, dass GM1-IgM-Antikörper Axone schädigen und somit eine pathogenetische Relevanz besitzen. Die einzige in kontrollierten Studien erfolgreich getestete Therapie bei der multifokalen motorischen Neuropathie (MMN) sind IVIG. Die zusätzliche Gabe des C-Inhibitors Eculizumab führt nicht zu einer Reduktion der IVIG- Dosis bei MMN. Eine monoklonale Gammopathie findet sich bei 3% der Bevölkerung über 0 Jahre. Eine kausale Assoziation kann vor allem bei gleichzeitig bestehender demyelinisierender Polyneuropathie angenommen werden. Eine demyelinisierende Polyneuropathie mit IgG- und/oder IgA-MGUS (monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz) ist eher dem Spektrum der CIDP zuzuordnen und sollte entsprechend behandelt werden. Demyelinisierende Neuropathien mit IgM-Paraprotein sprechen schlechter auf Immuntherapien an, die bei der CIDP eingesetzt werden. VEGF ist im Serum von Patienten mit POEMS- Syndrom erhöht und korreliert mit der Krankheitsaktivität..3.1 Einführung Autoimmun vermittelte Erkrankungen des peripheren Nervensystems (Synonym: Immunneuropathien oder immunvermittelte Neuropathien ) stellen ein Spektrum von akut oder chronisch verlaufenden entzündlichen Poly(radikulo)neuropathien dar. Es handelt sich um Autoimmunerkrankungen, bei denen es zu einer Schädigung des Myelins und der Axone im peripheren Nervensystem kommt. In diesem Kapitel wird ein Überblick über die wichtigsten Fortschritte in der Diagnostik und Therapie des Guillain-Barré-Syndroms (GBS), der chronischen inflammatorischen demyelinisierenden Polyneuropathie (CIDP), der multifokalen motorischen Neuropathie (MMN) und der paraproteinämischen Polyneuropathien gegeben. Auch die nichtsystemische vaskulitische Neuropathie (NSVN) die streng genommen nicht zu diesem Spektrum zählt, da sich die aberrante Immunantwort gegen Gefäße (Vasa nervorum) richtet wird in diesem Kapitel abgehandelt, da sie eine wichtige Differenzialdiagnose darstellt und ebenfalls einer immunsuppressiven Therapie zugänglich ist..3.2 Guillain-Barré-Syndrom (GBS) Symptome Tab..11 Tab..11 GBS Übersicht zum Krankheitsbild Definition Manifestationsalter Diagnostik Therapeutische Optionen Wichtige Leitlinien akute entzündliche autoimmun vermittelte Polyradikuloneuropathie kann in jedem Alter auftreten, die Inzidenz nimmt mit steigendem Alter (> 0 Jahre) leicht zu Anamnese Klinische Symptomatik NLG/EMG: Nachweis von Demyelinisierung Liquoruntersuchung: Nachweis einer zytalbuminären Dissoziation (normale Zellzahl, erhöhtes Liquoreiweiß) Supportive Maßnahmen Immuntherapie: Intravenöse Immunglobuline oder Plasmaaustauschverfahren DGN-Leitlinie: Therapie akuter und chronischer immunvermittelter Neuropathien: (https://www.dgn.org/ leitlinien/2338-ll-4-2012- therapie-akuter-und-chronischerimmunvermittelter-neuropaathienund-neuritiden)

.3 Peripheres Nervensystem 129 Leitsymptome Guillain-Barré-Syndrom Häufig zwei Wochen vor Krankheitsbeginn Infektion des Gastrointestinaltrakts bzw. der Atemwege Akute, meistens innerhalb von Tagen, gelegentlich innerhalb von Stunden einsetzende, progrediente Muskelschwäche, die zunächst die unteren Extremitäten betrifft und dann nach proximal fortschreitet. Im Verlauf häufig Ausbildung einer Tetraparese mit Beteiligung der Atemmuskulatur Sensibilitätsstörungen (Hypästhesien und Par-/Dysästhesien) Rückenschmerzen Hirnnervenausfälle (bilaterale Fazialisparese, Okulomotorikstörungen) Autonome Dysfunktion (Herzrhythmusstörungen, Blutdruckschwankungen) Die Inzidenzrate des GBS beträgt für Erwachsene weltweit 1,1 1,8/100 000 Fälle pro Jahr. Die Inzidenzrate in Deutschland für Erwachsene wird auf etwa 1,6 1,89/100 000 GBS-Fälle pro Jahr geschätzt (Lehmann et al. 2007). Die Erkrankung tritt etwas häufiger (1,:1) bei Männern als bei Frauen auf. Einteilung Das GBS ist eine klinische Diagnose, die durch typische Befunde in der Elektroneurografie/Elektromyografie (ENG/EMG) und in der Liquoruntersuchung bestätigt wird. Elektrophysiologie In der ENG/EMG-Untersuchung finden sich häufig Zeichen einer Demyelinisierung in Form einer Reduktion der motorischen Nervenleitgeschwindigkeiten, von verlängerten distalen motorischen Latenzen, Leitungsblöcken, verlängerten F-Wellen und A-Wellen. Eine besonders spezifische Konstellation, auch im Hinblick auf die Abgrenzung gegen andere Neuropathien, ist das Sural Nerve Sparing Pattern, d.h., der N. suralis ist (im Gegensatz zu vielen anderen Neuropathien) normwertig, während die sensiblen ENG der Armnerven bereits pathologisch sind (Derksen et al. 2014; Abb..7). Bei axonalen Subtypen lassen sich reduzierte Muskelsummenaktionspotenziale nachweisen. In der Frühphase können die Veränderungen fehlen oder nur minimal ausgeprägt sein, d.h., die Untersuchung sollte im Verlauf wiederholt werden. Im EMG finden sich in der Frühphase normalamplitudige Potenziale mit einer reduzierten maximalen Willküraktivität. Pathologische Spontanaktivität tritt außer bei axonalen Varianten nicht in der Frühphase auf. Im Verlauf kann sie einsetzen und weist auf eine (sekundäre) axonale Schädigung hin. Das GBS kann anhand der Symptomatik, des Schädigungsmusters in der Elektrophysiologie und der Pathologie (axonal/demyelinisierend) in verschiedene Subformen unterteilt werden: AIDP = akute inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (häufigste Form in Deutschland) AMAN = akute axonale motorische Neuropathie (vor allem in Asien auftretend) AMSAN = akute motorische und sensible axonale Neuropathie Miller-Fisher-Syndrom (MFS) 10uV 2.ms uv 2ms Diagnostik Abb..7 Sensibles Nervenaktionspotenzial (SNAP) des N. ulnaris und N. suralis bei einem Patienten mit V. a. auf GBS. Es fi ndet sich ein Sural Nerve Sparing Pattern mit nicht mehr evozierbaren SNAP des N. ulnaris, während das SNAP des N. suralis noch normwertig ist (gestrichelte Linie: Normwerte)

130 Immunmediierte Erkrankungen des Nervensystems ACHTUNG In bis zu 20% der Fälle ist die ENG/EMG-Untersuchung beim GBS initial noch normwertig. Die häufi gsten Veränderungen in der Frühphase sind Pathologien der F-Wellen. Normwertige Befunde in der ENG/EMG-Untersuchung schließen ein GBS keineswegs aus und die Untersuchung sollte im Verlauf wiederholt werden! Liquoruntersuchung Beim GBS findet sich typischerweise im Liquor eine zytalbuminäre Dissoziation (dissociation albuminocytologique), d. h. eine normale oder nur leicht erhöhte Zellzahl (< 0/mm 3 ), aber deutlich erhöhtes Liquoreiweiß (häufig zwischen 70 und 10 mg/dl). Auch die Liquoruntersuchung ist in der Frühphase häufig noch normal. Daher sollte bei zweifelhaften Befunden eine Kontrollpunktion angestrebt werden. Serologie Obwohl angenommen wird, dass Autoantikörper bei allen GBS-Varianten eine wichtige Rolle in der Pathogenese spielen, sind spezifische Autoantikörper, die für die klinische Diagnostik einsetzbar sind, nur für das MFS und AMAN/AMSAN etabliert. Beim MFS finden sich in 90% IgG-Antikörper gegen GQ1b, bei AMAN und AMSAN findet man in etwa 0% der Fälle IgG-Antikörper gegen GM1 und GD1a. MERKE Außer beim Miller-Fisher-Syndrom ist eine Autoantikörpertestung beim GBS klinisch nicht wegweisend. Vorausgehende Infektionen In etwa 60% der Fälle geht einem GBS eine Infektion voraus. Am häufigsten kann das Bakterium Campylobacter jejuni nachgewiesen werden (Durchfallerkrankung), gefolgt von Zytomegalievirus, Epstein- Barr-Virus, Mycoplasma pneumoniae, Haemophilus influenzae und Herpesviren. In % der Fälle kann eine Hepatitis-E-Infektion gefunden werden (van den Berg et al. 2014). Eine erhöhte Rate von GBS- Fällen wurde nach der Zika-Virus-Epidemie in Französisch-Polynesien und Kolumbien beschrieben (Cao-Lormeau et al. 2016; Parra et al. 2016). Therapie Die Behandlung des GBS besteht einerseits im Vermeiden und im Behandeln von Komplikationen, andererseits in der Durchführung einer kausalen Immuntherapie. Behandlung/Vermeidung von Komplikationen Thromboseprophylaxe bei bettlägerigen Patienten Pneumonie: antibiotische Therapie (kalkuliert), bei Erregernachweis gezielt mit entsprechenden Antibiotika Engmaschiges Monitoring von Blutdruck Herzrhythmus Sauerstoffsättigung Vitalkapazität Symptomorientierte Behandlung autonomer Dysfunktionen Sicherung der Atemwege: bei drohender respiratorischer Erschöpfung Intubation Klinische Parameter, die bereits bei Aufnahme im Krankenhaus auf eine drohende respiratorische Erschöpfung hinweisen, sind (Walgaard et al. 2010): Zeit von Symptombeginn bis Aufnahme im Krankenhaus < 1 Woche Bulbäre oder faziale Schwäche Vorhandensein von Paresen in den Extremitäten MERKE Zur genaueren Abschätzung kann das Risiko über ein Prognosemodell berechnet werden: https://gbstools. erasmusmc.nl/prognosis-tool/0/0/fi rst-week. Intensive Kommunikation mit Patienten und Angehörigen Kausale Behandlung Intravenöse Immunglobuline (IVIG, 0,4 g/kg/d KG über d) oder Plasmaaustausch/Immunadsorption. IVIG und Plasmaaustausch werden als gleich wirksam angesehen, eine Kombination der beiden Therapien ist nicht wirksamer als die Monotherapie (Hughes et al. 2012; Raphaël et al. 2012). Immunadsorption ist nicht in randomisierten Studien beim

.3 Peripheres Nervensystem 131 GBS getestet worden, wird aber allgemein als gleich wirksam wie die Plasmaaustauschbehandlung gesehen (Lehmann et al. 2006). Therapierefraktäre Krankheitsverläufe Aktuell wird in einer Studie getestet, ob bei therapierefraktären Verläufen eine erneute Therapie mit IVIG in gleicher Dosierung wirksamer ist als eine alleinige supportive Therapie (Willison et al. 2016). Leitsymptome CIDP Subakut einsetzende Symptomatik (in der Regel 8 Wochen) Hyp- oder Areflexie Proximale und distale Paresen Strumpf- und handschuhförmige, verteilte Hypästhesien Dys- und Parästhesien.3.3 Chronische inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP) Tab..12 Tab..12 CIDP Übersicht zum Krankheitsbild Definition Mani festationsalter Diagnostik Therapeutische Optionen Wichtige Leitlinien Chronisch verlaufende, autoimmun vermittelte entzündliche Polyradikuloneuropathie Tritt in jedem Alter auf (mittleres Erkrankungsalter zwischen 0 und 60 Jahren) Klinisch-neurologische Untersuchung ENG/EMG: Untersuchung motorischer und sensibler Nerven an mehreren Extremitäten EMG: Nachweis neurogener Schädigung Liquoruntersuchung Ggf. bildgebende Verfahren: MRT (Nervenwurzeln) Ggf. Nervenbiopsie Intravenöse Immunglobuline (IVIG) Steroide Plasmaaustauschverfahren Immunsuppressiva (Azathioprin, Cyclophosphamid) Rituximab DGN-Leitlinie: Therapie akuter und chronischer immunvermittelter Neuropathien (https://www.dgn.org/ leitlinien/2338-ll-4-2012-therapieakuter-und-chronischer-immunvermittelter-neuropaathien-und-neuritiden) Peripheral Nerve Society Guideline on Management of Chronic Infl ammatory Demyelinating Polyradiculoneuropathy (Joint Task Force of the EFNS and the PNS 2010a) Klinisches Bild Die klinische Präsentation einer CIDP kann sehr variabel sein. Häufig manifestiert sich eine CIDP als generalisierte Polyneuropathie mit Hyp- oder Areflexie. Ein weiteres Leitsymptom sind schlaffe Lähmungen, die im Unterschied zu vielen anderen (längenabhängigen) Polyneuropathien auch früh an proximalen Extremitätenabschnitten auftreten können. Sensibilitätsstörungen treten in Form von strumpf- und handschuhförmig verteilten Hyp- und Parästhesien auf. Die Symptome manifestieren sich in der Regel subakut, d.h. über einen Zeitraum von 8 Wochen, sind progredient oder zeigen eine schubförmige Verschlechterung. Es gibt allerdings auch Patienten, die sich initial mit einem Krankheitsverlauf präsentieren, der eher einem GBS ähnelt. Dieser Subtyp wird als Acute Onset CIDP (A-CIDP) bezeichnet. Hirnnervenausfälle oder eine autonome Dysfunktion kommen bei der CIDP eher selten vor. Diagnostik Die CIDP geht nicht mit pathognomonischen Symptomen einher. Es existieren aktuell keine sensitiven, in der klinischen Routine gut etablierten Body- Fluid -Biomarker (z.b. Antikörper). Zunehmend setzen sich Diagnosekriterien durch, die von der Peripheral Nerve Society entwickelt und zuletzt im Jahre 2010 überarbeitet wurden (Joint Task Force of the EFNS and the PNS 2010a; Tab..13). Neben klinischen Symptomen werden vor allem elektrophysiologische Kriterien definiert und supportive Kriterien benannt, wie die Kernspintomografie der Spinalwurzeln, die Liquordiagnostik, die Nervenbiopsie

132 Immunmediierte Erkrankungen des Nervensystems Tab..13 Diagnosekriterien der Peripheral Nerve Society (nach Joint Task Force of the EFNS and the PNS 2010a) Kriterium Beschreibung Symptome Chronisch progredient oder schubweise verlaufend Symmetrische distale oder proximale Paresen an Armen und Beinen Sensible Defi zite Ausprägung über einen Zeitraum von 8 Wochen Hirnnerven fakultativ beteiligt Schwache oder fehlende Muskeleigenrefl exe Elektrophysiologie Liquor MRT Verlauf pathologische Befunde (Demyelinisierung) in mindestens einem Nerv (i.d.r. mehrere) Eiweißerhöhung Leukozyten < 10/μl Kontrastmittelanreicherung oder Hypertrophie der Cauda equina, der lumbosakralen oder zervikalen Nervenwurzeln oder der Nervenplexus objektive klinische Besserung nach Immuntherapie eindeutiger Nachweis von Demyelinisierung oder Remyelinisierung Nervenbiopsie und das Ansprechen auf eine immunmodulatorische/immunsuppressive Therapie (Balke et al. 2016). Elektrophysiologie Bei der CIDP finden sich in der ENG Hinweise für eine Demyelinisierung, die unterschiedlich stark ausgeprägt sind ( Tab..14). Wiederholte Untersuchungen unter Einbezug aller Extremitäten sind sinnvoll, da die Nerven nicht immer gleich stark und nicht durchgehend von der Inflammation betroffen sind (Bril et al. 2010). Je nach Krankheitsverlauf kommt es auch zu einer sekundären axonalen Degeneration, die sich in reduzierten muskulären Summenaktionspotenzialen (MSAP) und im Nachweis neurogener Veränderungen im EMG mit pathologischer Spontanaktivität zeigt. MERKE Als Faustregel kann man sich merken, dass mindestens zwei der oben genannten Veränderungen in zwei motorischen Nerven nachweisbar sein müssen (ohne höhergradige Reduktion des MSAP), um die Kriterien einer CIDP zu erfüllen. Liquoruntersuchung In der Liquoruntersuchung findet sich eine normale oder allenfalls leicht erhöhte Zellzahl, aber häufig ein erhöhtes Liquoreiweiß (> 0 mg/dl), was auf eine Mitbeteiligung der Nervenwurzeln schließen lässt. Die Liquoruntersuchung dient darüber hinaus dem Ausschluss relevanter Differenzialdiagnosen (z.b. Borrelien). Serologie Verschiedene Arbeitsgruppen haben in den letzten Jahren bei CIDP-Patienten Autoantikörper im Serum beschrieben, die gegen Proteine im Bereich der Ranvier-Schnürringe gerichtet sind. Es handelt sich vor allem um Antikörper vom IgG 4 -Subtyp gegen Contactin 1, Contactin-assoziiertes Protein und Neurofascin-1. Nur bei wenigen Patienten ( 10%) lassen sich diese Antikörper nachweisen; allerdings zeigen diese Patienten einen distinkten Phänotyp mit überwiegend motorischen Defiziten und einer ausgeprägten axonalen Schädigung in der NLG. Diese Patienten schienen auf intravenöse Immunglobuline weniger gut anzusprechen, aber teilweise auf Rituximab (Doppler et al. 2016; Mathey et al. 201; Miura et al. 201; Querol und Illa 201; Querol et al. 2014). Nervenbiopsie Bei nicht eindeutigen Befunden in der Zusatzdiagnostik kann eine Nervenbiopsie indiziert sein. Ein Kennzeichen der CIDP ist der Nachweis von entzündlichen Infiltraten. Je nach Krankheitsstadium können diese aber fehlen. Indirekte Veränderungen, die auf eine entzündliche Genese hindeuten können, sind ein endoneurales Ödem, Zeichen der Demyelinisierung und Remyelinisierung oder der Nachweis von Zwiebelschalenformationen (proliferierende Schwann-Zellen). MERKE Fehlende entzündliche Infi ltrate in der Nervenbiopsie schließen die Diagnose einer CIDP keineswegs aus.

.3 Peripheres Nervensystem 133 Tab..14 Veränderungen in der ENG bei der CIDP (modifiziert nach Balke et al. 2016) Verlängerung der distal motorischen Latenz in 2 Nerven (> 0%) Reduktion der Nervenleitgeschwindigkeit in 2 motorischen Nerven (> 30%) Verzögerte oder fehlende F-Wellen-Latenzen in 1 motorischen Nerv und Demyelinisierung in einem weiteren motorischen Nerv Partieller Leitungsblock in 1 motorischen Nerv Abnorme temporale Dispersion in 2 motorischen Nerven Verlängerte distale motorische Summenaktionspotenziale in 1 motorischen Nerv Bildgebung (MRT und Nervensonografie) Im MRT lassen sich in STIR-Sequenzen gelegentlich Verdickungen der Nervenwurzeln und proximalen Nervenabschnitte nachweisen. Andere MRT-Techniken, die momentan in klinischen Studien untersucht werden, sind die MR-Neurografie und das Diffusion Tensor Imaging (Lichtenstein et al. 2017; Mathys et al. 2013). Zudem wird postuliert, dass mithilfe der Nervensonografie eine Unterscheidung der CIDP von anderen Neuropathien anhand einer relativen Vergrößerung des Nervendurchmessers erfolgen kann (Kerasnoudis et al. 201). Therapie Die CIDP erfordert in der Regel eine dauerhafte immunsuppressive/immunmodulatorische Therapie. Therapien der 1. Wahl sind Steroide oder intravenöse Immunglobuline (IVIG). Diese Therapieformen sind in randomisierten Studien auf ihre Wirksamkeit getestet worden, wobei die Evidenz für Kortison im Vergleich zu Immunglobulinen geringer ist (Eftimov et al. 2013; Hughes und Mehndiratta 201). Eine kürzlich veröffentlichte Studie konnte zeigen, dass auch subkutane Immunglobuline wirksam in der Erhaltungstherapie bei CIDP-Patienten sind (van Schaik et al. 2018). Eine weitere Therapie, die sich in randomisierten Studien als effektiv erwiesen hat, ist der Plasmaaustausch, der in der klinischen Praxis weniger häufig als die Erstgenannten eingesetzt wird (Cocito et al. 2010; Mehndiratta et al. 201). Im Vergleich zwischen IVIG und Methylprednisolon wird eine Therapie mit Methylprednisolon häufiger aufgrund von Ineffektivität oder Nebenwirkungen abgesetzt; allerdings kann bei denjenigen Patienten, die auf Methylprednisolon ansprechen, häufiger einer Langzeitremission beobachtet werden (Nobile-Orazio et al. 2012). Steroide Prinzipiell stehen verschiedene Applikationsverfahren zur Verfügung. Eine randomisierte klinische Studie konnte zeigen, dass eine Stoßtherapie mit

134 Immunmediierte Erkrankungen des Nervensystems Dexamethason oral (4 Tage je 40 mg) genauso wirksam ist wie eine tägliche orale Therapie mit Methylprednisolon, aber weniger Nebenwirkungen zur Folge hat (van Schaik et al. 2010). Einer retrospektiven Analyse zufolge hat eine intravenöse Stoßtherapie mit Methylprednisolon ein günstigeres Nebenwirkungsprofil als eine tägliche orale Therapie mit Prednisolon (Lopate et al. 200). Immunglobuline Die Wirksamkeit von IVIG bei der CIDP ist in mehreren Studien demonstriert worden (Hughes und Mehndiratta 201). IVIG werden bei der CIDP üblicherweise mit initial 2 g/kg KG verabreicht, gefolgt von wiederholten Gaben alle 3 4 Wochen in einer Dosis von 1 g/kg KG (Hughes et al. 2008). SCIG, die in einer Dosis von 0,2 g/kg oder 0,4 g/kg KG wöchentlich verabreicht werden, sind ebenso wirksam in der Erhaltungstherapie bei CIDP-Patienten (van Schaik et al. 2018). Plasmaaustausch/Immunadsorption Ein Plasmaaustausch wird in der Regel bei rascher oder schubweiser Verschlechterung oder bei fehlendem Ansprechen auf Steroide oder IVIG angewandt. Häufig wird in der klinischen Praxis statt eines Plasmaaustauschs eine Immunadsorption durchgeführt, bei der selektiv Immunglobulinfraktionen depletiert werden. Sie wird in der Regel besser vertragen und hat weniger Nebenwirkungen, da Gerinnungsfaktoren nicht entfernt werden. Die Immunadsorption ist nicht in klinischen Studien bei der CIDP getestet worden. Nach Fallberichten und auch nach eigener Erfahrung kann sie eine sehr effektive Therapie darstellen (Inoue et al. 1998; Ullrich et al. 1998; Zinman et al. 200). Immunsuppressiva und monoklonale Antikörper Drei Konstellationen können den Einsatz von Immunsuppressiva oder monoklonalen Antikörpern erforderlich machen: I. Patienten, die auf Kortison ansprechen, das dann in der Langzeittherapie eingespart werden soll II. Als Langzeittherapie bei Patienten, die mit Plasmaaustausch behandelt werden III. Wenn Patienten weder auf Kortison noch auf IVIG oder Plasmaaustausch ansprechen Einschränkend muss hinzugefügt werden, dass der Einsatz der unten aufgeführten Substanzen überwiegend auf Fallserien beruht. Randomisierte kontrollierte Studien, die eine Wirksamkeit bei der CIDP belegen, liegen nicht vor. Immunsuppressiva Bei der CIDP wird häufig Azathioprin eingesetzt, insbesondere wenn Kortison eingespart werden soll. Die Dosis wird anhand der absoluten Lymphozytenzahl ermittelt, die zwischen 600 und 1 200/μl liegen sollte. Die Wirkung tritt erst nach 4 8 Wochen ein. Häufige Nebenwirkungen sind Übelkeit, Erbrechen, Anämie, Leukopenie sowie Cholestase und Arzneimittelfieber. Cyclophosphamid wird vor allem bei refraktären Verläufen eingesetzt. Es wird eine intravenöse Intervalltherapie mit 0,6 1 g/m 2 KOF in Intervallen von 4 8 Wochen empfohlen. Als kritische kumulative Dosis wird 0 g angesehen (erhöhtes Malignomrisiko). Der monoklonale Antikörper Rituximab führt zu einer Depletion von B-Zellen. Es liegen mehrere Fallserien vor, die über einen positiven Effekt von Rituximab bei CIDP-Patienten berichten, vor allem bei Patienten mit Autoantikörpern gegen Proteine der Ranvier- Schnürringe (Benedetti et al. 2011; Querol et al. 201)..3.4 Multifokale motorische Neuropathie (MMN) Tab..1 Leitsymptome Multifokale motorische Neuropathie Langsam progrediente Schwäche der Extremitätenmuskulatur (häufig an der oberen Extremität beginnend, asymmetrisch) Reduzierte oder fehlende Muskeleigenreflexe Erkrankungsalter zwischen 20 und 6 Jahren Keine wesentlichen sensiblen Defizite (bis auf abgeschwächtes Vibrationsempfinden) Keine bulbäre Symptomatik Keine Beteiligung des ersten Motoneurons (nach Vlam et al. 2012)

.3 Peripheres Nervensystem 13 Tab..1 MMN Übersicht zum Krankheitsbild Definition Chronisch entzündliche, überwiegend motorische Nerven betreffende Neuropathie Männer häufi ger als Frauen betroffen (2,7:1; Vlam et al. 2012) Mittleres Manifestationsalter: 40 Jahre Anamnese Klinische Symptomatik NLG/EMG: Nachweis von Leitungsblöcken und im Verlauf axonale Degeneration motorischer Nerven Labor: Nachweis von GM1-IgM-Antikörpern (in etwa 0% der Fälle) Intravenöse Immunglobuline Cyclophosphamid (2. Wahl) Manifestationsalter Diagnostik Therapeutische Optionen Wichtige Leitlinien DGN-Leitlinie: Therapie akuter und chronischer immunvermittelter Neuropathien (https://www.dgn.org/ leitlinien/2338-ll-4-2012-therapieakuter-und-chronischer-immunvermittelter-neuropaathien-und-neuritiden) Leitlinien der Peripheral Nerve Society zur Diagnostik und Therapie der MMN (Joint Task Force of the EFNS and the PNS 2010b) ACHTUNG Bei einem Leitungsblock sollte immer ein technisches Artefakt ausgeschlossen sein. Häufi g sind vermeintliche Leitungsblöcke auf eine submaximale Stimulation proximaler Nervenabschnitte zurückzuführen. Serologie mv 10ms Abb..8 Leitungsblock bei MMN. Motorisches Summenaktionspotenzial des N. ulnaris nach Stimulation am Handgelenk, im Sulcus ulnaris und über Erb: Nach proximaler Stimulation lässt sich kein Potenzial ableiten, einem Leitungsblock entsprechend. Bei 20 8% der Patienten können im Serum IgM- Antikörper gegen GM1 nachgewiesen werden. Diagnostik Elektrophysiologie Charakteristisch für die MMN (bei etwa 0% aller Patienten) sind proximale Leitungsblöcke im Bereich motorischer Nerven (Reduktion des MSAPs von mehr als 0% bei proximaler Stimulation im Vergleich zur distalen Stimulation; Abb..8). Diese sollten nicht an häufigen Engpassstellen auftreten und die sensiblen Nerven sollten über diesen Abschnitten ebenfalls normal leiten. Bei klinischem Verdacht auf eine MMN sollten immer so viele motorische Nerven wie möglich untersucht werden, da Leitungsblöcke auch bei klinisch nicht betroffenen Nerven auftreten können. Im EMG finden sich bei der MMN neurogen veränderte Potenziale motorischer Einheiten in betroffenen Muskeln mit Nachweis pathologischer Spontanaktivität. MRT Durch eine Kernspintomografie proximaler Nervenabschnitte bzw. der Plexus können sich bei der MMN ödematös verbreiterte proximale Nervensegmente bzw. Plexusanteile nachweisen lassen. Therapie Die Wirksamkeit von IVIG bei MMN wurde in mehreren kontrollierten randomisierten Studien belegt (Umapathi et al. 201). Trotz IVIG-Gabe kommt es bei den meisten Patienten im Verlauf zu einer langsamen Verschlechterung der Paresen. Kortikosteroide und Plasmaaustausch sind bei der MMN nicht wirksam und können den Verlauf sogar aggravieren (Lehmann et al. 2008). Die zusätzliche Gabe des C-Inhibitors Eculizumab führt nicht zu einer Reduktion der IVIG-Dosis bei MMN (Willison et al. 2010).

136 Immunmediierte Erkrankungen des Nervensystems.3. Paraproteinämische Neuropathie Tab..16 Tab..16 Paraproteinämische Neuropathie Übersicht zum Krankheitsbild Definition Chronische demyelinisierende Neuropathie in Assoziation mit einer Paraproteinämie Manifestationsalter Diagnostik Klinische Symptomatik NLG/EMG: demyelinisierende Neuropathie Labor: Nachweis einer monoklonalen Gammopathie (IgG, IgA oder IgM), Nachweis von Antikörpern gegen Myelin-assoziiertes Glykoprotein (in 0% bei IgM-Gammopathie) Ausschluss maligner Plasmazellerkrankung Therapeutische Optionen Wichtige Leitlinien Überwiegend zwischen 60. und 70. Lebensjahr Intravenöse Immunglobuline Plasmapherese Rituximab Melphalan DGM-Leitlinie: Therapie akuter und chronischer immunvermittelter Neuropathien (https://www.dgn.org/ leitlinien/2338-ll-4-2012-therapieakuter-und-chronischer-immunvermittelter-neuropaathien-und-neuritiden) Leitlinien der Peripheral Nerve Society (Joint Task Force of the EFNS and the PNS 2010c) Leitsymptome Paraproteinämische Neuropathie Langsam progrediente, symmetrische, überwiegend sensible Polyneuropathie Sensible Ataxie (bis zu 40%) Tremor (obere Extremität, 30 89%) Eine monoklonale Gammopathie findet sich in etwa 3% der Bevölkerung über 0 Jahre und in bis zu 7,% bei über 8-Jährigen. In den meisten Fällen (73%) ist es eine IgG-monoklonale Gammopathie, gefolgt von IgM (20%) und IgA (7%; Joint Task Force of the EFNS and the PNS 2010c). Eine monoklonale Gammopathie findet sich bei bis zu 10% der Patienten mit einer Polyneuropathie. Andererseits haben 8 37% aller Patienten mit einer monoklonalen Gammopathie eine symptomatische Polyneuropathie (Joint Task Force of the EFNS and the PNS 2010c; Nobile-Orazio 2013). Eine Polyneuropathie ist häufig das erste Symptom einer ansonsten asymp tomatischen monoklonalen Gammopathie. Diagnostik Tab..17 Tab..17 Paraproteinämische Neuropathie: empfohlene Diagnostik (modifiziert nach Joint Task Force of the EFNS and the PNS 2010c) ENG/EMG Serumimmunfi xation und IgG-, IgA- und IgM-Konzentrationen, freie Leichtketten im Serum und Urin (Bence- Jones-Proteine) anti-mag-antikörper, anti-gangliosid-antikörper (bei IgM Paraprotein) körperliche Untersuchung unter besonderer Berücksichtigung einer peripheren Lymphadenopathie, Hepatosplenomegalie, Makroglossie oder Hinweisen auf ein POEMS-Syndrom Blutbild, Leber- und Nierenfunktionsparameter, Kalzium im Serum, Phosphat, BSG, CRP, Harnsäure, Β-2- Mikroglobulin, LDH, Rheumafaktoren, Kryoglobuline Protein im 24-Stunden-Urin Knochenbildgebung zum Nachweis/Ausschluss lytischer oder sklerotischer Knochenläsionen ggf. FDG-PET Serum-VEGF-Spiegel bei V.a. POEMS-Syndrom hämatologisches Konsil Elektrophysiologie Die elektrophysiologischen Veränderungen, die man bei paraproteinämischen Neuropathien findet, ähneln denen der CIDP. Bei einer IgM-assoziierten paraproteinämischen Neuropathie findet sich eine überwiegende Beteiligung sensibler Nervenfasern (häufig ist am N. suralis kein Potenzial mehr evozierbar). Charakteristisch ist zudem eine deutliche Verlängerung der distal motorischen Latenz (DML).

.3 Peripheres Nervensystem 137 Serologie Entscheidend ist der Nachweis einer monoklonalen Gammopathie in der Serumimmunfixation ( Abb..9). Patienten mit einer IgM-monoklonalen Gammopathie haben in 0% der Fälle Antikörper gegen Myelin-assoziiertes Glykoprotein (MAG). Darüber hinaus finden sich gelegentlich IgM-Antikörper gegen Ganglioside (vor allem GD1a, GD1b, GQ1b), die auf die Sonderform eines CANOMAD- Syndroms (chronisch-ataxische Neuropathie Ophthalmoplegie IgM-Paraprotein Kälteagglutination Disialosyl-Antikörper) hinweisen. Hämatologische Abklärung Bei Nachweis einer monoklonalen Gammopathie sollte eine differenzialdiagnostische Einordnung unter Berücksichtigung der in Tab..18 genannten hämatologischen Erkrankungen erfolgen. Liquoruntersuchung Abb..9 Serumimmunfi xation: Sowohl in der Spur für IgM als auch in der Spur für gesamte (im Immunglobulin gebundene und freie) Lambda-Leichtketten fi ndet sich eine schmale, scharf begrenzte Bande. Die Banden verlaufen auf gleicher Höhe. Zusammengefasst handelt es sich um eine monoklonale Gammopathie Typ IgM lambda (zur Verfügung gestellt von Dr. Wibke Johannis, Institut für Klinische Chemie, Uniklinik Köln). 4 Tab..18 Klassifikation einer monoklonalen Gammopathie (modifiziert nach Joint Task Force of the EFNS and the PNS 2010c) I. Maligne monoklonale Gammopathie: Multiples Myelom Solitäres Plasmozytom Morbus Waldenström Lymphome Chronische lymphatische Leukämie Amyloidose II. Monoklonale Gammopathie unklarer Signifi kanz (MGUS) Eine Liquoruntersuchung ist einerseits zum Ausschluss maligner Zellen indiziert, andererseits auch dann, wenn die elektrophysiologische Untersuchung keine eindeutige demyelinisierende Neuropathie zeigt. Bei 7 86% der Patienten mit paraproteinämischer Neuropathie findet sich eine Eiweißerhöhung in der Liquoruntersuchung (Joint Task Force of the EFNS and the PNS 2010c). Nervenbiopsie Eine Nervenbiopsie kann zum differenzialdiagnostischen Ausschluss einer Amyloidose oder einer Vaskulitis sinnvoll sein. Bei paraproteinämischen Neuropathien finden sich in elektronenmikroskopischen Untersuchungen Abnormalitäten im Bereich der Myelinschicht. Therapie Liegt eine demyelinisierende Polyneuropathie bei IgG- oder IgA-Paraprotein vor, so sollte diese wie eine CIDP behandelt werden. Bei einer demyelinisierenden Polyneuropathie, die mit einem IgM-Paraprotein assoziiert ist, können ebenfalls wie bei der CIDP IVIG, Plasmaaustausch oder Immunsuppressiva angewendet werden. Allerdings spricht dieser Subtyp häufig nicht so gut auf diese Therapien an. Es existieren zwei randomisierte kontrollierte Studien zum Einsatz von Rituximab bei IgM-assoziierter paraproteinämischer Neuropathie mit anti-mag-antikörpern, die lediglich in Subgruppen einen Therapieerfolg zeigen konnten, aber beide nicht den primären Endpunkt erreichten (Dalakas et al. 2009; Léger et al. 2013). Nach den Leitlinien der DGN kann bei leichten und mittelschweren paraproteinämischen Neuropathien ein Therapieversuch mit Melphalan erwogen werden.

138 Immunmediierte Erkrankungen des Nervensystems Bei nur leicht betroffenen Patienten ohne hämatologische Grunderkrankung kann ein abwartendes Verhalten bezüglich einer immunsuppressiven Therapie erwogen werden. Symptomatische Therapien zur Behandlung von neuropathischen Schmerzen oder neuropathischem Tremor sollten frühzeitig erwogen werden..3.6 Nichtsystemische vaskulitische Neuropathie (NSVN) Tab..19 Tab..19 NSVN Übersicht zum Krankheitsbild Definition Neuropathie aufgrund einer nichtsystemischen, ausschließlich die Vasa nervorum betreffenden Vaskulitis Manifestationsalter um das 60. Lebensjahr Diagnostik Klinische Symptomatik NLG/EMG: Nachweis einer überwiegend axonalen, häufi g multifokalen sensomotorischen Neuropathie Labor: normwertig, im Gegensatz zu Neuropathien bei systemischen Vaskulitiden Therapeutische Optionen Wichtige Leitlinien Kortison Cyclophosphamid DGN-Leitlinie: Therapie akuter und chronischer immunvermittelter Neuropathien (https://www.dgn.org/ leitlinien/2338-ll-4-2012-therapieakuter-und-chronischer-immunvermittelter-neuropaathien-und-neuritiden) Leitlinien Peripheral Nerve Society (Collins et al. 2010) Schwerpunkt Polyneuropathie (zusätzlich symmetrische Polyneuropathie) Neuropathische Schmerzen (33 96%) Diagnostik Elektrophysiologie ENG: überwiegend axonale sensomotorische Polyneuropathie (Collins et al. 2010) EMG: neurogen alterierte Potenziale motorischer Einheiten; myopathische Veränderungen bei Begleitmyositis möglich Serologie Im Gegensatz zu Neuropathien bei systemischen Vaskulitiden finden sich bei der NSVN keine systemischen Entzündungszeichen oder Vaskulitis-assoziierten Antikörper. Nervenbiopsie Die Nervenbiopsie ist die entscheidende diagnostische Maßnahme, mit der die Diagnose einer NSVN gesichert wird. Histopathologische Kriterien sind entzündliche Infiltrate der Gefäßwände (transmural), fibrinoide Nekrosen, Disruption und Einblutungen in die Gefäßwände, Mikrothrombosen entzündeter Gefäße und eine überwiegend axonale Schädigung ( Abb..10). Diese tritt häufig in Form eines faszikulären Axonverlusts auf, d.h., Leitsymptome Nichtsystemische vaskulitische Neuropathie Akut oder subakut beginnend, progredient Überwiegend sensible oder sensomotorische Neuropathie Asymmetrisches Verteilungsmuster: Mononeuropathia multiplex (einzelne Nerven) Abb..10 Nervenbiospie eines Patienten mit Mononeuritis multiplex mit nekrotisierender Vaskulitis und Nervenfaserverlust des benachbarten Nervenfaszikels (aus: Vrancken und Said 2013)

.3 Peripheres Nervensystem 139 durch lokale Ischämien kommt es zum Untergang einzelner Faszikel, während benachbarte Faszikel relativ wenig oder gar nicht betroffen sind. In der Regel sind die epineuralen Gefäße betroffen. Therapie Es liegen keine randomisierten kontrollierten Studien zur Therapie einer NSVN vor. Neuropathien im Rahmen systemischer Vaskulitiden werden nach den Leitlinien der entsprechenden Grunderkrankung immunsuppressiv behandelt. Bei der Behandlung der NSVN werden empirisch Kortison sowie Cyclophosphamid als Intervalltherapie eingesetzt, unter Umständen auch in Kombination (Collins et al. 2010). LITERATUR Balke M, Wunderlich G, Brunn A, Fink GR, Lehmann HC. Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. Fortschr Neurol Psychiatr 2016; 84 (12): 76 769. Benedetti L, Briani C, Franciotta D et al. Rituximab in patients with chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: a report of 13 cases and review of the literature. 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