Myeloproliferative Neoplasien - bcr-abl positive und negative - S. Wirths

Myeloproliferative Neoplasien - bcr-abl positive und negative - S. Wirths

Themenübersicht CML Treatment free remission (TFR) Allosterischer Inhibitor ABL001 MPN Interferon versus Hydroxyurea bei PV Pacritinib versus beste verfügbare Therapie bei MF

Treatment free remission Leitliniengerechte lebenslange Einnahme von TKI Lebensqualität Ökonomisch Langzeittoxizitäten STIM1 Studie Beendigung von Imatinib bei Patienten mit anhaltender tiefer molekularer Remission 40-60% bleiben in molekularer Remission Pat erlangen Remission bei Wiederaufnahme Etienne JCO 2016

Cessation of TKI-Treatment in CML Patients with Deep Molecular Response: Results of the EURO-SKI Trial #757 Mahon, France 3-jährige Therapie, kein vorheriges Therapieversagen MR4 ( 0,01% IS) für 1 Jahr Beendigung TKI Endpunkt: Verlust der major molecular response (MMR, bcr-abl <0,1% IS) n=821 CP-CML Patienten, 11 europ. Länder (ELN) n=755 auswertbar CCyR 1% MMR 0,1% MR4 0,01% MR4,5 0,003% CMR

EURO-SKI: molecular recurrence free survival

EURO-SKI: TKI-Behandlungsdauer und Verlust der MMR

EURO-SKI: Dauer von MR4 und Verlust der MMR

EURO-SKI: Zusammenfassung TFR bleibt bei etwa 50% der Patienten mit DMR erhalten - Dauer der TKI-Therapie und/oder der DMR sind Prädiktoren für erfolgreiches Absetzen Kein Unterschied zwischen MR4, MR4,5 und CMR #789

TKI-Therapieresistenz CML 10-15% Imatinib-Resistenz 17% 5y kumulativ IRIS Studie geringer mit 2 nd generation Salvage: Nilotinib, Dasatinib (Bosutinib) T315I Ponatinib Andere targets? Synergistische Therapien + JAK2-Inhibitoren? + Interferon? # 1119, Eide, USA

Expanded Phase 1 Study of ABL001, a Potent, Allosteric Inhibitor of BCR- ABL Reveals Significant and Durable Responses in Patients with CML- Chronic Phase with Failure of Prior TKI Therapy #625, Hughes, Australia

Allosteric inhibitor ABL001: Zusammenfassung gute Verträglichkeit - Lipase/Amylase/Pankreatitis stark vorbehandelte Patienten mit TKI Resistenz oder Unverträglichkeit - inkl CML-AP, -BP, Ph+ALL Aktivität auch bei - nicht-mutiertem bcr-abl - allen beobachteten TKI-Resistenzmutationen Progress eines Patienten mit zusätzlicher myristoyl-site Mutation T513I 4/10 CCyR nach 6 Monaten 6/10 stabil, ohne CCyR Dosiseskalation

Zytoreduktive Therapie bei Polyzythämia vera Hydroxyurea etablierte zytoreduktive Therapie bei PV bei Risikofaktoren (>60J, vorherige Thrombose) Effektivität und Verträglichkeit Interferon Hämatologisches Ansprechen, Reduktion der JAK2-Allel-Last Verträglichkeit Therapieabbruch Therapiefreie Remissionen Einfluss auf Krankheitsverlauf? Ropeginterferon α-2b, monopegylated IFN α-2b Lange HWZ, Applikation alle 14 Tage Hämatologisches und molekulares Ansprechen in Phase I/II Dosiseskalationsstudie: ORR 90%, CR 47% #475, Gisslinger, Wien

PROUD-PV: Studiendesign Multicenter, Phase III (48 Zentren Europa) Dosissteigerungen nach Ansprechen: Primärer Endpunkt nach 12 Monaten: CHR mit oder ohne Rückgang Splenomegalie, ohne Aderlass für 3 Monate Sekundäre Endpunkte: Molekulares Ansprechen, Lebensqualität, Nebenwirkungen

Phase III PROUD-PV: Ropeginterferon α-2b is Noninferior to Hydroxyurea in Polycythemia Vera Ropeginterferon erreicht Nichtunterlegenheit gegenüber HU In beiden Therapiearmen kein relevanter Effekt auf Milzgröße

PROUD-PV: Nebenwirkungen IFN HU Therapieabbrüche 16,5% 12,6% (Visitenfrequenz) Dosisreduktionen 25% 51% Sekundärmalignome 0 5 #479 MPD-RC112: mehr AEs mit pegifn

Results of the Persist-2 Phase 3 Study of Pacritinib vs Best Available Therapy Including Ruxolitinib in Patients with Myelofibrosis and Platelet Counts <100,000/µl #LBA-5, Mascarenhas, NY, COMFORT Studiengruppe Phase III Studie - multicenter, open-label - 1:1:1 randomisiert Pacritinib 200mg BID vs 400mg QD vs BAT (inkl Ruxolitinib) Pacritinib: JAK2, Flt3, IRAK1 und CSF1R Inhibitor Persist-1 Studie: überlegene Milzreduktion und Symptomkontrolle gegenüber BAT (einschließlich Ruxolitinib) ASCO 2015 LBA Patienten mit MF mit 100.000 Thrombozyten - Vorheriges Ruxolitinib war zugelassen

Persist-2 Studie: Patientenkollektiv

Persist-2: Milzgrößenreduktion und Symptomkontrolle

Persist-2: Milzgrößenreduktion und Symptomkontrolle

Persist-2: Overall survival

Persist-2 Studie: Zusammenfassung Primärer Endpunkt SVR 35% und 50% TSS pooled vs BAT wird nicht erreicht Sekundärer Endpunkt Einzeldosierung vs BAT Überlegenheit von Pacritinib! Seit 02/2016 wegen unerwarteter Nebenwirkungen! in der Persist-1-Studie von FDA gestoppt - kardial und Hämorrhagien - #1123 Tefferi: Momelotinib long-term follow up Phase I/II 88% Therapieabbrüche; hoher Anteil PNP

Vielen Dank!

#3094, Rea, France ENESTPath Phase III Nilotinib nach Imatinib: Studiendesign

ENESTPath: Patientenpopulationen

ENESTPath: kumulative Inzidenz neu gewonnener MMR, MR 4 und MR 4,5

ENESTPath Zusammenfassung 70% erreichen eine MR 4 unter Nilotinib nach Imatinib Nur geringer Anteil hat nach 12 Monaten bereits eine stabile MR 4 Hohe drop-out Rate Nebenwirkungen entsprechen früheren Studien Analyse zur TFR folgen

DASFREE Studie: Behandlungsfreie Remission tiefer molekularer Remission nach Dasatinib #1895, Shah, San Francisco, USA Phase 2 Studie Interimsanalyse Dasatinib in 1 st und 2 nd -line, CML CP Als 1 st 2 Jahre, DMR für 1 Jahr MR 4,5 zentrale Diagnostik N=74 eingeschlossen, 30 Patient in Analyse Endpunkt: Verlust MMR

DASFREE Studie: Molecular relapse-free survival

BCR-ABL unabhängige Resistenzen # 1119, Eide, USA

Characterization of the Genomic Landscape of BCR-ABL1 Kinase-Independent Mechanisms of Resistance to TKIs in CML # 1119, Eide, USA

BCR-ABL unabhängige Resistenzen: Schlussfolgerungen

PROUD-PV: Baseline Characteristics Characteristic Ropeginterferon α-2b (n = 127) Hydroxyurea (n = 127) White race, % 100 100 WHO 2008 PV diagnosis,* % 100 100 Female, % 53.5 52.8 Median age, yrs (range) 60 (30-85) 60 (21-81) Median disease duration, mos (range) 1.9 (0-146) 3.6 (0-126) Previous hydroxyurea, % 37 37 Mean hematocrit, % (SD) 49.5 (5.4) 49.8 (5.5) Median spleen length, cm (range) 13.1 (7.0-25.0) 13.0 (7.5-24.5) Normal or slightly enlarged spleen, % 90.6 88.2 Spleen length < 17 cm/> 22 cm, % 9.4/2.4 11.8/3.9 Mean JAK2 V617F burden, % 42 43

Ruxolitinib with 5-Azacytidine for Patients with Myelofibrosis N. Daver et al. MDACC, #1127 Phase II Studie Cycles 1-3* Cycle 4-on* Pts with newly diagnosed or R/R, intermediate-1 risk, intermediate- 2 risk, or high-risk MF, no prior RUX or AZA, platelets 50 x 10 9 /L, ANC 1.0 x 10 9 /L (N = 44) Ruxolitinib 15-20 mg PO BID Ruxolitinib 15-20 mg PO BID + Azacitidine 25 mg/m² IV QD Days 1-5 *1 cycle lasted 4-6 wks. Dosage could be increased to 50 or 75 mg/m². Primärer Endpunkt: Objektives Ansprechen CR, PR, klinische Verbesserung nach IWG-MRT 2013 Kriterien

Ruxolitinib + Aza: Ergebnisse N=39 auswertbar Ansprechen (nach IWG-MRT 2013) bei n=27 (69%) 14 Patienten mit Vortherapie 3 Pat mit CyCR im Verlauf OS: 39 Monate Ansprechen erst nach Hinzunahme von Aza: 26% Milzreduktion (Zeit bis zum Ansprechen 2Monate nach Aza) 22% klinische Verbesserung (im Median 4Mo nach Beginn Aza) KM-Fibrose Reduktion 11/26, Stabil 10/26, Zunahme 6/26 Allelic burden JAK2 7/15 mit 20% Reduktion

Ruxolitinib + Aza: Zusammenfassung Kombination erscheint durchführbar und in der Erstlinientherapie oder bei R/R MF vielversprechend ORR (nach IWG-MRT) 69% CI Milz 55% Woche 24 >50% Reduktion 48%, Gesamt 79% Akzeptabel Toxizität (ähnlich wie Ruxo mono) Verbesserung der KM-Fibrose? Follow-up; Phase III

Myeloproliferative Neoplasien Ropeginterferon 2b vs Hydroxyurea bei PV #475 Pacritinib vs best available therapy #LBA-5