Neue Entwicklungen in der systemischen Therapie des Nierenzell- und Prostatakarzinoms PD Dr. med. Norbert Meidenbauer Medizinische Klinik 5/Ambulantes uroonkologisches Therapiezentrum Erlangen (AURONTE) Universitätsklinikum Erlangen
Die Anfänge
Die Anfänge
Slide 24 Behandlung des metastasierten Prostatakarzinoms vor 2004 LHRH und GnRH- Analoga: 1984 Orchiektomie: 1941 Flutamide kombiniert mit LHRH-Agonisten:1989 Entwicklung in den `70gern Presented By Howard Scher at 2014 ASCO Annual Meeting
Behandlung des metastasierten Prostatakarzinoms 2004 Androgenwirkung inhibieren Progressionsfreies Überleben: 15-36 Monate Hormonrefraktäres Prostatakarzinom Chemotherapie mit Docetaxel Überlebensvorteil: ca. 3 Monate (Gesamtüberleben: 18 Monate) 5
Ursachen für Progression unter hormonablativer Therapie Erhöhte Aktivität von Enzymen der Testosteronsynthese in den Tumorzellen Hochregulation des Androgenrezeptors Mutation des Androgenrezeptors Alternative Signalwege Weitere Hemmung der Androgenproduktion Bessere Blockade d. Androgenrezeptors
Wirkmechanismus von Arbiraterone (Zytiga ) Slide 36 Presented By Howard Scher at 2014 ASCO Annual Meeting
Wirkmechanismus von Arbiraterone (Zytiga ) Nebenwirkungen Slide 36 Bluthochdruck Flüssigkeitsretention Hypokaliämie (NNR-Insuffizienz) Obligat Prednison 2x 5 mg Presented By Howard Scher at 2014 ASCO Annual Meeting
Tieferer Testosteronspiegel durch 3-fach- Wirkung Erstellt nach [2] 1 O Donnell et al., British Journal of Cancer 2004; 90(12):2317-25 2 de Bono et al., New England Journal of Medicine 2011; 364(21): 1995-2005 9
Wirkmechanismus von Enzalutamid ZELLPLASMA Testosteron DHEA 1. Blockiert Androgenbindung an AR AR 2. Hemmt die nukleäre Translokation von AR Enzalutamid 3. Reduziert die AR-Bindung an die DNA und verhindert die Modulation der Genexpression Enzalutamid AR Enzalutamid ZELLKERN AR: Androgenrezeptor; DHT: Dihydrotestosteron Nach: Tran et al. Science 2009;324:787 90; Leibowitz-Amit R & Joshua AM. Current Oncology 2012; 19(S3): S22-S31
Design 1: Nach Docetaxel 11
Zulassungsstudie COU-AA-301: Arbiraterone Gesamtüberleben + 4,8 Monate Mod. nach [1] 1 Fizazi et al., ECCO 2011: Abstract 7000 (Oral presentation) 12
Überleben (%) Zulassungsstudie AFFIRM: Enzalutamid Gesamtüberleben 100 80 HR = 0,63 (95%CI: 0,53 0,75); p<0,001 Verringerung des Sterberisikos um 37 % Enzalutamid: 18,4 Monate (95% CI: 17.3 NNE) 60 + 4,8 Monate 40 20 Placebo: 13,6 Monate (95% CI: 11,3 15,8) Risikopatienten: Enzalutamid Placebo 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Dauer des Gesamtüberlebens (Monate) 800 775 701 627 400 211 72 7 0 399 376 317 263 167 81 33 3 0 CI: Konfidenzintervall; HR: Hazard Ratio; NNE: noch nicht erreicht Scher et al. N Engl J Med 2012; 367: 1187 1197
14 Design 2: Vor Chemotherapie
15 Arbiraterone: Gesamtüberleben AA + P (median, Monate): Placebo + P (median, Monate): NR 27,2 HR (95% CI): 0,75 (0,61-0,93) p-wert: 0,0097 Mod. nach [1] *Vordefinierte Signifikanz-Level anhand O Brien-Fleming Grenze = 0,0035. IA3 Daten 1 Rathkopf et al., ASCO GU 2013; Abstract 5 (Oral Presentation)
16 Arbiraterone: Progressionsfreies Überleben Mod. nach [1] Data cutoff 20/12/2011 Investigator Review 1 Rathkopf et al., ASCO GU 2013; Abstract 5 (Oral Presentation)
Enzalutamid: Gesamtüberleben (Studienabbruch bei Interimsanalyse) 17
Enzalutamid: Progressionsfreies Überleben (radiologisch) Enzalutamide Prolonged Radiographic <br />Progression-Free Survival Presented By Andrew Armstrong at 2014 ASCO Annual Meeting
Nebenwirkungen Arbiraterone Erhöhung Transaminasen (anfangs Kontrolle 14-tägig) Diarrhoe Mineralkortikoide Wirkung Hypertriglyceridämie Herzinsuffizienz (Kontrolle anfangs 14-tägig) Harnwegsinfektionen, Sepsis Enzalutamid Bluthochdruck Kardiale Ereignisse Cerebrale Krampfanfälle 19
Radium-223: Wirkmechanismus Einbau in neugebildete Knochensubstanz Eradiziert benachbarte Tumorzellen hoch lokalisierte Tumorzellabtötung Osteoblast Tumorzellen Knochenmark Osteoklast Radium-223 Ablagerung Neugebildeter Knochen α-partikel Strahlung Bruland OS, et al. Clin Cancer Res. 2006;12(20):6250s 57s 20
Design ALSYMPCA: vor und nach Chemotherapie Parker 21C, et al.; NEJM 2013; www.clinicaltrials.gov. NCT00699751.
% Patienten ALSYMPCA: Gesamtüberleben 100 90 80 HR = 0,70; 95% CI, 0,58-0,83 P < 0,001 70 60 50 40 30 20 10 0 Placebo, N = 307 Medianes OS: 11,3 Monate Radium-223, N = 614 Medianes OS: 14,9 Monate Monate 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 Radium-223 614 578 504 369 274 178 105 60 41 18 7 1 0 0 Placebo 307 288 228 157 103 67 39 24 14 7 4 2 1 0 22 Parker C, et al.; NEJM 2013
ALSYMPCA: Mediane Veränderung der QOL (FACT-P Sub-Score zu Schmerzen) Nilsson et al.; ASCO 2013 #5038. 23
Chemotherapie noch notwendig? Presented By Christopher Sweeney at 2014 ASCO Annual Meeting
Gesamtüberleben abhängig von Tumorlast Presented By Christopher Sweeney at 2014 ASCO Annual Meeting
Aktuelle Therapieoptionen beim metastasierten Prostatakarzinom 26
Systemische Therapie beim metastasierten Nierenzellkarzinom Noch nichts entscheidend Neues 27
Metastasiertes Nierenzellkarzinom: Überlebenszeit Heng et al Lancet Oncol 2013
Sequenz aus Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) und mtor-antagonisten Therapielinie MSKCC- Risikogruppe Standard Option Erstlinie Niedrig/mittel Sunitinib Bevacizumab + IFN Pazopanib Zytokine (inkl. HD-IL-2) Sorafenib Hoch Temsirolimus Sunitinib Sorafenib Sorafenib Nach Zytokin Axitinib Sunitinib Zweitlinie Pazopanib Nach TKI Everolimus Axitinib Sorafenib Drittlinie Nach 2 TKI Nach TKI+mTOR Everolimus Sorafenib Anderer TKI ESMO Guidelines Working Group. Ann Oncol 2014;25 (Suppl3):iii49-iii53.
Ungeklärte Frage in der Zweitlinie Substanzwechsel A Discussion Between a Proponent of Changing MoA and a Proponent of Maintaining MoA in 2nd-Line) TKI-Fortführung Presented By Manuela Schmidinger at 2014 ASCO Annual Meeting
Entscheidungskriterien Gefühl Nebenwirkungsspektrum TKI (+ Bevacizumab) (hemmen vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-bzw. Rezeptor) Vaskulär: Hypertonie, Herzinsuffizienz, Thrombosen, Blutungen Endokrin: Hypothyreose, Hypoglykämie Epithelial: Hauttoxizität (Hand-Fuß-Syndrom) mtor-antagonisten Pulmonal: Pneumonitis Endokrin: Hyperglykämie, Hyperthyreose 31
Zusammenfassung Viele (neue) Therapieoptionen bei Prostata- und Nierenzellkarzinom Deutlicher Überlebensvorteil in den letzten Jahren erzielt Sequenz und Kombinationen weitgehend unklar Immuntherapeutische Ansätze vielversprechend 32