Hepatitis - Therapie in der Praxis

Transkript

1 Bayerischer Internistenkongress LMU München Hepatologie Aktuell 2018 München, Hepatitis - Therapie in der Praxis Michael R. Kraus, Kliniken Altötting-Burghausen

2 Disclaimer/Interessenskonflikte 2

3 Das Hepatitisviren-ABC Hepatitis A Hepatitis B HBsAg Anti-HBc, Anti-HBs Hepatitis C Hepatitis D Hepatitis E 3

4 Aktualisierung der S3-Leitlinie zur Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Hepatitis-B-Virusinfektion: AWMF-Register-Nr.: 021 / 011 Konsensuskonferenz Juni

5 5

6 Herausforderungen Hepatitis B 2018 Nomenklatur und Therapieindikation 6

7 HBV: Neue Nomenklatur HBeAg positive chronische Infection HBeAg positive chronische Hepatitis HBeAg negative chronische Infection HBeAg negative chronische Hepatitis EASL 2017 CPG HBV, J Hepatol 2017 in 7 press

8 Therapieindikation: 3 Kriterien Serum HBV-DNA Serum GPT-Wert Schweregrad der Lebererkrankung EASL 2017 CPG HBV, J Hepatol 2017 in 8 press

9 Therapieindikation alt?- NEIN Leberzirrhose? JA NEIN HBV-DNA >2x10 3 IU/ml? JA Nachweisbare Replikation JA NEIN Keine Therapie Monitoring 6-12 Monate ALT wiederholt erhöht oder Histologie > A1/F1? NEIN JA Therapie Monitoring alle 3-6 Monate NEIN JA Extrahepatische Manifestationen oder HCC Risiko S3-Leitlinie HBV Update

10 Kumulative HCC-Inzidenz (%) REVEAL-HBV-Studien: HCC Risiko abhängig von der HBV-DNA N=3.653 Baseline HBV-DNA (copies/ml) < < <10 4 < Jahre (Follow-Up) 14.89% 12.17% 3.57% 1.37% 1.30% HBV DNA >2.000 IU/ml => HCC-Risiko signifikant erhöht <2.000 IU/ml REVEAL study: Chen et al., JAMA 2006

11 Therapieindikation EASL 2017 CPG HBV, J Hepatol in press

12 Therapieindikation: 3 Kriterien Serum HBV-DNA Serum GPT-Wert Schweregrad der Lebererkrankung Alter EASL 2017 CPG HBV, J Hepatol in press

13 Herausforderungen Hepatitis B 2018 Nomenklatur und Therapieindikation Stoppregeln einer antiviralen Therapie 13

14 Therapiestrategie bei chronischer Hepatitis B HBeAg+ HBeAg- Serokonversion HBeAg-/anti-HBe+ Keine Serokonversion Therapieende: frühestens 12 Monate nach Serokonversion und HBV-DNA negativ Langzeittherapie Langzeittherapie Therapieende: Anti-HBs-Serokonversion S3-Leitlinie HBV Update 2010

15 HBeAg Serokonversion unter Tenofovir nach 6 Jahren

16 Rückgang der Zirrhose unter Tenofovir

17 NA Therapieabbruch EASL Empfehlungen Recommendations: 1. NAs should be discontinued after confirmed HBsAg loss, with or without anti-hbs seroconversion. (Evidence level II-2, grade of recommendation 1). 2. NAs can be discontinued in non-cirrhotic HBeAg positive CHB patients who achieve stable HBeAg seroconversion and undetectable HBV DNA and who complete at least 12 months of consolidation therapy. Close post-na monitoring is warranted. (Evidence level II-2, grade of recommendation 2) 3. Discontinuation of NAs in selected non-cirrhotic HBeAgnegative patients who have achieved long-term (3 years) virological suppression under NA(s) may be considered if close post-na monitoring can be guaranteed. (Evidence level II-2, grade of recommendation 2) EASL 2017 CPG HBV, J Hepatol 2017 in press

18

19

20

21 Herausforderungen Hepatitis B 2018 Nomenklatur und Therapieindikation Stoppregeln einer antiviralen Therapie Risikokonstellationen bei pos. Hepatitis B-Befund 21

22 HBV-Reaktivierung unter Rituximab Wie hoch ist das Risiko für eine HBV Reaktivierung bei Patienten, die eine Hepatitis B ausgeheilt haben? 22

23 Warum kommt es zur HBV Reaktivierung? Cellular immune responses Immunosuppressive Therapy Hepatocellular HBV-cccDNA Immunsuppressive Therapie Enhancement of HBV replication by corticosteroids and AZA (?)but not CI-Inhibitors Humoral immune response Immunosuppressive Therapy R. Tur-Kaspa et al., PNAS 1986 P. Wong, R. Williams Liver Transpl 1995 Mc Millan, Locarnini Hepatology 1995

24 HBV-Reaktivierungsrisiko bei Pat. mit immunsuppressiver Therapie Bessone et al. World J Hepatol 2016 March 18; 8(8):

25 Empfehlung zur Prophylaxe der HBV Reaktivierung Patienten enten mit mit geplanter immunsupressiver immunsuppressiver oder Chemo-Therapie Testung Testung auf auf HBsAg, HBsAg, anti-hbc, ggfs. ggfs. HBV-DNA HBV-DNA HBsAg+ && ananti-hbc+ HBsAg- & anti-hbc+ Risiko Risiko HBV Reaktivierung Prophylaxe Reaktivierung hoch moderat niedrig hoch moderat bis niedrig B-Zell-deple erende Agenzien (Rituximab, Ofatumumab) Anthrazykline (Doxorubicin, Epirubicin) Kor kosteroide > 4w >10mg Cyclophosphamid Stammzell- Transplanta on Hochdosis-/ Kombina ons- Chemotherapie TACE/Resek on bei HCC Pa enten antivirale Therapie (A) TNF-Inhibitoren (Etanercept, Adalimumab, Certolizumab, Infliximab) Zytokin-/Integrin- Inhibitoren (Abatacept, Ustekimumab, Vedolizumab) Tyrosinkinase-inhibitoren (Ima nib, Nilo nib) mtor-inhibitoren (Everolimus) JAK1/2-Inh. (Ruxoli nib) DAA-Therapie bei HCV- Infek on Kor kosteroide >4w <10mg antivirale Therapie (B) Azathioprin 6-Mercaptopurin Methotrexat Intraar kuläre Steroide Kor kosteroide <1w Kontrolle (A) oder antivirale Therapie (0) B-Zell-deple erende Agenzien (Rituximab, Ofatumumab) Stammzell- Transplanta on TACE/Resek on bei HCC Pa enten antivirale Therapie (B) Zytokin-/Integrin- Inhibitoren (Abatacept, Ustekimumab, Vedolizumab) Tyrosinkinase-inhibitoren (Ima nib, Nilo nib) Anthrazykline (Doxorubicin, Epirubicin) JAK1/2-Inh. (Ruxoli nib) Kor kosteroide >4w >10mg TNF-Inhibitoren (Etanercept, Adalimumab, Certolizumab, Infliximab) Azathioprin 6-Mercaptopurine Methotrexat Intraar kuläre Steroide Kor kosteroide <1w Kor kosteroide >4w <10mg Sorafenib bei HCC Pa enten DAA bei HCV-Infek on Kontrolle Kontrolle (A) oder (A) oder an virale antivirale Therapie Therapie (0) (0) Kroy/Tacke 25 (AG3)

26 Herausforderungen Hepatitis B 2018 Nomenklatur und Therapieindikation Stoppregeln einer antiviralen Therapie Risikokonstellationen bei pos. Hepatitis B-Befund Tenofovir - TAF Tenofovir ratiopharm: wer kriegt was? 26

27 Vemlidy (Tenofovir-Alafenamid) seit mg 25 mg Prodrugs TFV TDF TAF Tenofovir Darm TFV TDF TAF X Plasma TDF/TFV Tenofovir Disoproxil Fumarat Lymphoide Zellen/ Hepatozyten TAF TAF TFV Stabiler im Plasma Kathepsin A CES 1 TFV-MP TFV-DP CES1 = Carboxyfesterase 1; DP = Di-Phosphat; MP = Monophosphat 4-facher Anstieg der intrazellulären TFV Diphosphate und > 90% niedrigere Plasma TFV-Level. Tenofovir Alafenamid Erhöhte Stabilität im Plasma: Erhöhte Abgabe der aktiven Form (TDF-DP) an die Hepatozyten Geringere Dosierungen verwendet; systemische Exposition von TFV reduziert Agarwal K et al. AASLD Murakami E et al. HepDART

28 Vemlidy (Tenofovir-Alafenamid) seit

29 HBV DNA <29 IU/mL, % Tenofovir Alafenamid (TAF): Gleiche antivirale Wirksamkeit wie Tenofovir Disoproxil Fumarat (TDF): 96 Wochen Daten HBeAg negative Patienten Treatment difference* (95% CI): Woche 48 Woche 96 +1,8% (-3,6; +7,2) p=0, ,6% (-7,0; +5,8) p=0, /285 TAF TDF / / /140 0 TAF TDF M Brunetto et al., ILC 2017; PS-042; HBeAg pos.: K Agarwal et al., ILC 2017, 29 FRI-153

30 Median (SD) Veränderung zu Baseline, % Median (Q1, Q3) Veränderung zu Baseline, % Besseres Nebenwirkungsprofil mit TAF vs. TDF Urin (Protein): Creatinin Ratio 280 Protein (UPCR) p=0,077 Albumin (UACR) p=0,51 Retinol-Binding Protein p<0,001 β2-microglobulin p<0, ,2 12,5 25,9 16,5 16,5 59,2 53,2 TAF 10,8 TDF Wirbelsäule Hüfte 4 2 p=0,035* p<0, p<0,0,001* p<0,001 TAF ,86-3, ,31-2,06 TDF Woche Woche M Brunetto et al., ILC 2017; PS-042; HBeAg pos.: K Agarwal et al., ILC 2017, 30 FRI-153

31 Switch TDF TAF: Effekt auf Nierenfunktion und Knochendichte Median (SD) Change Median (Q1, Q3) Change From Baseline GFR p=0, ,09 p=0,036 TAF TDF TDF TAF Week 4 Hip 4 Spine From Baseline, g/cm ,3 0 0 p=0, , ,4 p=0,07-1, p<0, Week Week HL Chan et al., ILC 2017; 31 PS-041

32 Indikationen zur Auswahl von ETV oder TAF gegenüber TDF (EASL CPG)* 1. Age >60 Years 2. Bone disease Chronic steroid use or use of other medications that worsen bone density History of fragility fracture Osteroporsis 3. Renal alteration** egfr <60 min/ml/1,73m 2 Albuminuria >30 mg or moderate dipstick proteinuria Low phosphate (<2,5 mg/dl) Hemodialysis * TAF should be preferred to ETV in patients with previous exposure to nucleoside analogues. ** ETV dose needs to be adjusted if egfr <50 ml/min; no dose adjustment of TAF is required in adults or adolescents (aged at least 12 years and of at least 35 kg body weight) with estimated creatinine clearance (CrCl) 15 ml/min or in patients with CrCl <15 ml/min who are receiving haemodialysis. EASL 2017 CPG HBV, J Hepatol in press

33 Das Hepatitisviren-ABC Hepatitis A Hepatitis B Hepatitis C Hepatitis D Hepatitis E 33

34 Herausforderungen Hepatitis C 2018 Neues zur Übertragung als Präventionskonzept 34

35 Indikationen zur Durchführung einer HCV-Diagnostik Anti-HCV falls positiv HCV-RNA erhöhte Transaminasen chronische Lebererkrankung Empfänger von Blut oder Blutprodukten Transplantatempfänger oder Blut-, Organ- und Gewebespender Hämodialysepatienten aktive und ehemalige Drogenkonsumenten Insassen von Justizvollzugsanstalten HIV- und/oder HBV-Infizierte Haushaltsangehörige, Sexualpartner HCV-Infizierter Kinder HCV-positiver Mütter medizinisches Personal Personen mit Migrationshintergrund aus Regionen mit erhöhter Anti-HCV- Prävalenz S3 Leitlinie Hepatitis C

36 Herausforderungen Hepatitis C 2017 Neues zur Übertragung als Präventionskonzept Hepatitis C als Systemerkrankung 36

37 Hepatitis C Natürlicher Verlauf Chronische Hepatitis C Leberzirrhose Antivirale Therapie SVR Leberkrebs 2-5%/Jahr Maasoumy and Wedemeyer, Best Pract Res Clin Gastroenterol

38 HCV Infektion erhöht leberbezogene und nicht-leberbezogene Mortalität Lee et al., J Infect Dis 2012 Lee MH et al. J Infect Dis Aug 15;206(4):

39 HCV- Syndrom Hepatitis C - auch eine Systemerkrankung Haut (Porphyria cutanea tarda, Lichen ruber) Gelenke (Kryoglobulinämie) Glomerulonephritis Etwas vermehrt (Vaskulitis, Diabetes, Lymphome) Kognitive Dysfunktion, Depressionen Beeinträchtigt Lebensqualität: z.b. Müdigkeit, Abgeschlagenheit 39

40 40

41 41

42 Nach SVR! 42

43 HCV- Syndrom Hepatitis C - auch eine Systemerkrankung Haut (Porphyria cutanea tarda, Lichen ruber) Gelenke (Kryoglobulinämie) Glomerulonephritis Etwas vermehrt (Vaskulitis, Diabetes, Lymphome) Kognitive Dysfunktion, Depressionen Beeinträchtigt Lebensqualität: z.b. Müdigkeit, Abgeschlagenheit 43

44 44

45 DAA Therapie führt zu einer schnellen Verbesserung von extrahepatische Manifestationen Venezia et al., PS-100: HCV treated in Torino, 67 patients, all achieved SVR 44 pts. with lymphoprolifertive diseases; 32 cyrogobulinemia (5 pts both) Mixed cryoglobulinemia: 77% improvement of symptoms, in particular vasculitis B-NHL group: 52% maintained complete regression; 39% maintained stable disease Saadoun et al., PS-099: HCV cyrogobulinemia-vasculitis (41 pts both); treated with SOF/DAC SVR 12: 100% 37/41 (90.2%) complete clinical response Improvement in kidney function and skin ulcer

46 HCV- Syndrom Hepatitis C - auch eine Systemerkrankung Haut (Porphyria cutanea tarda, Lichen ruber) Gelenke (Kryoglobulinämie) Glomerulonephritis Etwas vermehrt (Vaskulitis, Diabetes, Lymphome) Kognitive Dysfunktion, Depressionen Beeinträchtigt Lebensqualität: z.b. Müdigkeit, Abgeschlagenheit 46

47 Kuululative Rate Entwicklung T2DM (%) Kuululative Rate Entwicklung T2DM (%) Kuululative Rate Entwicklung T2DM (%) Kuululative Rate Entwicklung T2DM (%) Eine SVR reduziert die Inzidenz der Entwicklung eines Typ 2-Diabetes bei chronischer HCV A p < 0,001 Leberzirrhose (N = 193) Chronische Hepatitis (N = 2.649) B p < 0,001 Prädiabetes (N = 241) Normaler Blutzucker (N = 2.601) C Follow up (Jahr) D Follow up (Jahr) p < 0,001 Keine SVR (N = 1.667) p < 0,001 Alter 50 (N = 1.510) SVR (N = 1.175) Alter < 50 (N = 1.332) Follow up (Jahr) Follow up (Jahr) Arase et al. Hepatology Mar;57(3):

48 Diabetische Stoffwechselsituation nach SVR bei HCV 964 Viral response to hepatitis C direct-acting antivirals significantly improves diabetes control Sheena B. LeClerc 1, Yngve Falck-Ytter 2-3, Corinna Falck-Ytter 1,4, Kristina Pascuzzi 1, Christopher Burant 5,3, Kelsey Rife 1 ; 1 Pharmacy, Louis Stokes Cleveland Veterans Affairs Medical Center, Wiloughby Hills, OH, 2 Gastroenterology, Louis Stokes Cleveland VAMC, Cleveland, OH, 3 Case Western Reserve University, Cleveland, OH; 4 Medicine Louis Stokes Cleveland VAMC, Cleveland, OH; 5 Geriatric Research Education and Clinical Center (GRECC). Louis Stokes Cleveland VAMC, Cleveland, OH Von den 122 Patienten, die eine SVR12 erreichten, konnten 27 % ihre Diabetesmedikation von Baseline bis 3 Monate nach der Behandlung reduzieren. Im Vergleich dazu waren es bei HCV-DAA-Patienten mit Relapse 11% (1/9). Für 49% der Patienten, die eine SVR12 erreichten, lagen HBA 1c -Daten vor; diese zeigten eine statistisch signifikante Abnahme des HBA 1c - Wertes um 0,63 Prozentpunkte (95%-KI 0,31% - 0,93%). (33/122) LeClerc SB et al. AASLD 2016, Abstract 964.

49 Was kommt nach der SVR bei Hepatitis C Infektion? Extrahepatische Manifestationen Eine SVR verbessert die diabetische Stoffwechselsituation bei bereits bestehendem Diabetes mellitus N=2.435 Pat. mit Hepatitis C Infektion + D.m. vor/nach interferon-/ribavirinfreier DAA-Therapie SVR 98 % Besserung des HbA1c zwischen SVR und Non-SVR (p=0.02) Signifikante Reduktion des Insulinbedarfs

50 Herausforderungen Hepatitis C 2018 Neues zur Übertragung als Präventionskonzept Hepatitis C als Systemerkrankung Auswahlkriterien derzeitiger Therapiekonzepte Was kommt 2017/2018 an Therapien? 50

51 Meilensteine der Hepatitis C-Therapie 51

52 Verbesserung der Raten eines anhaltenden virologischen Ansprechens bei HCV-Patienten mit Genotyp 1/pangenotypisch % IFN = Interferon- α RBV = Ribavirin W = Wochen PEG = PEG-IFN- α BOC = Boceprevir TVR = Telaprevir DAA (NS-5A, NS-5B, PI) IFN 24 W IFN 48 W IFN +RBV 24 W IFN +RBV 48 W PEG-IFN +RBV 48 W opt. Dosis PEG-IFN +RBV 48 W PEG-IFN +RBV 48 W PEG-IFN +RBV + BOC/TVR (ITT) NS-5A + NS-5B +/- PI +/- RBV 8-12 W % der Patienten mit anhaltendem virologischen Ansprechen (SVR) 52

53 Direkt antivirale Medikamente 2017 (Deutschland) NS5A RAS...asvir Daclatasvir Ledipasvir Ombitasvir Velpatasvir Elbasvir Pibrentasvir Ruzasvir...previr Simeprevir Paritaprevir/r Grazoprevir Glecaprevir Voxilaprevir...buvir Sofosbuvir (NI) Dasabuvir (NNI) Adapted from Manns & Cornberg, Lancet Infectious Diseases 2013 May;13(5):378-9

54 Antivirale Effektivität der DAA-Therapien SVR-Raten bei HCV-Patienten ohne Zirrhose (Keine head-to-head Studien) Kwo et al., EASL 2015, LB04; Wyles et al., ESL 2015, LP01; Afdhal et al., NEJM 2014; Feld et al., NEJM 2014; Zeuzem et al., NEJM Gane et al., NEJM Nelson et al., Hepatology 2015, Feld et al., NEJM 2015; Zeuzem et al., Ann Intern Med 2015; Foster et al, NEJM

55 DAK EMPFEHLUNGSSCHREIBEN VOM

56 DAK EMPFEHLUNGSSCHREIBEN VOM

57 HCV-DAA HAT DIE RABATTSCHLACHT BEGONNEN? 57

58 HCV-DAA Hat die Rabattschlacht begonnen? 58

59 HCV-DAA HAT DIE RABATTSCHLACHT BEGONNEN? 59

60 Ledipasvir Sofosbuvir Harvoni 8 Wochen Elbasvir Grazoprevir Zepatier 12 Wochen Velpatasvir Sofosbuvir Epclusa 12 Wochen Pibrentasvir Glecaprevir Maviret 8 Wochen 12/16 Wochen Für DAA vortherapierte Patienten Sofosbuvir Velpatasvir Voxilaprevir Vosevi 12 Wochen Individuell vereinbarte Rabatte mit Krankenkassen sind in dieser Darstellung nicht berücksichtigt. 60

61 61

62 EASL recommendations: 8 Wochen GZR/EBR bei GT1b und F0-2 62

63 DAA-Naiv, keine Zirrhose 1a 1b SOF/LDV 8W* 8W* GZR/EBR 12W # 12W 12W # SOF/VEL 12W 12W 12W 12W 12W 12W 12W GLE/PIB 8W 8W 8W 8W** 8W 8W 8W # HCV-RNA < IU/mL; bei nicht-daa Vorbehandlung *12 bzw. **16 Wochen

64 DAA-Naiv, Zirrhose 1a 1b GZR/EBR 12W # 12W 12W # SOF/VEL 12W 12W 12W 12W $ 12W 12W 12W GLE/PIB 12W 12W 12W 12W** 12W 12W 12W # HCV-RNA < IU/mL; $ ggf. RAS Test oder RBV bei Vorbehandlung mit IFN bei nicht-daa Vorbehandlung *12 bzw. **16 Wochen

65 Was tun mit virologischen Versagern? Vosevi: 400mg Sofosbuvir/ 100mg Velpatasvir/ 100mg Voxilaprevir 1 x 1 Tbl Empfohlene Behandlungsdauer für Vosevi für alle HCV-Genotypen Patientengruppe DAA-naive Patienten ohne Zirrhose Behandlungsdauer 8 Wochen 12 Wochen DAA-naive Patienten mit kompensierter Zirrhose DAA-vorbehandelte Patienten* ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose DAA: direkt wirkende antivirale Mittel 8 Wochen können bei Patienten mit einer Genotyp 3-Infektion in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 5.1) 12 Wochen *In klinischen Studien waren DAA-vorbehandelte Patienten mit Kombinationstherapien behandelt worden, die eines der folgenden Arzneimittel erhielten: Daklatasvir, Dasabuvir, Elbasvir, Grazoprevir, Ledipasvir, Ombitasvir, Paritaprevir, Sofosbuvir, Velpatasvir, Voxilaprevir (zusammen mit Sofosbuvir und Velpatasvir für weniger als 12 Wochen angewendet). Fachinformation Vesovi Juli

66 SVR12, % Virologisches Versagen nach NS5A Therapie POLARIS-1: SOF/VEL/VOX über 12 Wochen bei NS5A Inhibitorvorbehandelten HCV GT 1 6 -Patienten 1 relapse 1 breakthrough 1 withdrew consent 1 LTFU 1 relapse 1 withdrew consent 4 relapses GT 1 GT 1a GT 1b GT 2 GT 3 GT 4 GT 5 GT 6 66 Bourliere M, et al. N Engl J Med 2017;376:

67 HCV-Therapie: Eliminationsprogramme Georgien Zeitplan: Prävalenz: 5 % (n= ) Ziel: 90 % Reduktion der Prävalenz Therapie: n= (98 % F3-4), SVR 80 % Island (TRAP HEP C) Zeitplan: Prävalenz: 0,3 % (n=1.000) Ziel: Therapie aller Pat. bis Ende 2018 Therapie: n=406, SVR 96 % Projektion: fast alle Risikopatienten unter Therapie, nur 0,5 % LT-FU 67

68 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit