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2 20:03 BETALAKTAMASEHEMMER Resistenzprobleme Lösungsansätze Lepper, Antimicrob Agents Chemother 2002 Wright, Cell 2016 Gu, Lancet Infect Dis 2017 Chen, Lancet Infect Dis 2017 Lenggenhager, ECCMID 2017 P1249

3 media1.faz.net/ppmedia/aktuell/ / /format8_3_breit/kuechenbrand-durch-naechtlichen-streifzug-einer-katze.jpg :08 BETALAKTAMASEHEMMER Streifzug durch die Betalaktamasen

4 :58 BETALAKTAMASEHEMMER Entwicklung der Betalaktamasen Miller, Superbugs & Superdrugs 2016

5 :58 BETALAKTAMASEHEMMER Entwicklung der Betalaktamasen Miller, Superbugs & Superdrugs 2016

6 :58 BETALAKTAMASEHEMMER Entwicklung der Betalaktamasen Miller, Superbugs & Superdrugs 2016

7 :58 BETALAKTAMASEHEMMER Entwicklung der Betalaktamasen Miller, Superbugs & Superdrugs 2016

8 :58 BETALAKTAMASEHEMMER Entwicklung der Betalaktamasen Miller, Superbugs & Superdrugs 2016

9 :58 BETALAKTAMASEHEMMER Einteilung der Betalaktamasen Durand-Réville, 253rd ACS National Meeting 2017

10 Unterteilung der Betalaktamasen Breitspektrum Betalaktamase TEM-1, SHV-1 SERIN Klasse A Extended-Spektrum Betalaktamase (ESBL) CTX-M-14/15 TEM-2, SHV-2 Betalaktamase Carbapenemase KPC BETA LAKTAMASEN Klasse C Extendes-Spektrum Cephalosporinase AmpC Carbapenemase OXA-48 Klasse D Oxacillinase OXA-11 METALLO Betalaktamase Klasse B Carbapenemase IMP, NDM, VIM GRUPPE KLASSE SUBSTRAT ENZYM

11 :58 BETALAKTAMASEHEMMER Hemmung der Betalaktamasen Miller, Superbugs & Superdrugs 2016

12 :58 BETALAKTAMASEHEMMER Hemmung der Betalaktamasen Miller, Superbugs & Superdrugs 2016

13 :58 BETALAKTAMASEHEMMER Hemmung der Betalaktamasen Miller, Superbugs & Superdrugs 2016

14 :58 BETALAKTAMASEHEMMER Hemmung der Betalaktamasen LÜCKEN IN DER ABDECKUNG von Klasse D Betalaktamasen Miller, Superbugs & Superdrugs 2016

15 Erreger & Resistenzmechanismen Mischnik, Dtsch Med Wochenschr 2015 Lübbert, Arzneiverordnungen in der Praxis 2016 Karam, Crit Care 2016

16 Parenterale BLI-Kombinationen Graninger, Universum Innere Medizin 2016

17 Temocillin Breitspektrum Betalaktamase TEM-1, SHV-1 SERIN Klasse A Extended-Spektrum Betalaktamase (ESBL) CTX-M-14/15 TEM-2, SHV-2 Betalaktamase Carbapenemase KPC BETA LAKTAMASEN Klasse C Extendes-Spektrum Cephalosporinase AmpC Carbapenemase OXA-48 Klasse D Oxacillinase OXA-11 METALLO Betalaktamase Klasse B Carbapenemase IMP, NDM, VIM GRUPPE KLASSE SUBSTRAT ENZYM

18 Temocillin Therapiealternative Temocillin AmpC- und ESBL stabil KPC aktiv in vitro KEINE AKTIVITÄT bei OXA-48 Metallobetalaktamasen P. aeruginosa Balakrishnan, J Antimicrob Chemother 2011 Forstner, Krankenhaushygiene up2date 2014 l Laterre, J Antimicrob Chemother 2014

19 Cefoxitin Breitspektrum Betalaktamase TEM-1, SHV-1 SERIN Klasse A Extended-Spektrum Betalaktamase (ESBL) CTX-M-14/15 TEM-2, SHV-2 Betalaktamase Carbapenemase KPC BETA LAKTAMASEN Klasse C Extendes-Spektrum Cephalosporinase AmpC Carbapenemase OXA-48 Klasse D Oxacillinase OXA-11 METALLO Betalaktamase Klasse B Carbapenemase IMP, NDM, VIM GRUPPE KLASSE SUBSTRAT ENZYM

20 Cefoxitin Dosierung (max.) 3 x 4.0 g Aktivität - ESBL, Anaerobier Indikation: HWI, Pyelonephritis Nebenwirkung - Antikoagulantien & Blutungsgefahr Guet-Revillet, Antimicrob Agents Chemother 2014

21 BLI-Kombinationen Wright, Trends Microbiol 2016

22 Avibactam Stachyra, Antimicrob Agents Chemother 2009 Drawz, Clin Microbiol Rev 2010 Coleman, Curr Opin Microbiol 2011 Zhanel, Drugs 2013 Lahiri, Antimicrob Agents Chemother 2013 Toussaint, Ann Pharmacother 2014

23 Wirkungsspektren im Vergleich I Lagacé-Wiens, Core Evid 2014

24 :58 BETALAKTAMASEHEMMER Inaktivierung durch Hydrolyse Ehmann, PNAS 2012 Lahiri, Antimicrob Agents Chemother 2013

25 AmoxiClav & AmpiSulb Breitspektrum Betalaktamase TEM-1, SHV-1 SERIN Klasse A Extended-Spektrum Betalaktamase (ESBL) CTX-M-14/15 TEM-2, SHV-2 Betalaktamase Carbapenemase KPC BETA LAKTAMASEN Klasse C Extendes-Spektrum Cephalosporinase AmpC Carbapenemase OXA-48 Klasse D Oxacillinase OXA-11 METALLO Betalaktamase Klasse B Carbapenemase IMP, NDM, VIM GRUPPE KLASSE SUBSTRAT ENZYM

26 Anzahl der E. coli Stämme (n) CEF Cefepim CEF+CLAV Cefepim + Clavulansäure BETALAKTAMASEHEMMER Clavulansäure = n = 308 Livermore, J Antimicrob Chemother 2008

27 Amoxicillin/Clavulansäure MHK THERAPIE ERFOLG VERSAGEN 1 mg/l 81% 19% 2 mg/l 67% 33% 4 mg/l 27% 73% 8 mg/l 11% 89% Andes, Clin Microbiol Infect 2005 Mikrobiologie AKH & MU Wien

28 pro&con BLBLI bei ESBL Harris, Lancet Infect Dis 2015

29 Ceftolozan/Tazobactam Breitspektrum Betalaktamase TEM-1, SHV-1 SERIN Klasse A Extended-Spektrum Betalaktamase (ESBL) CTX-M-14/15 TEM-2, SHV-2 Betalaktamase Carbapenemase KPC BETA LAKTAMASEN Klasse C Extendes-Spektrum Cephalosporinase AmpC Carbapenemase OXA-48 Klasse D Oxacillinase OXA-11 METALLO Betalaktamase Klasse B Carbapenemase IMP, NDM, VIM GRUPPE KLASSE SUBSTRAT ENZYM v

30 Ceftolozan/Tazobactam Riera, JAC 2001 Livermore, CID 2002 Zhanle, Drugs 2007 Davies, JAC 2011 Crandon, AAC 2012 Cubist, Data on file 2014 Bassetti, Future Microbiol 2015

31 Ceftolozan/Tazobactam STAPHYLOKOKKEN-LÜCKE!! Zhanel, Drugs 2014 Wagenlehner, Lancet 2015 Krause, Arzneimittelprofil 2017

32 Ceftazidim/Avibactam Breitspektrum Betalaktamase TEM-1, SHV-1 SERIN Klasse A Extended-Spektrum Betalaktamase (ESBL) CTX-M-14/15 TEM-2, SHV-2 Betalaktamase Carbapenemase KPC BETA LAKTAMASEN Klasse C Extendes-Spektrum Cephalosporinase AmpC Carbapenemase OXA-48 Klasse D Oxacillinase OXA-11 METALLO Betalaktamase Klasse B Carbapenemase IMP, NDM, VIM GRUPPE KLASSE SUBSTRAT ENZYM

33 Ceftazidim/Avibactam Endimiani, Antimicrob Agents Chemother 2009 Cowley 2016 Microbe 2016 Temkin, Antimicrob Agents Chemother 2017

34 Ceftazidim/Avibactam Leroy, Antimicrob Agents Chemother 1984 Merdjan, ECCMID 2010 PO1598 Berkhout, ICAAC 2013 PO A-1023 Coleman, Antimicrob Agents Chemother 2014

35 Ceftazidim/Avibactam STAPHYLOKOKKEN-LÜCKE!!

36 Ceftazidim/Avibactam Kaushik, Future Microbiol 2017 Monogue, Antimicrob Agents Chemother 2017

37 Cefto/Taz & Cefta/Avi Shields, ICAAC 2015 Gonzalez, Ann Lab Med 2017

38 Ceftolozan/Tazobactam Kühnen, Dtsch Beratungszentrum Hygiene Freiburg 2016 Kresken, ECCMID 2017 PO1235

39 :08 BETALAKTAMASEHEMMER Ceftazidim/Avibactam Aktivität gegen Carbapenemresistente Enterobakterien - keine Aktivität gegen Metallobetalaktamasen etwa 10% CEF-AVI-Resistenz Plasmid bla KPC-3 Mutation Resistenz innerhalb KPC - loop primär CEF betroffen, weshalb Bindung von AVI behindert USA: " widely used against off-label CRE infections" Winkler, J Antimicrob Chemother 2015 Shields, Open Forum Infect Dis 2017

40 KPC-3-Resistenz & AVI-Kombinationen Resistenzentwicklung unter laufender Therapie Tage - mikrobiologische Kontrolle notwendig - kein Hinweis im Tiermodell oder Phase-II-Studien - variable AVI-Konzentration in klinischer Realanwendung CAZ-AVI eher resistent als CPT-AVI - Resistenzentwicklung nicht AVI-bedingt - Resistenzentwicklung eher CAZ-bedingt CPT-AVI-Mutanten geringeren MHK-Anstieg MHK anderer Betalaktame fallend bis sensibel - Ertapenem, Meropenem - Cefepim, Ceftriaxon Vazquez, Curr Med Res Opin 2012 Lucasti, J Antimicrob Chemother 2013 Livermore, Antimicrob Agents Chemother 2015 Shields, Antimicrob Agents Chemother 2017

41 KPC-3-Resistenz unter CAZ-AVI-Therapie Shields, Antimicrob Agents Chemother 2017

42 KPC-3-Resistenz unter CAZ-AVI-Therapie Shields, Antimicrob Agents Chemother 2017

43 AmpC-Resistenz unter CEF-TAZ-Therapie Haidar, Clin Infect Dis 2017

44 Ausblick cdn2.weka-fachmedien.de/media_uploads/images/ zufriedensmilefotoliatorbz628x353.jpg :03

45 Avibactam & Relebactam

46 Aztreonam/Avibactam Singh, J Antimicrob Chemother 2015 Biedenbach, Antimicrob Agents Chemother 2015

47 Imipenem/Relebactam Hecker, J Med Chem 2015

48 Meropenem/Vaborbactam MPR

49 Meropenem/Vaborbactam Stintzi, PNAS 2000 Mendes, ICAAC 2010 Page, Ann NY Acad Sci 2013 Lapuebla, Antimicrob Agents Chemother 2015 Chellat, Angew Chemie 2016

50 Meropenem/Vaborbactam Castanheira, Antimicrob Agents Chemother 2017

51 Avibactam bis Vaborbactam Drawz, Rev Clin Microbiol Rev 2010 Toussaint, Ann Pharmacother 2015

52 Cefiderocol Stintzi, PNAS 2000 Page, Ann NY Acad Sci 2013 Chellat, Angew Chemie 2016 Fallagas, ECCMID 2017 P064 Portsmouth, ECCMID 2017 Hackel, IDSA 2017 PO1828

53 Cefepim/Zidebactam Moya, ID week 2016

54 :58 BETALAKTAMASEHEMMER Diazabicylooctanon ETX2514 Betalaktamasehemmung Avibactam vs ETX2514 Tommasi, ECCMID 2017

55 :58 BETALAKTAMASEHEMMER Diazabicylooctanon ETX2514 Miller, Superbugs & Superdrugs 2016 Durand-Réville, 253rd ACS National Meeting 2017

56 Anstelle einer Zusammenfassung

57 COOMING soon ERHÄLTLICH im itunes Store

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:06 www.natur.de/img/mlog/static/biohazard.jpg 17.09.2017 13:06 3/26 Antibiotika - Bezlotoxumab - Ceftazidim/Avibactam - Ceftolozan/Tazobactam - Dalbavancin Antimykotika - Isavuconazol Virustatika - Letermovir

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