Acinetobacter baumannii

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1 Bad Honnef-Symposium der PEG Königswinter 6./7. April 2009 Symposium: Resistenz-Steckbriefe Acinetobacter baumannii Harald Seifert Institut für Medizinische Mikrobiologie, Immunologie und Hygiene, Klinikum der Universität zu Köln

2 High Priority Pathogens Listed by the Antimicrobial Availability Task Force of the IDSA Acinetobacter baumannii Aspergillus species ESBL producing Enterobacteriaceae Vancomycin resistant E. faecium (VRE) Pseudomonas aeruginosa Methicillin resistant S. aureus (MRSA) Talbot et al. Bad bugs need drugs: an update on the development pipeline from the Antimicrobial Availability Task Force of the IDSA. Clin Infect Dis. 2006; 42:657

3 Acinetobacter - Current Taxonomy Named species Unnamed species A. baumannii DNA group 3 A. calcoaceticus DNA group 6 A. haemolyticus DNA group 10 = A. bereziniae A. johnsonii DNA group 11 = A. guillouiae A. junii DNA group 13 TU A. lwoffii DNA group 13 BJ/14 TU A. parvus DNA group 14 BJ A. radioresistens DNA group 15 BJ A. schindleri DNA group 16 A. ursingii DNA group 17

4 Acinetobacter - Current Taxonomy A. baylyi* A. beijerinckii A. bouvetii* A. gerneri* (A. grimontii*) A. gyllenbergii A. tjernbergiae* A. towneri* A. tandoii* A. venetianus ** Named species (continued) 21 named and 11 unnamed species * from activated sludge, ** from marine water, oil-degrading Dijkshoorn et al. Nat Rev Microbiol. 2007;5:939-51

5 Pathogen BSIs per 10,000 admissions Total (n = 20,978) Percentage of BSIs (rank) Crude mortality, % ICU (n = 10,515) Non-ICU ward (n = 10,442) Total ICU Non-ICU ward CoNS (1) 35.9 (1) 26.6 (1) S. aureus (2) 16.8 (2) 23.7 (2) Enterococcus spp (3) 9.8 (4) 9.0 (3) Candida spp (4) 10.1 (3) 7.9 (4) Escherichia coli (5) 3.7 (8) 7.6 (5) Klebsiella spp (6) 4.0 (7) 5.5 (6) P. aeruginosa (7) 4.7 (5) 3.8 (7) Enterobacter spp (8) 4.7 (6) 3.1 (8) Serratia spp (9) 2.1 (9) 1.3 (10) A. baumannii (10) 1.6 (10) 0.9 (11) Wisplinghoff H et al. Nosocomial bloodstream infections in US hospitals: analysis of 24,179 cases from a prospective nationwide surveillance study. Clin Infect Dis. 2004;39:

6 Major bloodstream pathogens Europe (SENTRY ) Organism E. coli S. aureus CoNS Klebsiella spp. Enterococcus spp. P. aeruginosa Enterobacter spp. Streptococci S. pneumoniae Acinetobacter spp (22.4) 5201 (19.5) 3873 (14.6) 1941 ( 7.3) 1922 ( 7.2) 1620 ( 6.1) 1121 ( 4.2) 941 ( 3.5) 778 ( 2.9) 665 ( 2.5) Biedenbach et al. (2004) Diagn Microbiol Infect Dis 50: 59-69

7 Major nosocomial respiratory tract pathogens APAC (SENTRY 2006/07) China Hong Kong Organism Organism A. baumannii K. pneumoniae E. cloacae P. aeruginosa S. maltophilia S. marcescens E. coli C. freundii P. aeruginosa K. pneumoniae S. maltophilia A. baumannii S. aureus E. coli E. cloacae P. mirabilis Mendes R. unpublished data

8 Acinetobacter baumannii - Resistenzmechanismen: Betalaktamantibiotika - Intrinsische Resistenz Enzymatisch: natürliches Vorkommen von 2 Betalaktamasen Nichtenzymatisch: Verminderte Zellwandpermeabilität (3% von E. coli) Erworbene Resistenz Enzymatisch: Erwerb von Betalaktamase-Genen Nichtenzymatisch: Überexpression von Effluxsystemen; Porinverlust

9 Acinetobacter baumannii - Resistenzmechanismen: Betalaktamantibiotika - Serin-Betalaktamase (class A) TEM-1, -2 und CARB-5 Plasmid-übertragene Betalaktamase (Penicillinase) Amp-R; Cfz-R; Cxm-R Betalaktamase (class C: ADC-1, -3, -4, -7) überexprimierte chromosomale Betalaktamase (Cephalosporinase) aktiv gegen Penicilline, Cephalosporine und Monobactame nicht hemmbar durch Betalaktamase-Inhibitoren Extended-Spectrum Betalaktamase: PER-1, VEB-1, SHV-12, SHV-5, CTX-M-2 PBP-Modifikation Sulbactam-Resistenz Dijkshoorn et al. Nat Rev Microbiol. 2007;5:939-51

10 Acinetobacter baumannii Carbapeneme - Resistenzmechanismen - OXA-51 intrinsische Carbapenemase von A. baumannii; überexprimiert bei Vorhandensein des Insertionselementes ISAba1 OXA (class D) Plasmid- / chromosomal übertragene Carbapenemasen (z.b. OXA-23-like (ARI-1, Paton et al. 1985), -24-like, -58-like, -143) IMP-1, -2, -4, -5, -6, -11; VIM-2, SIM-1 chromosomal / Integron- übertragene Metallo-Betalaktamasen (class B) aktiv gegen Penicilline, Cephalosporine, Carbapeneme nicht hemmbar durch Betalaktamase-Inhibitoren Impermeabilität Modifikationen von OMPs (33-36 kda)

11 Acinetobacter baumannii - Resistenzmechanismen - Aminoglykoside Aminoglykosid-modifizierende Enzyme Acetyltransferase (AAC) Nucleotidyltransferase (ANT) Phosphotransferase (APH) Dijkshoorn et al. Nat Rev Microbiol. 2007;5:939-51

12 Chinolone Acinetobacter baumannii - Resistenzmechanismen - Target-site Mutationen (GyrA, ParC) GyrA: Gyrase subunit, meist Mutationen im Ser83 Kodon ParC:Topoisomerase IV subunit, meist Mutationen im Ser80 Kodon Effluxmechanismen AdeABC (Aminoglykoside und Chinolone; chromosomal kodierte Pumpe vom RND-Typ); AdeFGH; AdeIJK AbeM (Chinolone; chromosomal kodierte Pumpe vom MATE-Typ)

13 Acinetobacter baumannii - Chinolonresistenz epidemiologisch charakterisierte A. baumannii Stämme 47 Stämme (33%) wiesen Mutationen im gyra Gen auf: Ser83-Leu Cipro MHK 50 8 mg/l (n=46) Glu87-Gly Cipro MHK 4 mg/l (n= 1) 25 Stämme (17%) hatten Doppel-Mutationen im gyra u. parc Gen: Ser83-Leu + Ser80-Leu Cipro MHK mg/l (n=20) Ser83-Leu + Glu84-Lys Cipro MHK 32 mg/l (n= 3) Ser83-Leu + Ser80-Phe Cipro MHK 128 mg/l (n= 2) Mutationshäufigkeit bei Ausbruchstämmen höher als bei sporadischen Stämmen: 62% vs 23% Wisplinghoff et al. JAC 2003;51:

14 Acinetobacter baumannii - Betalaktamase-Inhibitoren - Inhibitor Clavulansäure Sulbactam Tazobactam MIC 50 (µg/ml) MIC 90 (µg/ml) Higgins et al. AAC 2004, 48:

15 Acinetobacter baumannii - Betalaktamase-Inhibitoren -

16 Comparative genomics of multidrug resistence in Acinetobacter baumannii Methods: Whole genome sequencing of multidrugresistant A. baumannii AYE, which is epidemic in France, and the fully susceptible A. baumannii SDF, recovered from human body louse. Results: A. baumannii AYE harbours a 86-kb region called a resistance island that contains a cluster of 45 resistance genes. The homologous location in A. baumannii SDF exhibits a 20-kb genomic island that is devoid of resistance markers. Fournier et al. PLoS Genet 2006; 2 (1):e7

17 Acinetobacter baumannii Probleme bei der in-vitro Empfindlichkeitstestung Speziesidentifikation mit Routineverfahren nicht möglich API, VITEK, Phoenix: geringe Spezifität für A. baumannii Empfindlichkeitsraten falsch zu hoch Klonale Ausbreitung beeinflußt Empfindlichkeitsraten Intrinsische Aktivität von Betalaktamase-Inhibitoren Verfälschung der MHK-Werte bei fixer Inhibitor-Konzentration Piperacillin/Tazobactam Ergebnisse sollten nicht berichtet werden

18 Definitions of resistant A. baumannii Multidrug resistance Resistance to > 3 of the following five drug classes antipseudomonal cephalosporins (ceftazidime or cefepime) antipseudomonal carbapenems (imipenem or meropenem) ampicillin/sulbactam fluoroquinolones (ciprofloxacin or levofloxacin) aminoglycosides (gentamicin, tobramycin or amikacin) Peleg et al. (2008) Clin Microbiol Rev (in press)

19 Definitions of resistant A. baumannii Pandrug resistance Resistance to all antimicrobials that undergo first line susceptibility testing that have therapeutic potential against A. baumannii: betalactams, fluoroquinolones and aminoglycosides Extreme drug resistance (XDR) Resistance to all antimicrobials mentioned above plus resistance to polymyxins and tigecycline Peleg et al. (2008) Clin Microbiol Rev

20 First report of panresistant A. baumannii Outbreak of ESBL producing K. pneumoniae (TEM-26) in a New York hospital Control of ceftazidime use and infection control measures Use of imipenem for resistant organisms Decrease of ESBL K. pneumoniae ICU outbreak of multi-resistant A. baumannii, sensitive to colistin and sulbactam only Go et al. (1994) Lancet 344:

21 The European Clone Concept There is evidence that there are pan-european A. baumannii clones (lineages) spreading in Europe (Dijkshoorn et al., JCM 1996; Nemec et al., JMM 2004; Turton et al., CMI 2007) Unlike MRSA, no estimate of the true contribution of the various EU clones to the epidemiology of A. baumannii

22 Weltweite Ausbreitung klonal-verwandter Carbapenem-resistenter Acinetobacter baumannii Stämme (CRAb) Methodik 492 Imipenem-resistente (MHK> 8mg/L) A. baumannii Stämme, die einer weltweiten Surveillancestudie entstammen, wurden mittels rep-pcr auf ihre klonale Verwandtschaft untersucht. Die molekularen Grundlagen der Carbapenem-Resistenz wurden untersucht. Ergebnisse Die überwiegende Mehrheit aller CRAb (91%) sind auf die weltweite Verbreitung von nur 8 verschiedenen klonalen Gruppen (WW1 WW8) zurückzuführen. Der Stamm WW2 ist der weltweit dominierende Stamm, der für nahezu 50% aller auf 5 Kontinenten nachgewiesenen CRAb verantwortlich ist. Auch die zugrundeliegenden Resistenzmechanismen, die überwiegend auf die Oxacillinasen OXA-23, -58, und -24 zurückzuführen ist, sind weltweit verbreitet. Higgins PG et al. C2-3865; ICAAC 2008

23 WW 1 WW 2 WW 3 Higgins PG et al. C2-3865; ICAAC 2008

24 Acinetobacter baumannii Entwicklung der Resistenzlage 2001/2004/2007 Ciprofloxacin Moxifloxacin Amikacin Gentamicin Tobramycin 19,6 19,9 22,6 10,1 15,9 5,1 4,0 10,1 13,3 11,9 15,5 3,8 5,1 7, (n=158) 2004 (n=176) 2007 (n=168) % resistente Stämme Quelle: PEG Resistenzstudie, M. Kresken

25 Acinetobacter baumannii Entwicklung der Resistenzlage 2001/2004/2007 Cefotaxim 39,2 52,5 Keine EUCAST Breakpoints Ceftazidim 7,0 8,5 Cefepim 4,4 6,8 Meropenem Pip./Tazobactam 1,9 0,6 7,1 5,1 9, (n=158) 2004 (n=176) 2007 (n=168) % resistente Stämme Quelle: PEG Resistenzstudie, M. Kresken

26 Acinetobacter baumannii Imipenem - Therapieoptionen - Therapie der Wahl (Chinolone) Aminoglykoside (als Kombinationspartner) Alternativen Sulbactam Tigecyclin Doxycyclin / Minocyclin?? Polymyxin B / Colistin