Andreas F. Widmer, MD,MS, FIDSA,FSHEA

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1 Resistente Erreger Andreas F. Widmer, MD,MS, FIDSA,FSHEA Stv. Chefarzt Klinik für Infektiologie & Spitalhygiene und Leiter Spitalhygiene Gründer / Präsident Nationales Referenzzentrum für Infektprävention Core member patient safety WHO Genf

2 MRSA VRE ESBL CPE KPC WHO_Update_Juni_07

3 Bei Anstieg von multiresistenten Erregern meist auch Anstieg nosokomialer Infektionen Nosocomial infections Multiresistant pathogens MRSA, VRE, ESBL, KPC C.difficile Acinetobacter baumanii, MBL

4 Infectious Diseases Society of America (IDSA) Die Postantibiotische Zeit (?)

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6 The Global Risks Landscape World Economic Forum 2014, Davos, Switzerland

7 Estimates of Burden of Antibacterial Resistance

8 Deaths attributable to antimicrobial resistance every year by 2050

9 Hochrechnung zur Exzess-Todesrate durch Multiresistenz des entsprechenden Erregers 2010 Erreger MRSA ESBL E.coli Summe Fälle pro Jahr in Deutschland Zusätzliche Todesfälle durch Resistenz MRSA = Methicillin-resistente S. aureus ESBL E. coli = Extended-Spectrum-Betalactamase- bildende E. coli

10 Antibiotika reduzieren Todesrate bei bakterieller Infektionen Erkrankung Mortalität prä-antibiotika Mortalität mit Antibiotika Reduktion Lungenentzündung ~23% ~7% > -16% Endokarditis ~100% ~25% > -75% Hirnhautentzündung >80% <20% > -60% Hautinfektionen ~11% <0.5% > -10% Lungenentzündung ~23% ~7% > -16% Zum Vergleich: Aspirin oder Streptokinase bei Herzinfarkt: -3%

11 «Eskape» Emerging Pathogens Ability to escape the effects of current antimicrobial therapy

12 «Eskape» Emerging Pathogens Ability to escape the effects of current antimicrobial therapy

13 53 jähriger Patient, Polytrauma nach Verkehrsunfall in Serbien USB Rippenserienfrakturen, Clavicula, Schulter, Halswirbelsäule, Tibia und Radiusfraktur OP in Serbien: Fixateur externe, Repatrierung am 4. Hospitalisationstag USB Stabilisation der Frakturen am 6. Tag nach Unfall Dia: courtesy M.Osthoff Rectal abstrich Pharynx Urin Leiste Trachea Hand HWS P. mirabilis (NDM) X X A. baumanii (OXA-24) X X X X 1 E. coli (NDM) X X K. pneumoniae (KPC) X X X X MRSA X X X P. aeruginosa (XDR) X E. cloacae (XDR) X E. faecalis X X 1 superficial

14 Scientific American 2008;298:17 JAMA 2007;Oct 17

15 «Cleanyourhands campaign» in England Einfluss auf die S. aureus Septikämien durch verbesserte Händehygiene 4 year, prospective, ecological, interrupted time series study Per patient days Stone S. BMJ 2012;344:e3005

16 Effektivität der MRSA Dekolonisation 1 site colonized 2 sites colonized MRSA frei 47% nach 1 Dekolonisation 84% nach 3 Dekolonisationen 100% erfolgreich bei Personal Bühlmann M & Widmer AF Infect Control Hosp Epidemiol 2008;29:510-6 Kappel C, Widmer A Spinal Cord 2007;Oct 16 Mertz D & Widmer AF. Clin Infect Dis 2007;45:475 Mertz D & Widmer AF. Arch Intern Med 2008

17 Häufigkeit von MRSA Septikämien um Universitätsspital Basel / pro Patiententage S.aureus (MSSA) MRSA Figure 2. Incidence (expressed in 10,000 patient-days) of methicillin-resistant (MRSA) and methicillin sensitive Staphylococcus aureus bloodstream infection (MSSA BSI) in University Hospital Basel from 1993 to 2012 Widmer AF. Infect Control Hosp Epidemiol Jun;36(6):702-9 Tietz A, Frei R, Widmer AF. New Engl J Med 2005; 353:

18 Verbreitung von MRSA in der Tiermast und sekundär auf Landwirte Holland

19 Was tun in Klinik und Praxis bei MRSA Risikopersonen erkennen und mikrob. Diagnostik bei Hautläsionen oder nicht Ansprechen auf Penizilline Erkrankte Reisende aus USA und Südeuropa Spitalmitarbeiter/innen aus dem Süden Pflegeheime mit endemischem MRSA Landwirte Alkoholische Händedesinfektion nach Kontakt, abwischen möglicher Kontaktflächen mit 70g% Alkohol

20 Was tun in Klinik und Praxis bei MRSA Therapie bei Infektionen Linezolid (NW), Tedizolid (noch nicht registriert) Daptomycin (Cubicin ) Ceftarolin, Ceftobiprole (nur iv), Clindamycin, wenn makrolid auch sensibel, TMP-SMX MRSA Dekolonisation bei immunsupprimierten Patienten oder Mitarbeitern von Gesundheitseinrichtungen nach Rücksprache mit Zentrum

21 Ceftobiprole/Ceftaroline: 5. Gen Cephalosporin (Ceftobiprole: Zevtera, BASILEA, Basel, Ceftaroline FDA 2011/2012) Cephalosporin (parenteral) Sehr stabil gegen Beta-Laktamasen (wie Cefepime) Hohe Affinität für Penicillin-bindende Proteine (PBP); bakterizid Hohe Affinität für PBP2a (Vermittler der Resistenz auf Beta-Laktame: MRSA) Spektrum Vancomycin und Cefepime Widmer AF, Clin Infect Dis Mar 1;46(5):656-8.

22 Ceftobiprole/Ceftaroline: 5. Gen Cephalosporin (Ceftobiprole: Zevtera, BASILEA, Basel, Ceftaroline FDA 2011/2012) Wirksam bei Gram pos. : MRSA, VISA, VRSA, Streptokokken, Penizillin-resistenten Pneumokokken), Enterokokken (nicht E.faecium) Gram neg.: vergleichbar mit Cefepime (inkl. Pseudomonas spp.) Nicht ESBL Widmer AF, Clin Infect Dis Mar 1;46(5):656-8.

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24 β-laktamase Vereinfachte Klinische Einteilung der Betalaktamasen Typischer Erreger Beispiel wirksamer Antibiotika Penizillinasen S.aureus Amoxizillin/clavulanateflucloxacillin Cephalosporinasen (Chromosomale AmpC) Breitspektrumbetalaktamasen (ESBL) Carbapenemasen Metallo-Betalaktamasen (MBL) z,b. NDM-1 Carbapenemasen Non-Metallo-Carbapenemasen (Non-MBL) z.b. KPC P.aeruginosa E. cloacae E.coli K.pneumoniae E.Coli (NDM-1) K.pneumoniae E.coli Cefepime, Carbapeneme, Pip/Taz, Carbapenem, Fosfomycin, Nitrofurantoin, <20% Quinolone Rescue Therapie mit Colistin plus? Rescue Therapie mit Colistin plus? Dia: Dr.R.Frei Peleg A, Hooper D. N Engl J Med 2010;362:

25 ESBLs E(xtended) S(pectrum) B(eta) L(actamases) in Enterobacteriaceae Anstieg der MHK bei 3.Gen. Cephalosporinen, Aztreonam und selten Cefepime/Cefpirome Gene, welche die Breitspektrumbetalaktamasen kodieren, tragen auch Plasmide für Resistenzen gegen Aminoglycosides und Trimethoprim/Sulfamethoxazole 18 56% der ESBL-produzierenden Klebsiella spp. sind auch Quinolon und TMP/SMX (Baktrim) resistent Paterson et al. Clin Infect Dis 2000;30:473 8 Lautenbach et al. Clin Infect Dis 2001;33: Babini & Livermore. J Antimicrob Chemother 2000;45:183 9

26 Resistance to expanded-spectrum cephalosporins. Enterobacteriaceae. Europe (ESBL) 2005 E.coli 2015

27 Resistance to expanded-spectrum cephalosporins. Enterobacteriaceae. Europe (ESBL) 2005 K. pneumoniae 2015

28 Anteil multiresistenter Mikroorganismen (%) in invasiven Isolaten (n) CH Feb 2016

29 Horizontale Transmission Vertikale Transmission Horizontale Transmission Neugeborene l 29y Spital- Mitarbeiter Cluster ESBL-E.coli Index Fall Zwillinge l l l l l l 21y 24y Attack Rate : 50% 100% 6.5% (n=31) Tschudin S, Hösli I, Frei, R & Widmer AF. Emerg Infect Dis 2010

30 Nosokomiale Übertragung im Spital bei ESBL-E. coli ohne Kontakt-Isolation 220 Kontaktpatienten mit ESBL-positivem Indexpatient Exposition durchschnittlich 7.5 Tage Übertragungsnachweis molekular identischer Erreger 1.5% Konklusion: Seit Juni 2012 keine Kontakt-Isolation von E. coli ESBL am USB Tschudin S. Frei R. Widmer AF. Clin Infect Dis 2012;55:

31 Kontamination von Fleisch (meist Geflügel) mit E.coli ESBL In Holland 79.8% Hähnchenfleisch (76.8% ESBL E. coli), 4.7% Rindfleisch, 1.8% Schweinefleisch und 9.1% gemischtes Hackfleisch mit ESBL kontaminiert (Overdevest et al., 2011, EID) in konventionellem Hähnchenfleisch in 100% ESBL (ESBL E. coli in 94%) und in Bio Hähnchenfleisch in 84% (Stuart et al., 2012, IJFM) am häufigsten wurde CTX-M ß-Lactamase gefunden In Deutschland In Deutschland liegen die ESBL-Vorkommen im Hähnchenfleisch in Berlin bei 37.2% und in Greifswald bei 50.5% Es handelt sich in 93%, bzw. 87% um ESBL E. coli (Kola et al.,2012, JAC) Am häufigsten wurden SHV-12 und CTX-M ß-Lactamase gefunden

32 Kontamination von Fleisch (meist Geflügel) mit E.coli ESBL In der Schweiz In 38.7% in Mastpoulet, in 12.3% in Mastschweinen, in 4.1 % in Rinder, am häufigsten CTX-M-1 In 8.4% von Schlachtrindern wurde ESBL gefunden (95.8% ESBL E. coli) (Reist et al. 2013, PLOsone) In Pouletfleischproben in Universitätsspital Genf in 91% ESBL (Sabina Büttner, 2012, Bundesamt für Veterinärwesen) 2013 in der Schweiz wurde in 42% in Geflügel- und Truthahnfleisch ESBL gefunden (Konsumentenschutz.ch) Am häufigsten CTX-M ß-Lactamasen

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34 E.coli ESBL von Küchenbrettern aus privaten Haushalten und Spital in Basel Tschudin-Sutter & Widmer AF. Infect Control Hosp Epidemiol 2014

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36 Kuenzli E, Jaeger VK, Frei R, Neumayr A, DeCrom S, Haller S, Blum J, Widmer AF, Furrer H, Battegay M, Endimiani A, Hatz.. BMC Infect Dis, 2014;14:528 Fazit: gesunde Reisende tragen die Resistenz in ihr Heimatland, erkranken aber meist nicht

37 ESBL Resistenz nur unter 1000m Meereshöhe Zurfluh K. Applied and Environmenta Microbiology 2013 march: p

38 Swiss ESBL Prävention Keine Kontaktisolation bei E.coli

39 Übertragung von ESBL E.coli bei langdauernder Exposition (Rehabilitation/Pflege) Dokumentierte Uebertragung nach längerer Exposition 27% Transmission nach 40 Tagen im selben Zimmer Tschudin-Sutter S & Widmer AF. Emerg Infect Dis 2016 (in press)

40 Übertragung von ESBL E.coli bei langdauernder Exposition (Rehabilitation/Pflege) Personen mit erhöhtem Risiko für ESBL Schlachthofmitarbeiter/Köche 5-10% CH Reiserückkehrer aus Indien/Pakistan 25-75% Patienten mit erhöhtem Risiko für ESBL Vorbehandlung mit Antibiotika Urologie, Neonatologie Alters-Pflegeheime Verlegung aus Südeuropa Alter > 65 J Bonkat G, Bachmann A, Widmer AF. World J Urol 2013 Tschudin S & Widmer AF. Infect Control Hosp Epidemiol. 2012: Kennedy K. Euro J Clin Microb & Infect Dis 2010;29: und Harbarth S. ICAAC 2012

41 Dekolonisation von ESBL Trägern? Observational study: n=100. Therapie mit Lokaltherapie Chlorhexidine und systemischen Antibiotika Erfolg: Overall 50%, mehrere Durchgänge 80% Bühlmann M. Frei R. Widmer AF. J Hosp Infect. 2011;77(2): Open RCT (Basel/Aarau/Olten) 0,3,6,12 months follow-up with multiple screening cultures Erfolg: 50% mit und ohne Dekolonisation Fux C, Buehlmann M, Piso R & Widmer A. ICAAC Denver 2013 Double-blind RCT Therapie mit Colistin/Neomycin/Nitrofurantion Erfolg 50% mit und ohne Dekolonisation B. Huttner & S.J. Harbarth J Antimicrob Chemother 2013

42 CARBAPENEMASEN Metallobetalakamasen (MBL) NDM-1 NON-MBL KPC OXA-48 +andere

43 β-laktamase Vereinfachte Klinische Einteilung der Betalaktamasen Typischer Erreger Beispiel wirksamer Antibiotika Penizillinasen S.aureus Amoxizillin/clavulanateflucloxacillin Cephalosporinasen (Chromosomale AmpC) Breitspektrumbetalaktamasen (ESBL) Carbapenemasen Metallo-Betalaktamasen (MBL) z,b. NDM-1 Carbapenemasen Non-Metallo-Carbapenemasen (Non-MBL) z.b. KPC P.aeruginosa E. cloacae E.coli K.pneumoniae E.Coli (NDM-1) K.pneumoniae E.coli Cefepime, Carbapeneme, Pip/Taz, Carbapenem, Fosfomycin, Nitrofurantoin, <20% Quinolone Rescue Therapie mit Colistin plus? Rescue Therapie mit Colistin plus? Dia: Dr.R.Frei Peleg A, Hooper D. N Engl J Med 2010;362:

44 Clin Microbiol Infect 2012;18:

45 Euro Surveill. 2011;16:11 Nur noch Colistin wirksam Ausbreitung vorwiegend im Spital. Strikte Kontakt-Isolation auch in Reha-Kliniken, Pflegeheim.

46 Überlebensrate von Carbapenem resistenten Klebsiella pneumoniae Septikämien ( bloodstream infections ) adjusted for Pitt bacteraemia score and Charlson co-morbidity score K. pneumonia sensibel: 17% K. pneumonia carbapenem R: 48% Ben-David D. Clin Microbiol Infect 2012; 18: 54 60

47 A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Selective Digestive Decontamination Using Oral Gentamicin and Oral Polymyxin E for Eradication of Carbapenem-Resistant K. pneumoniae Carriage Comparison of frequency of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae (CR-KP) colonization of oropharynx, urine, and skin sites in the selective digestive decontamination (SDD) group and the control group. GC, groin culture; TC, throat culture; UC, urine culture. Saidel-Odes L. Infect Control Hosp Epidemiol Jan;33(1):14-9

48 Rock C. Infect Control Hosp Epidemiol April ; 35(4):

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51 Schlussfolgerungen (1) Nicht mehr therapierbare Erreger sind in der Ambulanz häufiger als im Spital MRSA: Problem in CH praktisch gelöst Isolation, Händehygiene mit Alkohol, Dekolonisation Inzidenz von ESBL nimmt rasch zu Nicht-nosokomiale Übertragung durch Kontamination von Flächengewässer, Geflügelfleisch, Reiserückkehrern aus Asien für ESBL E. coli Nosokomiale Übertragung meist bei Nicht-E. coli ESBL

52 Schlussfolgerungen (2) MBL, KPC, OXA-48 etc. Bisher wenige Einzelfälle Strikte Kontakt-Isolation bei Kolonisation Experimentelle Therapie nach erweiterter Empfindlichkeitsprüfung Verbreitung nur mit «ONE HEALTH» Carbapenemase-prod. Darmbakterien Metallobetalaktamasen (NDM-1) K.pneumoniae carbapenmase (KPC) Nachfragen beim Zentrum zu Therapie und Prävention

53 Schlussfolgerungen (3) OXA-48 und andere Bisher wenige Einzelfälle Strikte Kontakt-Isolation bei Kolonisation Meldepflichtig Schlussdesinfektion des Zimmers, am besten mit UVc oder H 2 O 2 Verdampfer Experimentelle Therapie nach erweiterter Empfindlichkeitsprüfung

54 (A) MRSA (B) E.coli ESBL Fallvignette 29j jährige Patientin, persistierende Klinik unter Behandlung mit Cotrixomaxzole wegen unkompliziertem Harnwegsinfekt Welcher Erreger kommt am ehesten in Frage? (C) Pseudomonas aeruginosa (D) Carbapenemase-produziertender Gram-negativer Erreger

55 (A) MRSA (B) E.coli ESBL Fallvignette 29j jährige Patientin, persistierende Klinik unter Behandlung mit Cotrixomaxzole wegen unkompliziertem Harnwegsinfekt Welcher Erreger kommt am ehesten in Frage? (C) Pseudomonas aeruginosa (D) Carbapenemase-produziertender Gram-negativer Erreger

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57 Basel Walk of Fame Hände der ChefärztInnen des Universitätsspitals Danke für Ihre Aufmerksamkeit.