Wertigkeit der neuen Antibiotika bei MRE. FA für Innere Medizin FA für Infektionskrankheiten Hygienebeauftragter Arzt Donauspital Wien

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1 Wertigkeit der neuen Antibiotika bei MRE FA für Innere Medizin FA für Infektionskrankheiten Hygienebeauftragter Arzt Donauspital Wien

2 Lewis Carroll & infectious dieseases Red Queen hypothesis Alice s living croquet hypothesis dh. egal wie viele AB es gibt, Resistenz ist schon da & die Zukunft ist bei lebenden Mikroorganismen nicht vorhersehbar!

3 MRE = Multi Resistente Erreger PRSP VREF MRSA/E Penicillin resistente Pneumokokken Vancomycin resistente Enterokokken Methicillin resistente Staphylokokken ESBL CRKP 4 MRGN E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis, Carbapenem resistente K. pneumoniae,... Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumanii

4 MRE = Multi Resistente Erreger PRSP VREF MRSA Penicillin resistente Pneumokokken Vancomycin resistente Enterococcen Methicillin resistenter Staphylokokken ESBL CRKP 4 MRGN E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis, Carbapenem resistente K. pneumoniae,... Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumanii

5 Neue Neue AB Ceftarolin ZINFORO Ceftobiprol ZEVTERA Ceftazidim Avibactam AVYZAC Ceftolozan Tazobactam ZERBAXA Tedizolid SIVEXTRO Dalbavancin XYDALBA Oritavancin ORBACTIV Telavancin VIBATIV

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7 Vancomycin Mississippi Mud

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9 Cephalosporine 5 Ceftarolin ZINFORO Cefotaxim & MRSA 2-3 mal 600 mg Ceftobiprol ZEVTERA Cefepim & MRSA 3 x 500 mg Indikation CAP? beide nicht ESBL beide unterdosiert

10 Linezolid versus vancomycin for skin and soft tissue infections Jirong Yue, Cochrane Wounds Group, 7 JAN 2016

11 Ein neues Oxazolidinon: Tedizolid Linezolid Tedizolid D-Ring C-Ring B-Ring A-Ring C-5 Gruppe D-Ring bietet zusätzliche Interaktionen mit der Bindungsstelle im Ribosom, was zu einer erhöhten Aktivität führt. 1 Hydroxylmethylgruppe vermittelt eine Aktivität gegen Linezolidresistente S. aureus Stämme, die das cfr-gen tragen. 2 cfr: chloramphenicol-florfenicol resistance 1. Shaw KJ, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2008;52(12): Modifiziert nach: Locke JB, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54(12):

12 Überblick Phase 3 Studien ABSSSI Safety Analyse Tedizolid 1x 200 mg Nachbeobachtung Linezolid 2x 600 mg Frühes Ansprechen St. Tag 7 End of Therapy (EOT) Tag 11 Visiten Nachbeobachtung Tag Langzeit Nachbeobachtung Tag Vergleich der Wirksamkeit einer 6-tägigen Therapie mit Tedizolid mit einer 10-tägigen Therapie mit Linezolid ESTABLISH = Efficacy and Safety of Tedizolid in Acute Bacterial Skin and Skin Structure Infections; IV = intravenous. 1. Prokocimer P, et al. JAMA. 2013;309: Moran GJ, et al. Lancet Infect Dis. 2014:14:

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14 Comparison of Short-Course (5 Days) and Standard (10 Days) Treatment for Uncomplicated Cellulitis Arch Intern Med Serial physician composite scores for cellulitis with 5 vs 10 days of therapy. Physician composite score was a summation of 7 clinical indicators of cellulitis; maximum score 21

15 Neue GR+s zb Telavanzin VIBATIV Beurteilung Wie Vanco & VRE, aber VRE bei HAP/VAP? toxischer - long QT - Nephrotoxizität - Sterblichkeit - Labortests

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17 Neue GR+s zb Oritavancin Orbactiv Beurteilung Vanco & Teicoplanin 1 x Gabe = 2 Wochen Therapie Dalbavancin Xydalba Teicoplanin 1 x Gabe = 2 Wochen Therapie

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19 Dorr, JAC 2005; 55 Supp S2:ii25

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22 Blutkulturen

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25 in vitro Aktivität MRSA - Empfindlichkeit DSP 2014 Cotrimoxazol Doxycyclin bei MRSA

26 Comparison of the Efficacy of Clindamycin and TMP-SMX in Patients with Uncomplicated Skin Infection Comparison of the Efficacy of Clindamycin and TMP-SMX in Patients with Uncomplicated Skin Infection. Miller LG et al. N Engl J Med 2015;372:

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29 neue Antibiotika Ceftarolin Ceftobiprol Ceftazidim Avibactam Ceftolozan Tazobactam Tedizolid Dalbavancin Oritovancin Telavancin

30 In Vitro Aktivität von Ceftolozan gegenüber Pseudomonas aeruginosa Isolaten von Patienten mit Zystischer Fibrose 100 P. aeruginosa Isolate von 50 Patienten mit Zystischer Fibrose (Spanien) Antibiotikum Suszeptibilität (S) MHK 50 (early) MHK 50 (late) MHK 90 (early) MHK 90 (late) %S (early/late) Ceftolozan /96 Ceftazidim /70 Cefepim /60 Piperacillin/Tazobactam /84 Meropenem /82 Zamorano et al. Clin Microbiol Infect. 2010;16:

31 MHK: minimale Hemmkonzentration 1. Takeda et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51: Crandon et al. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56: Davies et al. J Antimicrob Chemother. 2011;66: Livermore. Clin Infect Dis. 2002;34: Riera et al. J Antimicrob Chemother. 2011;66: Zhanel et al. Drugs. 2007;67: Pseudomonas aeruginosa Resistenzmechanismen beeinflussen minimal die Aktivität von Ceftolozan äußere Membran: Verlust des Porins β-lactamaseenzyme Efflux Pumpe Efflux Pumpe OprD AmpC MexXY MexAB Ceftolozan Ceftazidim Imipenem /+ 0 0 Meropenem / Piperacillin/Tazobactam Cefepim Aztreonam : kein Einfluss auf MHK im Vergleich zum Elternstamm +: 2-fache Erhöhung der MHK im Vergleich zum Elternstamm ++: 4-fache Erhöhung der MHK im Vergleich zum Elternstamm +++: 8-fache Erhöhung der MHK im Vergleich zum Elternstamm ++++: >8-fache Erhöhung der MHK im Vergleich zum Elternstamm

32 Ceftolozan Tazobactam in vitro Februar & November 2016 Gramnegative resistent Amox Clav oder Pip Taz ± Cef 2 oder 3

33 Ceftolozan Tazobactam in vitro Februar & November 2016 Gramnegative Harnkeime resistent Amox Clav oder Pip Taz ± Cef 2 oder 3

34 MRGN Multi Resistente Gram Negative Erreger Resistenz Pseudomonas aeruginosa Acinetobacter baumanii Klebsiella pneumoniae

35 Aktivität verschiedener β-lactamase-inhibitoren Tazobactam erweitert das in vitro Spektrum von Ceftolozan gegen die meisten extended-spectrum β- lactamase (ESBL) positive Enterobacteriaceae 1,2 β-lactamase-enzyme AmpC CTX-M SHV TEM KPC MBL Sulbactam 3 -/+ a Clavulansäure 4, Tazobactam 3, Avibactam Livermore et al. J Antimicrob Chemother. 2010;65: Titelman et al. Diag Microbiol Infect Dis. 2011;70: Drawz and Bonomo. Clin Microbiol Rev. 2010;23: Jacoby and Munoz-Price. N Engl J Med. 2005;352: Shahid et al. Crit Rev Microbiol. 2009;35: Data on file, Cubist Pharmaceuticals. 7. Zhanel et al. Drugs. 2013;73:

36 neue Antibiotika neue Neue Ceftarolin Ceftobiprol Ceftazidim Avibactam Ceftolozan Tazobactam neue Alte Colistin Nitrofurantoin Methenamin Terizidon Tedizolid Dalbavancin Oritavancin Telavancin Fosfomycin Azithromycin Rifampicin Sulbactam Mecillinam

37 Harnbefund

38 Kind 3 Jahre alt, Pyelonephritis

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40 Vorgehen bei MRE 1. Fakten - Check Kolonisation-Infektion Hygiene! 2. In vitro Austestung MHK Kombinationen Alternative Substanzen 3. AB Applikation IV intrathekal inhalativ intraperitoneal PD Optimierung, Dosissteigerung, Kombinationen 4. Neue AB verfügbar?

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42 Harnkultur Therapie mit Penem & Chinolon

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44 Blutkultur

45 Resistenz Virulenz Erreger Invasivit ät Sterblichke it AB Resistent pyämische Abszesse Endokarditi s S. aureus HA-MRSA + / ?? - + CA-MRSA VRE ESBL E. coli HWI MRE Klebsiellen ? MR Acinetobacter MR- Pseudomonas

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47 (Piv-) Mecilinam SELEXID Amidinopenicillin Wirkspektrum Enterobakterien ESBL-Bildner Dosierung Kinder > 6 Jahre 3 x 200 mg bis 3 x 800 mg (!) KI wie Penicilline Indikationen akute Cystitis, Pyelonephritis; chronische oder rezidivierende Harnwegsinfekte; postoperative Bakteriurie symptomatische oder asymptomatische Bakteriurie in der Schwangerschaft

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49 Chinolone in der Pädiatrie Ciprobay Liquid mg / kg KG (max mg) Levaquin Syrup mg / kg KG (max. 500 mg?) Indikationen (Red Book Auszug) Komplizierte HWI mit resistenten Erregern Enteritides durch resistente Erreger PO-Therapie für Pseudomonas-Infektionen (z.b....) Anthrax-Prophylaxe MDR-Mykobakterien Allergie auf Alternativen Nichtansprechen auf Standardtherapie

50 Nitrofurantoin Einnahme mit Lebensmittel Preiselbeersaft Pulver löslich in Wasser, Milch, Fruchtsäften infant formula nicht kombinierbar mit Magnesium-hältige Antazida

51 Methenamin Darreichung als Kombination mit Hippursäure oder Mandelsäure Spektrum Staphylokokken, Enterokokken Enterobakterien, Pseudomonas Mykobakterien Candida

52 Terizidon Beschreibung Spektrum Mycobacterium tub Atypische Mycobact E. coli, andere Enterobakterien, Pseudomonas Enterokokken, Staphylokokken Indikationen Pulmonalen und extrapulmonale Tuberkulose akute und chronische Harnwegsinfektionen, Prostatitis Zur Prophylaxe bei urologischen Untersuchungen, bei Dauerkatheterträgern.

53 Colistin / Polymyxin E (in vitro Polymyxin B) Sustanzgruppe Lipopeptid Dosis IV 3 x 2-3 Mio IE IE / kg KG NI Creat 1,3-1,5 2 MIO 12 stündlich Creat 1,6-2,5 2 MIO 24 stündlich Creat >2,6 2 MIO 36 stündlich Nach Dialyse 1 MIO Inhalativ 2-3 x 0,5-2 MIO Intrathekal 1 x IU, 2 x bis 3x 1 MIO!

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57 Pharmacokinetic Considerations regarding Tigecycline for Multidrug- Resistant (MDR) Klebsiella pneumoniae or MDR Acinetobacter baumannii Urosepsis Burke A. Cunha in JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY, 2009

58 High-dose tigecycline-associated alterations in coagulation parameters in critically ill patients with severe infections International Journal of Antimicrobial Agents 45 (2015) 84 95

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64 During the subsequent cultures, the last cultures positive for MDRAB in the case group were at day 8.2 ± 6.4 after the index day, but were at day 21.5 ± 4.5 (p <0.001) in the control group Inhal. Dosierung 2 x 2 MIO IE

65 Amikacin fosfomycin inhalation solution 300 mg of amikacin 120 mg of fosfomycin twice daily for 10 days

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70 Neue AB Ceftarolin ZINFORO Ceftobiprol ZEVTERA Ceftazidim Avibactam AVYZAC Ceftolozan Tazobactam ZERBAXA Tedizolid SIVEXTRO Dalbavancin XYDALBA Oritovancin ORBACTIV Telavancin VIBATIV

71 In the kill-curve studies azithromycin and rifampin were rapidly bactericidal sulbactam was more slowly bactericidal. Trovafloxacin and doxycycline were bacteriostatic None of the antimicrobials tested were bactericidal against all strains tested The synergy studies demonstrated that the combinations of sulbactam with azithromycin, rifampin, doxycycline, or trovafloxacin were generally additive or indifferent.

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74 Starttherapie wenn im Arztbrief steht MDR Acinetobacter 9 MIO IE Colistin & 9 gr Unasyn / 3 gr Combactam & 200 mg Tygacil / 500 mg Cubicin & 600 mg Rifampicin aber nur wenn der Patient krank ist!

75 Besonders lustige Kombinationen Ertapenem & Meropenem Colistin & Daptomycin

76 MR-GN Definitionen

77 Nitrofurantoin (Furandatin ) Wirkspektrum Enterobakterien Enterokokken Indikationen Zystitis Prophylaxe Harnwegsinfektionen Sanierung asymptomatische Bakteriurie vor Eingriffen Helicobacter p. Eradikation? Dosis 4 x mg 1 x mg retard Therapie 3-5mg/kg/KG in 2 ED Prophylaxe 1mg/kgKG abends (ab 8. Lebenswoche)

78 4 MRGN IM DSP

79 4-MRGN non-pseudomonas Ausland Aserbaidschan Malta Philippinen Polen Rumänien Serbien 3x Türkei 2x Ungarn USA Inland 8 Patienten mittel 5,5 Spitalsaufenthalte alle bei Aufnahme gescreent meist Harne oder Dekubitus 2/3 kurz darauf verstorben

80 AB für MRE MRSA, VREF Zyvoxid, Cubicin, Tygacyl Zinforo, Rokiprim, Rifoldin, Doxycyclin, Vancomycin, Teicoplanin MDR 3 Invanz, Meropenem Tygacil, Fosfomycin, Nitrofurantoin MDR 4 Colistin Zithromax, Rifoldin, Unasyn, Combactam

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83 Nebulized and intravenous colistin in experimental pneumonia caused by Pseudomonas aeruginosa Quin Lu

84 Efficacy of High-dose Nebulized Colistin (3 x 5 MIO!!!) in Ventilator associated Pneumonia Caused by Multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii Qin Lu, Anesthesiology 2012

85 Harnbefund

86 MHK Werte Hyper-Dosis-Therapie? alternativer Einsatz von

87 non-pseudomonas 4 MRGN IM DSP Erregerverteilung in vitro Resistenz

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89 Colistin Dosierung Loading 9 Mio IE Erhalt 2 x 4-5 Mio IE?

90 MRSA 3 x BK & N/R-Abstrich

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92 Ceftolozan/Tazobactam im Überblick Klasse Antipseudomonas Cephalosporin + β- Laktamase Inhibitor, Verhältnis 2:1 In vitro Aktivität Pseudomonas aeruginosa inkl. Stämmen, die gegen Caftazidim, Meropenem, Levofloxacin oder Piperacillin/Tazobactam resistent sind Escherichia coli inkl. ESBL-positive Stämme Klebsiella pneumoniae inkl. ESBL-positive Stämme eingeschränkte Aktivität gegen grampositive Bakterien; nur bei: Streptococcus agalactiae Streptococcus intermedius Streptococcus pyogenes Streptococcus pneumoniae eingeschränkte Aktivität gegen Anaerobier (nur bei Bacteroides fragilis) keine Aktivität gegen KPC, MBL Pharmakokinetik lineare PK gute Lungenpenetration rasche Verteilung in das Gewebe minimale Akkumulation primär renale Exkretion niedrige Plasmaprotein-Bindung (16-21%/30%) keine signifikanten CYP450 Wechselwirkungen Zugelassen für ciai cuti laufende Studie für nosokomiale Pneumonie Dosierung 3 x 1,5-3 gr Zhanel et al. Drugs. 2014;74:31-51.

93 Ceftolozan/Tazobactam im Überblick Klasse Antipseudomonas Cephalosporin + β-laktamase Inhibitor, Verhältnis 2:1 In vitro Aktivität Pseudomonas aeruginosa inkl. Stämmen, die gegen Caftazidim, Meropenem, Levofloxacin oder Piperacillin/Tazobactam resistent sind Escherichia coli inkl. ESBL-positive Stämme Klebsiella pneumoniae inkl. ESBL-positive Stämme Pharmakokinetik lineare PK gute Lungenpenetration rasche Verteilung in das Gewebe minimale Akkumulation primär renale Exkretion niedrige Plasmaprotein-Bindung (16-21%/30%) keine signifikanten CYP450 Wechselwirkungen eingeschränkte Aktivität gegen grampositive Bakterien; nur bei: Streptococcus agalactiae Streptococcus intermedius Streptococcus pyogenes Streptococcus pneumoniae eingeschränkte Aktivität gegen Anaerobier (nur bei Bacteroides fragilis) Zugelassen für ciai cuti laufende Studie für nosokomiale Pneumonie keine Aktivität gegen KPC, MBL Dosierung 3 x 1,5-3 gr Zhanel et al. Drugs. 2014;74:31-51.

94 Aktivität verschiedener β-lactamase-inhibitoren Tazobactam erweitert das in vitro Spektrum von Ceftolozan gegen die meisten extended-spectrum β- lactamase (ESBL) positive Enterobacteriaceae 1,2 β-lactamase-enzyme AmpC CTX-M SHV TEM KPC MBL Sulbactam 3 -/+ a Clavulansäure 4, Tazobactam 3, Avibactam Livermore et al. J Antimicrob Chemother. 2010;65: Titelman et al. Diag Microbiol Infect Dis. 2011;70: Drawz and Bonomo. Clin Microbiol Rev. 2010;23: Jacoby and Munoz-Price. N Engl J Med. 2005;352: Shahid et al. Crit Rev Microbiol. 2009;35: Data on file, Cubist Pharmaceuticals. 7. Zhanel et al. Drugs. 2013;73:

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97 Ceftolozan Tazobactam in vitro bei 4 MRGN DSP 2016, 29 Isolate, empfindlich 1mcg # # # # Anzahl Erreger mit MHK 1,5

98 resistente Keime Therapie Claforan hilft nicht Harnkultur

99 Nitrofurantoin NICHT bei Fieber keine Gewebespiegel NICHT bei Kreatinin > 2-2,5 wird im Harn nicht ausgeschieden toxisch (nur) bei Langzeitgabe Indikationen z.b.: akute Cystitis Prophylaxe vor Urologie

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103 Fosfomycin / Monuril Spektrum MRSA ESBL Enterobakterien (Pseudomonas) Dosierung Unkompliziert Single shot 3 gr Kompliziert 3 gr jd. 2. Tag Prophylaxe 3 gr / pro Woche alle 2 Wochen

104 Nitrofurantoin Indikationen Zystitis Prophylaxe Harnwegsinfektionen Sanierung asymptomatische Bakteriurie vor Eingriffen Helicobacter p. Eradikation? Dosierung Akuter Infekt Prophylaxe 5-7 mg/kg KG, 2x100 mg / Tag 1-2 mg/kg KG, mg / Tag

105 Enhanced activity of antibiotic combinations against multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii: in vitro and clinical evidence. Rahal J J Clin Infect Dis. 2006;43:S95-S99