Gruppenpräparat im Rahmen des OPII-Praktikums an der Universität Würzburg

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1 Gruppenpräparat im Rahmen des OPII-Praktikums an der Universität Würzburg Versuch Darstellung von cis-2,3,5-triphenylisoxazolidin Praktikanten Baus, Johannes Dück, Klaus Schilling, Daniel Assistenten Göbel, Yvonne Mikyna, Martin

2 1. Aufgabenstellung Das Präparat wurde bereits erfolgreich als Gruppenpräparat während des OPII- Praktikums durchgeführt, konnte jedoch im normalen Verlauf des Praktikums nicht hergestellt werden. Die Aufgabenstellung für diesen Versuch ist, das Präparat nach der Mustervorschrift des vorherigen Gruppenpräparates zu kochen und gegebenenfalls so zu optimieren, sodass es funktioniert. 2. Reaktionsgleichungen Stufe 1 Stufe 2 Stufe 3 H C N + N O O C 13 H 11 NO C 8 H 8 C 21 H 19 NO g/mol g/mol g/mol

3 3. Literaturrecherche Um verschiedene Wege der Reduktion nachvollziehen zu können, wurde zunächst nach der Methode der Reduktion von aromatischen Nitroverbindungen gesucht. Dies kann zum Beispiel mit Zinn oder Eisen im sauren Milieu geschehen, jedoch findet bei diesen Bedingungen bevorzugt die vollständige Reduktion zur Aminverbindung statt [9]. Weiterhin wurde explizit nach dem N-Phenylhydroxylamin recherchiert, was verschiedene Wege der Herstellung ergab. Eine Vielzahl von Publikationen beschreibt die Reduktion mit Zink im neutralen Milieu. Dabei kommt entweder reines Wasser als Lösungsmittel oder Wasser/ Alkohol-Gemische (iso-propanol, Ethanol, Methanol) zum Einsatz. Speziellere Methoden verwenden Raney-Nickel und Hydrazin-Hydrat [10] oder Magnesium mit Hydrazin-Sulfat [11]. Es konnten mehrere aktuelle Publikationen zur Umsetzung mit Zink gefunden werden [2, 7], neben denen, die bereits von der vorhergehenden Gruppe erwähnt wurden. Für die eigentliche Umsetzung nach der Mustervorschrift wurden nur verschiedene Variationen aus dem OPII-Skript durchgeführt. Da bis dato bei allen Versuchen nur geringe Ausbeuten erhalten wurden, ist eine andere Literaturstelle [7] nachgekocht worden, bei der die Reaktionszeit und -temperatur nochmals geändert wurden. Für die anderen beiden Stufen wurde die Originallitteratur [6] nachgekocht, die dann auch in guten Ausbeuten funktionierte, weshalb dann auf weitere Versionen verzichtet wurde. 4. Herangehensweise Wie das bereits angefertigte Gruppenpräparat nahe legt, findet sich das Problem dieses Versuches bei der ersten Stufe [1]. Jedoch ist zu vermuten, dass nicht die Qualität des Zinks der ausschlaggebende Punkt für das Scheitern des Versuches ist, da in einer aktuellen Literaturangabe mit nur 85 %-igem Zink gearbeitet wurde, jedoch passable Ausbeuten erreicht werden konnten (62-68 %). [2] So wurde zuerst nach dieser Literatur gekocht, damit nachvollzogen werden konnte, wie sich die Versuchsdurchführung verhält und auf was geachtet werden muss. Außerdem sollte herausgefunden werden, wie die Substanz aussehen sollte und welche Eigenschaften diese besitzt (Smp, IR). Auch sollte versucht werden, wie sich die

4 Ausbeute bei dieser Durchführung verhält. Anschließend wurde versucht das Präparat nach der Mustervorschrift durchzuführen und den Fehler zu finden. 5. Ansatzgrößen Stufe 1 Ansatz g (237 mmol, 2.37 Äqu.) Zink (general purpose grade von Fischer Scientific) 12.9 g (105 mmol, 10.8 ml, 1.00 Äqu.) Nitrobenzol (frisch destilliert) 200 ml dest. Wasser (entgast) 6.50 g (120 mmol, 1.20 Äqu.) NH 4 Cl Ansatz g (237 mmol, 2.37 Äqu.) Zink (general purpose grade von Fischer Scientific) 12.9 g (105 mmol, 10.8 ml, 1.00 Äqu.) Nitrobenzol (frisch destilliert) 200 ml dest. Wasser (entgast) 6.50 g (120 mmol, 1.20 Äqu.) NH 4 Cl Ansatz g (237 mmol, 2.35 Äqu.) Zink (general purpose grade von Fischer Scientific) 12.5 g (101 mmol, 10.5 ml, 1.00 Äqu.) Nitrobenzol (frisch destilliert) 200 ml dest. Wasser (entgast) 200 ml Ethanol (dest.) 7.75 g (146 mmol, 1.15 Äqu.) NH 4 Cl-Lösung (gesättigt) Ansatz g (237 mmol, 2.35 Äqu.) Zink (general purpose grade von Fischer Scientific) 12.5 g (101 mmol, 10.5 ml, 1.00 Äqu.) Nitrobenzol (frisch destilliert) 200 ml dest. Wasser (entgast) 200 ml Ethanol (dest.) 7.75 g (146 mmol, 1.15 Äqu.) NH 4 Cl-Lösung (gesättigt)

5 Ansatz g (237 mmol, 2.35 Äqu.) Zink (general purpose grade von Fischer Scientific) 12.5 g (101 mmol, 10.5 ml, 1.00 Äqu.) Nitrobenzol (frisch destilliert) 200 ml dest. Wasser (entgast) 200 ml Ethanol (dest.) 7.75 g (146 mmol, 1.15 Äqu.) NH 4 Cl-Lösung (gesättigt) Ansatz g (105 mmol, 2.00 Äqu.) Zink (Grüssing) 6.46 g (52.4 mmol, 5.38 ml, 1.00 Äqu.) Nitrobenzol (frisch destilliert) 100 ml dest. Wasser 3.25 g (60.8 mmol, 1.16 Äqu.) NH 4 Cl Ansatz g (105 mmol, 2.00 Äqu.) Zink (Grüssing) 6.46 g (52.4 mmol, 5.38 ml, 1.00 Äqu.) Nitrobenzol (frisch über eine Vigreux- Kolonne destilliert) 100 ml dest. Wasser (entgast) 3.25 g (60.8 mmol, 1.16 Äqu.) NH 4 Cl (p.a.) Stufe g (18.3 mmol, 1.00 Äqu.) N-Phenylhydroxylamin 1.95 g (18.4 mmol, 1.86 ml, 1.01 Äqu.) Benzaldehyd (frisch destilliert)

6 4.00 ml Ethanol (getrocknet) Stufe g (6.08 mmol) N,α-Diphenylnitron 3.00 ml (3.73 g, 26.2 mmol) Styrol (stabilisiert mit Hydrochinon) 6. Gefahrenpotential Stufe 1 Nitrobenzol: Zink: Ethanol: Ammoniumchlorid: N-Phenylhydroxylamin: T, N R 23/24/ /23/24-51/53-62 S 28-36/ F, N R /53 S F R 11 S 7-16 Xn R S 22 T R 25 S 45 Stufe 2 N-Phenylhydroxylamin: Benzaldehyd: T R 25 S 45 Xn R 22

7 S 24 Ethanol: F R 11 S 7-16 N,α-Diphenylnitron: T+ Stoff mit unbekannten Eigenschaften Stufe 3 N,α-Diphenylnitron: T+ Stoff mit unbekannten Eigenschaften Styrol: Xn R /38 S 23 Hydrochinon: Xn, N R S 26-36/37/39-61 Petrolether: F, Xn, N R /20-51/ S / Methanol: F, T R 11-23/24/25-39/23/24/25 S /37-45 Methylenchlorid: F+, Xn R /20 S ,3,5-Triphenylisoxazolidin: T+ Stoff mit unbekannten Eigenschaften

8 7. Entsorgung Stufe 1 Nitrobenzol: halogenfreie, organische Lösemittelabfälle Zink: vorsichtig mit konz. Hcl versetzen (evtl. kühlen), danach zu den sauren, wässrigen Abfällen NH 4 Cl: in Wasser gelöst, ins Abwasser Ethanol: halogenfreie, organische Lösemittelabfälle NaCl: in Wasser gelöst, ins Abwasser Toluol: halogenfreie, organische Lösemittelabfälle Petrolether: halogenfreie, organische Lösemittelabfälle N-Phenylhydroxylamin: in Aceton gelöst, halogenfreie, organische Lösemittelabfälle Stufe 2 N-Phenylhydroxylamin: in Aceton gelöst, halogenfreie, organische Lösemittelabfälle Benzaldehyd: halogenfreie, organische Lösemittelabfälle Ethanol: halogenfreie, organische Lösemittelabfälle N,α-Diphenylnitron: in Aceton gelöst, halogenfreie, organische Lösemittelabfälle Stufe 3 N,α-Diphenylnitron: in Aceton gelöst, halogenfreie, organische Lösemittelabfälle Styrol: halogenfreie, organische Lösemittelabfälle Hydrochinon: in Aceton gelöst, halogenfreie, organische Lösemittelabfälle Petrolether: halogenfreie, organische Lösemittelabfälle Methanol: halogenfreie, organische Lösemittelabfälle Methylchlorid: halogenhaltige, organische Lösemittelabfälle

9 2,3,5-Triphenylisoxazolidin: in Aceton gelöst, halogenfreie, organische Lösemittelabfälle 8. Versuchsdurchführungen Stufe 1 Ansatz 1 In einem 500-mL-Dreihalskolben mit Rückflusskühler und Innenthermometer wurde eine Mischung aus 12.9 g (10.8 ml, 105 mmol) Nitrobenzol (dest.), 6.50 g (120 mmol) NH 4 Cl und 200 ml entgastem Wasser unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Über eine Zeitspanne von 20 min wurde 15.4 g (0.21 mol) Zinkstaub in kleinen Portionen zugegeben {1} und nach dem Ende der Reaktion 20 min weiter gerührt (DC- Kontrolle) {2}. Die noch heiße Lösung wurde abfiltriert, der Filterkuchen mit 50 ml heißem Wasser {3} gewaschen und das Filtrat mit NaCl gesättigt {4}. Die grünliche Lösung wurde mittels eines Eis-Wasser-Bades für 30 min auf 0 C gekühlt und der Niederschlag über einen Büchnertrichter abgesaugt. Das gelb-grünliche Rohprodukt {5} wurde zur Umkristallisation in wenig Toluol bei 40 C und unter Stickstoffatmosphäre gelöst, warm abfiltriert {6} und mit ausreichend Petrolether versetzt, sodass sich erneut ein Niederschlag bildete. Das Produkt {7} wurde abgesaugt und die weiße watteartige Substanz im Exsikkator {8} getrocknet. Ausbeute: 19 % (2.20 g, 20.2 mmol (noch vor dem Trocknen gewogen)) Lit.: 72 % [2] DC-Kontrolle: Petrolether/ Essigsäureethylester: 3/1 M=Reaktionsmischung/ E=Edukt (Nitrobenzol)

10 M E 10 min M E 30 min {1} So wird gewährleistet, dass das Zink gut mit dem Nitrobenzol in Kontakt kommt und reagiert. {2} Laufmittel: Petrolether/ Essigsäureethylester 3/1. Es konnte auch nach 20 min kein vollständiger Umsatz des Nitrobenzols erreicht werden, jedoch wurde die Reaktion aufgrund der Gefahr der Weiterreaktion zum Anilin abgebrochen. Die Reaktionsmischung erwärmte sich während der Zugabe von 20 C auf ca. 45 C. {3} Sollte ungefähr die Temperatur der Lösung haben (ca C). {4} Es wurden 90 g NaCl eingesetzt. {5} Falls man das Rohprodukt lagern möchte, kann dies unter Stickstoffatmosphäre in der Gefriertruhe geschehen. {6} So konnte das überschüssige Salz abgetrennt werden. {7} Es wurde das gleiche watteartige Produkt isoliert, wie bei Ansatz 2, was als N- Phenylhydroxylamin identifiziert wurde. {8} Das war die falsche Entscheidung. Nach einer Nacht im Exsikkator konnte nur noch ein brauner Stoff vorgefunden werden, der nicht der gewollten Substanz entsprach. Fazit Ansatz 1 Der Ansatz ist vielversprechend und es kann das richtige Produkt isoliert werden. Es ist zu vermuten, dass durch eine längere Reaktionszeit und längeres Kühlen die Ausbeute verbessert werden kann. Das Produkt sollte auf jeden Fall sofort nach dem Absaugen in einen Stickstoffkolben überführt werden und am Trockenstand

11 getrocknet werden. Da es relativ instabil an Luft ist, muss es unter Stickstoff im Gefrierschrank gelagert werden. Ansatz 2 In einem 500-mL-Dreihalskolben mit Rückflusskühler und Innenthermometer wurde eine Mischung aus 12.9 g (10.8 ml, 105 mmol) Nitrobenzol (dest.), 6.5 g (120 mmol) NH 4 Cl und 200 ml entgastem Wasser unter Stickstoffatmosphäre gerührt und auf 40 C geheizt. Über eine Zeitspanne von 20 min wurde 15.4 g (210 mmol) Zinkstaub in kleinen Portionen zugegeben und nach dem Ende der Reaktion 45 min weiter gerührt (DC-Kontrolle) {1}. Die noch heiße Lösung wurde abfiltriert, der Filterkuchen mit 50 ml heißem Wasser {2} gewaschen und das Filtrat mit NaCl gesättigt {3}. Die grünliche Lösung wurde mittels eines Eis-Wasser-Bades für 1 h auf 0 C gekühlt und der Niederschlag über einen Büchnertrichter abgesaugt. Das gelb-grünliche Rohprodukt wurde zur Umkristallisation in wenig Toluol bei 40 C und unter Stickstoffatmosphäre gelöst, warm abfiltriert {4} und mit ausreichend Petrolether versetzt, sodass sich erneut ein Niederschlag bildete. Das Produkt wurde abgesaugt und die weiße watteartige Substanz in einem Stickstoffkolben am Trockenstand getrocknet und unter Stickstoff im Gefrierfach gelagert {5}. {1} Laufmittel: Petrolether/ Essigsäureethylester 3/1. Es konnte auch nach 20 min kein vollständiger Umsatz des Nitrobenzols erreicht werden, jedoch wurde die Reaktion aufgrund der Gefahr der Weiterreaktion zum Anilin abgebrochen. {2} Sollte ungefähr die Temperatur der Lösung haben (ca C). {3} Es wurden 90 g NaCl eingesetzt. {4} So konnte das überschüssige Salz abgetrennt werden. {5} Das Produkt konnte so über mehrere Wochen ohne optische Veränderungen gelagert werden. Ausbeute: 19 % (2.18 g, 20.0 mmol) Lit.: 72 % [2] Schmelzpunkt: C

12 Lit.: C [4] (aus Toluol/Petrolether) DC-Kontrolle: Petrolether/ Essigsäureethylester: 3/1 M=Reaktionsmischung/ E=Edukt (Nitrobenzol) Fazit Ansatz 2 Es konnte die richtige Substanz erhalten werden, wie in Ansatz 1, jedoch wiederum nur in sehr geringen Ausbeuten. Die längere Reaktionszeit und die längere Dauer des Kühlens der Reaktionsmischung haben keine Wirkung gezeigt. So liegt es nahe, dass durch die Phasentrennung zwischen Nitrobenzol und Wasser eine zu geringe Reaktionsoberfläche vorliegt, die mit Ethanol aufgehoben werden könnte, wie es in der Mustervorschrift geschehen ist. Auch eine höhere Reaktionstemperatur könnte die Ausbeute verbessern. Die sofortige Überführung des Produktes in einen Stickstoffkolben und die Lagerung unter Stickstoff in der Gefriertruhe gewähren, dass man die Substanz länger lagern kann. Ansatz 3 (aus Mustervorschrift) In einem 500-mL-Dreihalskolben mit Tropftrichter, Innenthermometer und Rückflusskühler wurde eine Suspension aus 200 ml dest. Wasser (entgast) und 200 ml Ethanol (dest.) {1} unter Rühren und Stickstoffatmosphäre mit 15.5 g

13 (237 mmol) Zink und 12.5 g (101 mmol) Nitrobenzol (dest.) versetzt. Die Lösung wurde mit einem Wasserbad auf 60 C erhitzt und es wurden, sobald die Mischung eine Temperatur von 60 C aufwies {2}, 7.75 g (146 mmol) NH 4 Cl-Lsg. (gesättigt) langsam zugetropft. Neben der Reaktionskontrolle durch DC (Laufmittel: Petrolether/ Essigsäureethylester 3/1), konnte der Reaktionsfortschritt anhand der Weißfärbung der Mischung verfolgt werden {3}. Nach 60 min wurde das Wasserbad entfernt, die heiße Lösung über Celite abfiltriert {4} und mit heißem Wasser {5} nachgespült. Anschließend wurde die grünliche Lösung des Filtrates mit NaCl gesättigt {6} und über Nacht in den Gefrierschrank gestellt {7}. Die gelb-grünlichen Kristalle {8} wurden über einen Büchnertrichter abgesaugt, sofort unter Schutzgas zur Umkristallisation in wenig Toluol bei ca. 40 C gelöst {9} und nach der Filtration mit Petrolether {10} versetzt. Das weiße Pulver wurde in einem Stickstoffkolben im Vakuum weiter getrocknet, unter Stickstoff gesetzt und im Gefrierschrank gelagert. {1} Das Ethanol dient zum Brechen der Phasengrenze zwischen Nitrobenzol und Wasser, da sonst nur eine geringe Reaktionsoberfläche zwischen dem Zink und dem Wasser auftritt, was die Ausbeute beeinflussen sollte. Die Destillation wurde durchgeführt, damit eventuelle Verschmutzungen des Ethanols aus der Reaktionsmischung ferngehalten wurden, die bei Reduktionen negative Auswirkungen haben. {2} Nicht zu heiß werden lassen, da sonst die Bildung von Anilin begünstigt ist. {3} Es konnte auch nach 60 min kein vollständiger Umsatz des Nitrobenzols erreicht werden, jedoch wurde die Reaktion aufgrund der Gefahr der Weiterreaktion zum Anilin abgebrochen. {4} Zur Entfernung des Nebenproduktes ZnO. {5} Wasser sollte ca. 60 C aufweisen, um keine Verluste zu riskieren. {6} Es wurden ca. 100 g Kochsalz benötigt. Jedoch ist es besser die Lösung leicht zu übersättigen anstatt zu untersättigen (aber nicht zu sehr), da man später bei der Umkristallisation nochmals filtrieren kann. {7} Hier liegt das Problem des Versuches. Am nächsten Tag konnte nur eine orange Lösung vorgefunden werden in der Kristalle ausgefallen sind, die sich nach wenigen Minuten an Luft zersetzten. Bei den vorherigen Ansätzen wurde eine grünliche Lösung abfiltriert, die relativ stabile Kristalle aufwies.

14 {8} Sehr instabil an Luft. {9} Die Substanz konnte nicht vollständig gelöst werden. {10} Es fiel keine weitere Substanz mehr aus, wie es bei den vorherigen Ansätzen der Fall war. Ausbeute: 5.83 g (Da es sich nicht um das Produkt handelt, konnte keine Ausbeute berechnet werden.) Schmelzpunkt: >88 C Lit.: C [4] (aus Toluol/Petrolether) Charakterisierung: Da bereits der Schmelzpunkt und auch das Aussehen nicht auf das Produkt hinwiesen, wurde auf eine weitere Charakterisierung des Produktes verzichtet. DC-Kontrolle: Petrolether/ Essigsäureethylester: 3/1 M=Reaktionsmischung/ E=Edukt (Nitrobenzol) Fazit Ansatz 3 Der Ansatz hat bis zur Sättigung der Lösung mit NaCl sehr gut ausgesehen und die Ausbeute schien auch gut zu sein. Jedoch hatte die Lagerung über Nacht im Gefrierschrank das Phenylhydroxylamin zersetzt (orange Färbung der Lösung) und damit den Versuch ruiniert. Die Kristalle zersetzten sich bereits kurz nach dem Abfiltrieren an Luft, obwohl das Rohprodukt in den vorhergehenden Ansätzen relativ

15 luftstabil war. Das Aussehen des Produktes war bei diesem Versuch ebenfalls vollkommen anders (weiße, watteartige Substanz bei den anderen Ansätzen) und die Charakterisierung des weißen Pulvers, was erhalten wurde, wies nicht auf die Substanz hin (Schmelzpunkt >88 C, IR undefinierbar). Ansatz 4 In einem 500-mL-Dreihalskolben mit Tropftrichter, Innenthermometer und Rückflusskühler wurde eine Suspension aus 200 ml dest. Wasser (entgast) und 200 ml Ethanol (dest.) unter Rühren und Stickstoffatmosphäre mit 15.5 g (237 mmol) Zink und 12.5 g (101 mmol) Nitrobenzol (dest.) versetzt. Die Lösung wurde mit einem Wasserbad auf 65 bis 70 C erhitzt und es wurden, sobald die Mischung eine Temperatur von 60 C aufwies, 7.75 g (146 mmol) NH 4 Cl-Lsg. (gesättigt) langsam zugetropft. Neben der Reaktionskontrolle durch DC (Laufmittel: Petrolether/ Essigsäureethylester 3/1), konnte der Reaktionsfortschritt anhand der Weißfärbung der Mischung verfolgt werden {1}. Nach 60 min wurde das Wasserbad entfernt, die heiße Lösung über Celite abfiltriert und mit heißem Wasser nachgespült. Anschließend wurde die grünliche Lösung des Filtrates mit NaCl gesättigt {2} und über Nacht in den Gefrierschrank gestellt. Es konnte eine gelbliche Substanz {3} isoliert werden, welche nach dem Trocknen am Trockenstand aus Toluol und Petrolether bei 40 C unter Stickstoffatmosphäre umkristallisiert {4} wurde. Ausbeute: 7.27 g (Da es sich nicht um das Produkt handelt, konnte keine Ausbeute berechnet werden.) Schmelzpunkt: >90 C Lit.: C [4] (aus Toluol/Petrolether) Charakterisierung: Da bereits der Schmelzpunkt und auch das Aussehen nicht auf das Produkt hinwiesen, wurde auf eine weitere Charakterisierung des Produktes verzichtet.

16 DC: Siehe Ansatz 3 {1} Die Weißfärbung ging relativ schnell in eine leicht violette Färbung über. Es ist zu vermuten, dass aufgrund der höheren Temperatur bei der Reaktion das Nitron bereits zu Anilin weiter zersetzt wurde. Dies zeigt auch der fehlende Niederschlag nach dem Sättigen der Lösung. {2} Es konnte diesmal kein sofortiger Niederschlag durch Kühlen erhalten werden. {3} Die Substanz war sehr schmierig und relativ instabil an Luft. {4} Der Stoff löste sich nicht vollständig in Toluol und nach der Zugabe von Petrolether fiel kein Niederschlag mehr aus. Fazit Ansatz 4 Aufgrund der höheren Reaktionstemperatur ist zu vermuten, dass das Nitron bereits weiter reagiert ist oder zerstört wurde. Ansatz 5 In einem 500-mL-Dreihalskolben mit Tropftrichter, Innenthermometer und Rückflusskühler wurde eine Suspension aus 200 ml dest. Wasser (entgast) und 200 ml Ethanol (dest.) unter Rühren und Stickstoffatmosphäre mit 15.5 g (237 mmol) Zink und 12.5 g (101 mmol) Nitrobenzol (dest.) versetzt. Die Lösung wurde mit einem Wasserbad auf 60 C erhitzt und es wurden, sobald die Mischung eine Temperatur von 56 C {1} aufwies, 7.75 g (146 mmol) NH 4 Cl-Lsg. (gesättigt) langsam zugetropft {2}. Neben der Reaktionskontrolle durch DC (Laufmittel: Petrolether/ Essigsäureethylester 3/1), konnte der Reaktionsfortschritt anhand der Weißfärbung der Mischung verfolgt werden {1}. Nach 60 min wurde das Wasserbad entfernt, die heiße Lösung über Celite abfiltriert und mit heißem Wasser nachgespült. Anschließend wurde die grünliche Lösung des Filtrates mit NaCl gesättigt {3} und unter Stickstoffatmosphäre in den Gefrierschrank gestellt {4}. Nach dem Aufwärmen bei RT konnte ein oranges Rohprodukt isoliert werden, das nach dem Trocknen am Trockenstand und der Umkristallisation unter Stickstoffatmosphäre bei 40 C aus Toluol/ Petrolether {5} als weiße Watte {6} ausfiel.

17 Ausbeute: 17 % (1.86 g, 17.0 mmol) Lit.: 69 % [1] Schmelzpunkt: C Lit.: C [4] (aus Toluol/Petrolether) DC-Kontrolle: siehe Ansatz 3 {1} Hier wurde darauf geachtet, dass die Temperatur auf keinen Fall über 60 C steigt, da dies vermutlich der Fehler bei Ansatz 3 war. {2} Dauer ca. 30 min. {3} Es wurden 80 g benötigt. {4} Die Lösung wurde in einen 1-L-Rundhalskolben überführt und über ein Septum Stickstoff direkt in die Lösung geblasen, sodass die Luft komplett aus dem Kolben entfernt wurde. {5} Das Rohprodukt wurde bei 40 C in 20 ml Toluol gelöst und danach mit 30 ml Petrolether versetzt, sodass das Produkt ausfiel. {6} Das Produkt wurde am Trockenstand getrocknet und unter Stickstoff im Gefrierschrank gelagert. Fazit Ansatz 5 Es konnte im Laufe dieses Ansatzes nachgewiesen werden, dass auch der Weg des Gruppenpräparates zum richtigen Produkt führt. Jedoch konnte, wie auch in den Ansätzen 1 und 2, keine gute Ausbeute erreicht werden.

18 Ansatz 6 Es wurde der 2.5-fache Ansatz von Lit. [7] angesetzt. In einem 250-mL-Dreihalskolben mit Innenthermometer und Rückflusskühler wurden 6.25 g (50.8 mmol) Nitrobenzol (dest.) und 3.25 g (60.8 mmol) Ammoniumchlorid in 100 ml Wasser unter Stickstoffatmosphäre vorgelegt und bei C portionsweise innerhalb von 25 min unter starkem Rühren 6.87 g (105 mmol) Zinkstaub (Grüssing, unbekannte Qualität) zugegeben. Die milchig-weiße Suspension wurde 15 min gerührt und noch warm über Celite filtriert. Der Feststoff wurde 3 mal mit je 15.0 ml warmem Wasser (55 C) gewaschen, das Filtrat mit Natriumchlorid (52 g) gesättigt und für 1.5 h im Eisbad auskristallisieren lassen. Der Feststoff wurde abgesaugt und im Ölpumpenvakuum für 2 h getrocknet. Zur Umkristallisation wurde unter Stickstoffatmosphäre mit 40.0 ml Toluol versetzt, auf 40 C erwärmt und vom nicht gelösten Natriumchlorid warm abfiltriert. Die nun klare gelbe Lösung wurde mit 50.0 ml Petrolether versetzt und auf 0 C abgekühlt. Der weiße, watteartige Feststoff wurde abgesaugt, mit 10.0 ml eiskaltem Petrolether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Lagerung erfolgte unter Stickstoffatmosphäre bei -20 C. Ausbeute: 35 % (2.01 g, 18.4 mmol) Lit.: 90 % [7] Schmelzpunkt: C Lit.: 80 C [7] (aus Hexan/Petrolether) DC-Kontrolle: siehe Ansatz 3 Fazit Ansatz 6 Es konnte gezeigt werden, dass die Qualität des Zinks keine entscheidende Rolle spielt (In der Lit. [7] wird 90%iges Zink verwendet). Vielmehr sind Reaktionszeit und - temperatur entscheidend (Diesbezüglich ist es allerdings verwirrend, dass in der Literatur Reaktionszeiten zwischen 15 min [7] und 3 h [8] angegeben werden, ohne dass die Ausbeuten geringer als 77 % werden). Der Zusatz von Ethanol als Lösungsmittel scheint keinen positiven Einfluss auf die Ausbeute zu haben.

19 Ansatz 7 Die Durchführung entspricht Ansatz 6. Für diesen Ansatz wurde das Nitrobenzol über eine 10cm-Vigreux-Kollonne destilliert und Ammoniumchlorid p.a. eingesetzt. Außerdem wurde zur besseren Durchmischung ein KPG-Rührer verwendet und die Reaktionszeit wurde auf 25 min verlängert. Ausbeute: 29 % (1.61 g, 14.8 mmol) Lit.: 90 % [7] Schmelzpunkt: C Lit.: 80 C [7] (aus Hexan/Petrolether) DC-Kontrolle: siehe Ansatz 3 Fazit Ansatz 7 Die Verwendung eines KPG-Rührers hat bei der verwendeten Ansatzgröße keinen erkennbaren Einfluss gehabt, genauso wie die Destillation des Edukts über eine 10cm-Vigreux-Kolonne im Gegensatz zur normalen Destillation keine Steigerung der Ausbeute zur Folge hatte. Außerdem hat auch die Verwendung von Ammoniumchlorid p.a. keinen erkennbaren Einfluss gehabt. Charakterisierung der ersten Stufe IR-Spektrum: 3240 cm -1 (Valenzschwingung NH-OH) 2805 cm -1 (Valenzschwingung O-H, intramolekulare Chelat- Brücken) 1495 und 1600 cm-1 (aromat. Valenzschwingung C=C) 750 und 790 cm -1 (monosubst. Benzol)

20 Gesamtfazit Stufe cm -1 (=C-H Deformation, Benzol) Wie bereits im vorhergehenden Gruppenpräparat festgestellt werden konnte, ist dies die kritische Stufe bei diesem Versuch. So muss unbedingt darauf geachtet werden, dass die Reaktionstemperatur des Ansatzes auf keinen Fall über 60 C steigt und die Reaktionszeit sollte 30 min nicht überschreiten, da sich das Produkt bei längerem Erhitzen zersetzt. Das Filtrat sollte leicht mit Natriumchlorid übersättigt werden und darf zur Auskristallisation nur unter Stickstoff im Gefrierfach gelagert oder spätestens nach 2 h aufgearbeitet werden. Das Rohprodukt muss sofort nach dem Absaugen in einen Stickstoffkolben überführt werden und am Trockenstand getrocknet werden, da es sonst an Luft zerfällt. Zur Umkristallisation sollte so wenig Toluol wie möglich eingesetzt werden und es wird mehr Petrolether als Toluol zum Ausfällen des Nitrons benötigt. Hier darf man keinesfalls über 40 C erhitzen und man muss unter Stickstoffatmosphäre umkristallisieren. Auch das watteartige Produkt muss nach dem Absaugen sofort in einem Stickstoffkolben unter Vakuum getrocknet und unter Stickstoff im Gefrierfach gelagert werden. Zum Absaugen würde sich am besten eine Umkehrfritte eignen, jedoch gestaltet sich die Überführung des Produktes in einen Stickstoffkolben als schwierig, da sich die watteartigen Kristalle nur schwer von der Fritte lösen. Stufe 2 In einem 100-mL-Dreihalskolben mit Stickstoffaufsatz wurden 2.00 g (18.3 mmol) N- Phenylhydroxylamin in 4.00 ml Ethanol (getrocknet) bei 40 C unter Stickstoffatmosphäre gelöst. Zu der gelben Lösung wurden 1.95 g (1.86 ml, 18.4 mmol) frisch destillierter Benzaldehyd gegeben und unter Stickstoffatmosphäre für 3 d bei RT unter Lichtausschluss gerührt {1}. Der weiße Niederschlag wurde abgesaugt, aus Ethanol umkristallisiert und das Lösungsmittel {2} im Vakuum entfernt. Das Produkt wurde in einem Stickstoffkolben am Trockenstand getrocknet und unter Stickstoff und Lichtausschluss {3} gelagert.

21 Ausbeute: 52 % (1.87 g, 9.48 mmol) % [6] Schmelzpunkt: C C (aus Ethanol) [6] IR-Spektrum: cm -1 (Valenzschwingung C=C) 1550 cm -1 (Streckschwingung C=N) 1395 cm -1 (gebogene C-H-Schwingung in der Ebene) 1190 cm -1 (Streckschwingung Phenyl-Stickstoff) 1075 cm -1 (Streckschwingung N-O) DC-Kontrolle: Petrolether/ Essigsäureethylester: 3/1 M=Reaktionsmischung/ E=Edukt (Phenylhydroxylamin) M E M E 10 min 3 d Der dritte (untere) Spot in der Reaktionsmischung ist Benzaldehyd. {1} Der Kolben wurde mit Alufolie umwickelt und luftdicht verschlossen in den Nachtraum gestellt. Falls das Ethanol bereits verdampft ist können nochmals 4.00 ml zugegeben werden. {2} Dies wurde gemacht, da keine Substanz ausfiel. {3} Mit Alufolie umwickelt. Fazit Stufe 2

22 Wie bereits im vorangegangen Gruppenpräparat kann die zweite Stufe ohne Probleme synthetisiert werden. Stufe 3 In einem 50 ml Schlenk-Kolben wurden 1.20 g (6.08 mmol) N, -Diphenylnitron und 3.00 ml (3.73 g, 26.2 mmol) Styrol (frisch destilliert, stabilisiert mit etwas Hydrochinon) unter Stickstoffatmosphäre vorgelegt und für 72 h bei 60 C gerührt. Aus der bräunlichen Reaktionsmischung wurde das überschüssige Styrol im Vakuum entfernt (55 C, 16 mbar). Zu dem noch warmen Öl wurden 5.00 ml Petrolether gegeben, wobei ein weißer Feststoff ausfiel. {1} Zur Vervollständigung der Kristallisation wurde die Suspension im Tiefkühlschrank für 1 h stehen gelassen, dann abgesaugt und 2 mal mit je 1.00 ml Petrolether gewaschen. Das leicht bräunlich-weiße Rohprodukt wurde in 2.50 ml Dichlormethan gelöst, kurz zum Sieden erhitzt und 6.00 ml Methanol zugegeben. {1} Wieder wurde die Suspension zur Vervollständigung der Kristallisation für 3 h im Tiefkühlschrank aufbewahrt, das Produkt abgesaugt und 3 mal mit je 2.00 ml eiskaltem Methanol gewaschen. Das Produkt wurde in Form farbloser Nadeln erhalten. Ausbeute: 65 % (1.20 g, 3.98 mmol) Lit.: % [1] Schmelzpunkt: 100 C Lit.: C [6] (aus Dichlormethan/Methanol) DC-Kontrolle: Petrolether/Essigester = 3/1; ausgefüllter Spot: angefärbt mit Iod M=Reaktionsmischung/ E=Edukt (N,α-Diphenylnitron)

23 E Styrol M 72 h IR-Spektrum: cm -1 (Valenzschwingung C=C) 1575 cm -1 bis 1600 cm -1 (Valenzschwingung C-N-O und Ringschwingung im Aromaten) 1490 cm -1 und 1450 cm -1 (Ringschwingung im Aromaten) 750 cm -1 und 695 cm -1 (Deformationsschwingungen im Aromaten) NMR: 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 2.28 (ddd, 1H), 3.28 (ddd, 1H), 5.03 (t, 1H), 5.15 (dd, 1H), (m, 15H aromatisch ) ppm. Eine genaue Zuordnung der Protonen ist ohne 2D-Spektroskopie nicht möglich. Die Bestimmung des Diastereomerenverhältnisses ist in diesem Falle schwierig, da die Signale bei ca. 4.7 und 5.3 ppm fast im Signalrauschen untergehen. Es kann zu etwa 1:100 abgeschätzt werden. {1} Falls kein Feststoff ausfällt und sich stattdessen 2 Phasen bilden, kann auf 60 C erwärmt und durch Schwenken homogenisiert werden und abgekühlt werden. Das Produkt fällt dann innerhalb weniger Minuten aus.

24 Fazit Stufe 3 Die dritte Stufe verlief, wie im vorherigen Gruppenpräparat schon festgestellt, ohne Probleme. Zusätzlich konnte hier reines, scharf schmelzendes Produkt durch Umkristallisation gewonnen werden. Möglicherweise wurde das hohe Diastereomerenverhältnis durch die Umkristallisation erhalten. 9. Mechanismus In einer Redox-Reaktion wird Nitrobenzol mittels Zink zum Phenylhydroxylamin reduziert. Durch das zugegebene NH 4 Cl wird nun ermöglicht, dass sich ein Sauerstoffatom in Form von Wasser abspalten kann, sich ein Proton anlagert und so das N- Phenylhyroxylamin entsteht.

25 O N O H NH 4 NH 3 OH N O -H 2 O O N Oxidation: Zn Zn e - O O Reduktion: N + 2e - N O N NH 4 OH NH NH 4 Würde man an dieser Stelle nun eine längere Reaktionszeit wählen, so würden weitere Elektronen durch das Zink übertragen und das Hydroxylamin würde bis zum Anilin reduziert werden. Durch den Abbruch der Reaktion kann nun Hydroxylamin das Benzaldehyd nucleophil am Carbonylkohlenstoff angreifen und es bildet sich das N,α- Diphenylnitron. Abschließend reagiert das Nitron mit Styrol in einer 1,3-dipolare-Cycloaddition zum Isoxazolidin, wobei das Styrol aus dem HOMO (-9.0 ev; LUMO: +1.0 ev) und das

26 Nitron aus dem LUMO (-0.1 ev; HOMO: -8.4 ev) reagiert. Dabei wird zusätzlich der Übergangszustand begünstigt, bei dem der Phenylring an der Stickstoffgruppe und der Phenylring am Styrol trans zueinander stehen, da hier weniger sterische Abstoßungen der beiden Phenylringe vorherrschen (Pauli-Repulsion). N O N O Das Diastereomerenverhältnis liegt laut Literatur bei 4 zu 1 zugunsten des oben abgebildeten Enantiomers. [5]. 10. Gesamtdiskussion Insgesamt betrachtet liegt die Schwierigkeit dieses Präparats in der Synthese der ersten Stufe, da die beiden folgenden Stufen mit akzeptablen Ausbeuten und ohne weitere Probleme hergestellt werden konnten. Die erste Stufe konnte in einer Ausbeute von 35% erfolgreich synthetisiert werden, was für die Durchführung der folgenden Stufen ausreichend ist. Wir vermuten, dass Reaktionsdauer und temperatur die ausschlaggebenden Reaktionsparameter sind. Die Parallelgruppe konnte auf Basis unserer Ergebnisse einige Modifikationen vornehmen und erzielte bessere Ausbeuten in der ersten Stufe.

27 11. Literatur [1] Mustervorschrift des Versuches aus dem OPII-Skript von Dr. Alfons Ledermann, Universität Würzburg, [2] McKay, C.; Kennedy, D.; Pezacki, J. P.; TL, 2009, 50, [3] Kramm, O.; Org. Syn. Coll. Vol. 1, 1941, 4, 445. [4] Chem. Ber., 1894, 27, [5] Huisgen, R.; Grashey, R.; Hauck, H.; Seidl, H.; Chemische Berichte, 1968, 101 (7), [6] Brüning, R.; Grashey, R.; Hauck, H.; Huisgen, R. Seidl, H.; Org. Synth. Coll. Vol., 1973, 5, [7] Evans D. A., Song, H.-J., Fandrick, K. R.; Org. Lett., 2006, 8 (15), [8] Nyfeler E., Renaud, P.; Org. Lett., 2008, 10 (5), [9] Vogel, A. I.; Practical Organic Chemistry, 1989, 5 th Edition, [10] Böge, N. et al.; Synthesis, 2007, 24, [11] Pasha, M. A. et al.; Organic Chemistry: An Indian Journal, 2006, 2 (5-6),