Unruhestifter im Paradies Leben in Eintracht vs. Krieg auf breiter Front: Leben mit und gegen unsere Darmbewohner. R. Höhl. Innsbruck

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1 Unruhestifter im Paradies Leben in Eintracht vs. Krieg auf breiter Front: Leben mit und gegen unsere Darmbewohner R. Höhl Klinische Infektiologie/AMS Institut für Klinikhygiene, Medizinische Mikrobiologie und Klinische Infektiologie Paracelsus Medizinische Privatuniversität Nürnberg Innsbruck

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3 Das Mikrobiom ein neues Organ n = 242 Ca. 100 Billionen Bakterien, ca.10 Billionen menschliche Zellen Firmicutes: Clostridien, Streptococcen Actinobacteria: Corynebakterien Bacteroidetes: Anaerobier Proteobacteria: Gram neg. Mykobiom: Colon con Funghi Ca. 100 verschiedene Pilzspezies (Maus) HMP, Nature, 2012

4 G 7 ( )

5 Leben in Eintracht Iliev and Underhill Page 12 Figure 1. Microscopy image showing that commensal fungi (green) cohabitate with commensal bacteria (red) in the mouse gut. Image Iliev and Underhill.

6 Entwicklung des Mikrobioms Geburt Geburtskanal Sectio (Hautkeime) Kh Heimgeburt Kh-Personal u.a. Tag 1 6 Monate Familienangehörige Umgebung Muttermilch

7 Entwicklung des Mikrobioms 6 Monate- 3 Jahre 3 Jahre- Erwachsen Alter Eltern Stabilisierung weniger Spezies Familienangehörige das Mikrobiom Spezies altert

8 Verlorene Eintracht = Krankheit Akne Antibiotika assoziierte Diarrhoe, Clostridium difficile Asthma, Allergien Autismus Autoimmunerkrankungen (Multiple Sklerose, Lupus, u.a.) Krebs Depression Diabetes mellitus Ekzem Magenulcera Arteriosklerose Entzündliche Darmerkrankungen (Colitis ulcerosa, M. Crohn) Malnutrition Adipositas

9 ESCAPE!!! (Peterson, CID, 2009) E nterokokkus faecium x 2,5 VRE S taphylokokkus aureus/(epi.) x 2 MRSA C lostridium difficile, (C andida höchste ICU) A cinetobacter baumannii P seudomonas aeruginosa 3-/4- MRGN E nterobacteriaceae x 2 EHRLICH II Resistenzentwicklung Kostendruck Gesetz (IfSG 2011, EU)

10 MRE Klinikum Nürnberg

11 Cui, Genome Medicine, 2013 Das Mycobiom

12 Candida - Haustier oder Raubtier?

13 NIH-PA Author Manuscript NIH-PA Auth Invasive candidiasis: Comparison of management choices by infectious disease and critical care specialists Fall 1: Pat. 75a, akutes Abdomen, Hemikolektokie bei perforierter Sigmadivertikulitis d3: subfebril, MiBi: E. coli, Proteus mirabilis (++), C.albicans (+) Haustier oder Raubtier: Therapie? Fall 2: Patientin, 65a, Ovarektomie bei Adeno-Ca d4: Revision bei Ileumperforation, Ileumresektion, Meropenem, mixed flora klinische Stabilisierung d7: Fieber, Peritonitis klinisch, schwere Sepsis, CT: diffuse Peritonitis, kein Verhalt/Abszess CT-Punktion Aszites: Staph. epi, E. faecium, C. albicans (+++) Haustier oder Raubtier: Therapie? Iliev and Underhill Page 12 das Mycobiom friedliche Koexistenz? Eggimann, ICM, 2005 Figure 1. Microscopy image showing that commensal fungi (green) cohabitate with commensal

14 Invasive candidiasis: Comparison of management choices by infectious disease and critical care specialists Eggimann, ICM, 2005

15 1969 der Mensch auf dem Mond NÜRNBERG intensiv

16 Fungaemia and funguria after oral administration of Candida albicans (Krause, Lancet, 1969)...surgical......elderly......perioperative antibiotic......additional antibiotics......parenteral nutrition......fed intravenous tube... NÜRNBERG intensiv

17 Fieber > 40 C 3 Translokation via ZVK massive Kolonisation

18 Vom Haustier zum Raubtier Huffnagle and Noverr Page 14 postop Huffnagle, Trends Figure Microbiol,

19 Biofilm Ramage, FMES Yeast Res 6 (2006)

20 Pathophysiologie der invasiven Candidainfektion Adhäsion Kolonisation Invasion Infektion Krieg auf breiter Front ro-pharyngeal berer/unterer GI-Trakt ro-genital Trakt Mukosakolonisation Risikofaktoren Diabetes mellitus Verbrennung Neutropenie AB Mikro-Invasion Multiple AB Gefäßzugänge TPN ICU > 7 Tage Candidakolonisation ANV Abdominalchirurgie Blutstrom-Invasion, Infektion Candidämie Dissemination Eggimann, Annals Int Care, 2011; Mycoses, 2012 NÜRNBERG intensiv

21 Pathogenese der Candidapatient Integritätsverlust 1. Haut (OP, Drainagen, intravaskuläre Katheter, ZVK) Schleimhaut (Beatmungstubus, MS, DK) 2. Magen-Darm-Trakt (als normales Pilzreservoir, direktes OP-Trauma, Translokation bei z.b. Ischämie) 3. Immunsystem (neoadjuvante RCT, OP-Trauma mit postop. Immunsuppression) Koerner, Chirurg, 2008

22 Intraabdominelle Infektion ein komplexes Krankheitsbild EHRLICH II > 40 % > 30 % Montravers, Clin Microbiol Inf, 2011

23 Intra-abdominal Candidiasis is underrecognized, but is the most common type of invasive Candidasis and results in poor Outcomes (Nguyen, ICAAC 2012, M-1685) Häufigste Form der invasiven Candidiasis n = 199: 28% Candidämie, 53% IAC, 7% C + IAC, 13% andere C. albicans 58%, C. glabrata 23% IAC-Letalität 23%, mit Perforation 50% Deep Tissue Infection: n = 105, 82,9% intraabdominal (Kullberg, ICAAC 2012)

24 Konkrete Empfehlungen konkreter Fall Bassetti, ICM, 2013 NÜRNBERG intensiv

25 Falldiskussion, weiblich, 75 Jahre Krieg auf breiter Front Aufnehmende Klinik ( , ca. 16 Uhr): seit 5 d Erbrechen, Schmerzen im Unterbauch, RR 70/45 mmhg, V.a. Hohlorganperforation bei freier intraabdomineller Luft, wach, Anämie, Hyperkaliämie, Antibiotikum?? VE: art. Hypertonie (Amlodipin, Bisoprolol) NA: ITW, Uhr bis Uhr, Temp. 30,0 C RR syst : 60 mmhg, HF 65/min Aufnahme Klinikum Nürnberg Nord am , Uhr OP: 0.44 Uhr bis 2.13 Uhr: eingeklemmte Hiatushernie, perforiertes peptisches Magenulcus, diffuse Blutung Leberkapsel re, 2 Bauchtücher schwere 4-Quadrantenperitonitis (> 24 h), NE-P 1 3 mg/h intraop 3-L-ZVK, PiCCO, Kristalloide, Humanalbumin, SLEDD (Genius )

26 Falldiskussion, weiblich, 75 Jahre Aufnehmende Klinik ( , ca. 16 Uhr): seit 5 d Erbrechen, Schmerzen im Unterbauch, RR 70/45 mmhg, V.a. Hohlorganperforation bei freier intraabdomineller Luft, wach, Anämie, Hyperkaliämie, Antibiotikum?? VE: art. Hypertonie (Amlodipin, Bisoprolol) NA: ITW, Uhr bis Uhr, Temp. 30,0 C RR syst : 60 mmhg, HF 65/min Aufnahme Klinikum Nürnberg Nord am , Uhr OP: 0.44 Uhr bis 2.13 Uhr: eingeklemmte Hiatushernie, perforiertes peptisches Magenulcus, diffuse Blutung Leberkapsel re, 2 Bauchtücher schwere 4-Quadrantenperitonitis (> 24 h), NE-P 1 3 mg/h intraop 3-L-ZVK, PiCCO, Kristalloide, Humanalbumin, SLEDD (Genius )

27 Spezifische Risikofaktoren für intraabdominelle Candida Infektion Wiederholter abdominalchirurgischer Eingriff (auch LSK) Wiederholte Perforation und/oder > 24 nicht behandelt, neuer Fokus Anastomoseninsuffizienz (vor allem oberer GI-Trakt) Fokus nicht sanierbar (vor allem oberer GI-Trakt) Schwere/kritische Pankreatitis Multifokale Kolonisation Einzelfall Bassetti, ICM, 2013

28 Unspezifische Risikofaktoren für (intraabdominelle) Candida Infektion schwere Sepsis, septischer Schock akutes Nierenversagen, Nierenersatztherapie (3-L) zentraler Venenkatheter total parenterale Ernährung ICU Diabetes mellitus, Immunsuppression Antibiotika (lang, breit, Kombi, Ciprofloxacin!) weibliches Geschlecht Intraoperativ Katecholaminpflicht Leon, Crit Care Med, 2006 Blumberg, Clin Inf Dis, 2001 = Hochrisikopatientin Jensen, Crit Care Med, 2014 Dupont, Crit Care Med, 2003 Bassetti, ICM, 2013

29 Herausforderung von der Diagnose zur Therapie Management invasiver Mykosen auf der ICU: 4-i-Strategie 1. Identifiziere Risikopatient! Risiko - basiert 2. Integriere Klinik! Klinik - basiert 3. Intensiviere Diagnostik! Diagnostik-basiert 4. Initialisiere individuell Nachweis - basiert adäquate Therapie! je kränker, desto früher je kränker, desto wirksamer (Deeskalation) ausreichend lange

30 Differenzierte empirische/präemptive Therapie (nach IDSA 2009) Integriere die Klinik! risk ± clinical ± diagnostic driven Frühe Th bei: rez. GI-Perforation > 24 h Anastomoseninsuff. kritische Pankreatitis nicht sanierbarer abdomineller Fokus Pappas, Clin Inf Dis, 2009

31 Falldiskussion erste mikrobiologische Befunde

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33 Labor: Leukozyten, Thrombozyten TT 15,3 523 BT ex akute Galle X Augenhintergrund neg Carbapenem Echinocandin NE- P [mg/h] 3,8 (HC) 0,6-1,7 0,1-0,5

34 The End of an Era Cornely, CMI, 2012 Clancy, CID, 2012

35 Therapie Candidämie/invasive Candidainfektion ESCMID/EFISG 2012 Wirkstoff SoR QoE Literatur Kommentar Anidulafungin 200/100 mg Caspofungin 70/50 mg Micafungin 100 mg Liposomales Amphotericin B 3 mg/kg A I Reboli 2007 Lokale Epidemiologie berücksichtigen (C. parapsilosis, C. krusei) A I Betts 2009 Mora-Duarte 2002 Pappas 2007 A I Kuse 2007 Pappas 2007 B I Kuse 2007 Dupont 2009 Weniger Arzneimittelwechselwirkungen als Caspofungin Lokale Epidemiologie berücksichtigen (C. parapsilosis) Lokale Epidemiologie berücksichtigen Weniger Arzneimittelwechselwirkungen als Caspofungin EMA-Warnhinweis berücksichtigen Ähnliche Wirksamkeit wie Micafungin Höhere Toxizität als Micafungin Cornely, CMI, 2012

36 Therapie Candidämie/invasive Candidainfektion ESCMID/EFISG 2012 Wirkstoff SoR QoE Literatur Kommentar Voriconazol* # B I Kullberg /3 mg/kg/tag Ostrosky -Zeichner 2003 Perfect 2003 Fluconazol mg C I Anaissie 1996 Rex 1994 Rex 2003 Philips 1995 Reboli 2007 Tuil 2003 (Abstract) Abele-Horn 1996 Leroy 2009 Gafter-Gvili 2008 Schmäleres Spektrum als Echinocandine Arzneimittelwechselwirkungen Limitierung von i.v. bei Niereninsuffizienz TDM berücksichtigen Schmales Spektrum Unterlegenheit gegenüber Anidulafungin (insbesondere in der Subgruppe mit hohen APACHE- Scores) Gegen C. parapsilosis möglicherweise besser wirksam als Echinocandine Amphotericin-B- Lipidkomplex C II a Anaissie 1995 (Abstract) Ito 2005 Cornely, CMI, 2012

37 Kuriosität Eigenbrauer-Syndrom

38 Wie halte ich mein Mikrobiom bei Laune? Leben in Eintracht?

39 Harmlose Hefe? Dosis facit venenum (Paracelsus) NÜRNBERG intensiv

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