Targeted-Therapie von Lungenkarzinomen. U. Steffen Pneumologische Gemeinschaftspraxis Wolfsburg

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1 Targeted-Therapie von Lungenkarzinomen T U. Steffen Pneumologische Gemeinschaftspraxis Wolfsburg

2 Neuigkeiten für Nichtkleinzeller, nicht-plattenepithelial: Kleinzeller und Plattenepithelkarzinome sind vom Fortschritt bisher nicht erreicht.

3 Neue therapeutische Wege seit 11/2005 Molekularbiologische Treibermutationen

4 Bislang klinisch relevante Treiber

5 Entwicklung EGFR-Mutations-Testung : Frankreich Jean Charles Soria, MD, PhD, European does it better the french Example ASCO 2013.

6 Tyrosinkinasehemmung beim EGFR-mutierten Lungenkarzinom Medikamente mit Zulassung zur Erstlinientherapie (01/2015) 11/2005 : Erlotinib (Tarceva R ) - Roche 10/2009 : Gefitinib (Iressa R ) - Astra Zeneca 07/2013: Afatinib (Giotrif R ) - Boehringer

7 Individualisierte Therapie / Target- Therapie / Medikamente Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI): Erlotinib/Tarceva R, Gefitinib/Iressa R, Afatinib/Giotrif R EML4-ALK-Translokation: Crizotinib/Xalkori R CUP(Alectinib, Ceritinib) (BRAF-Mutation V600E Dabrafenib/Tafinlar R ) Angiogenesehemmer Triple-Angiokinase-Inhibitor ( EGFR, VEGFR und PDGFR) Nintedanib/Vargatef R (01/2015) VEGFR-Hemmer Bevacizumab/Avastin R (2005)

8 Mutation-Status bewirkt konformative Änderung und zunehmende Aktivierung Wildtyp-EGFR Mutierter EGFR Ligand Extrazelluläre Domäne Transmembrane Domäne Tyrosinkinase Domäne ATP Tyrosin-Phosphorylierung Ras-Raf-MAPK Proliferation Pi3K-AKT Überleben EGFR Internalisierung Degradation/Recycling EGFR-Signale länger an der Zellmembran

9 EGFR-Inhibition durch EGFR-TKI Ligand EGFR EGFR-TKI EGFR-TK (Erlotinib, Gefitinib, Afatinib) Proliferation Hemmung der Apoptose Invasion Metastasierung Angiogenese

10 Molekularpathologie was ist das? DNA-Sequenzierung/Sanger/Next Generation Sequencing (NGS) DNA-Extraktion nach Mikrodissektion von Zellmaterial aus Blöckchen oder Zytologie- Nativ-Material. Detektion einzelner Mutationen des EGF- Rezeptors (Exon 18-21) Vorhersage einer Empfindlichkeit gegenüber TKI.

11 Molekularpathologie - wie geht das? Vor Dissektion Nach Dissektion

12 Sequenzierungsprinzip

13 Entscheidend für Molekularpathologie Zahl und Erhaltungsgrad der Tumorzellen in einer Probe (geringe Menge, starke entzündliche Veränderung, DNA-Degradation) Feinnadel-Nativ-Material ebenso (oder besser!) geeignet als PE- und Stanz-Biopsie- Reste in Paraffin.

14 Afatinib im EGF-Rezeptor

15 Objektive Ansprechrate (%) 1 st Line-Therapie mit IRESSA: Aktuelle prospektive Studie bei EGFR M+ Patienten IRESSA zeigt in der 1 st Line-Therapie bei positivem EGFR- Mutationsstatus mit 74,5% eine signifikant höhere objektive Ansprechrate verglichen mit 29,0% unter Doublet-Chemotherapie (p < 0,001). 1 st Line: Objektive Ansprechrate , p<0, , IRESSA (n=98) Carboplatin/Paclitaxel (n=100) 1 Kobayashi K et al. J Clin Oncol 2009; 27 (15S): Abstr. No. 8016

16 Erlotinib, Gefitinib, Chemotherapie: gepoolte Analyse von 1809 EGFR+ NSCLC Pooled median PFS* (95% accuracy interval) Erlotinib/Tarceva R (n=365) 13.2 ( ) Gefitinib/Iressa R (n=1069) 9.8 ( ) Chemotherapy (n=375) 5.9 ( ) PFS (months) Permutation test for estimated pooled median PFS (1,000 iterations) EGFR TKI versus chemotherapy p=0.000 (two-sided) *Any line of therapy Paz-Ares, et al. J Cell Mol Med Jan;14(1-2):51-69

17 Progression-free survival (probability) Primary endpoint: PFS LL3 & superimposed Independent review all randomized patients % % 2% Number at risk Progression-free survival (months) Afatinib Cis/Pem Afatinib Cis/Gem

18 Secondary endpoints: significantly higher response rate and disease control rate on afatinib 018 Afatinib N=242 Independent Chemo N=122 Afatinib N=242 Investigator Objective response (CR+PR), % Disease control (CR+PR+SD), % Chemo N=122 Median duration of response (months) (95% CI)* 9.72 ( 8.34, 4.27 ( 2.76, 5.75) (11.20, 3.98 ( 2.79, 4.93) Median duration of disease control (months) (95% CI) # ( 9.69, 5.65 ( 5.49, 6.93) (12.52, 6.41 ( 5.52, 6.93) *Defined as time from first response (CR/PR) to prgresion or death # Defined as time from randomization to progression or death

19 Patients (%) Treatment-related haematological toxicity Erlotinib (n=83) Grade 1/2 Grade 3/4 Gem/carbo (n=72) Grade 1/2 Grade 3/4 0

20 Patients (%) Treatment-related non-haematological toxicity Erlotinib (n=83) Grade 1/2 Grade 3/4 Gem/carbo (n=72) Grade 1/2 Grade 3/4 0

21 Hautveränderungen unter Erlotinib, Rush Grad 3-4

22 Pat. 1: M.J , 65 A ED: 12/2013 Zentrales Lungenkarzinom LOL mit Metastasierung in Lkn. der Halsweichteile, sekundär-malignem Pleuraerguss ipsilateral. Bronchoskopie: In der Tiefe des li. 2. Segmentes konzentrische Stenosierung.

23 Tabelle 4: E-Eigene Ergebnisse - EGFR-Mutationsstatus (Exone 19 und 21, Prof. Donh/Kreipe) Seit Mutationstestungen des EGFR-Rezeptors (Prof. Donhujsen, BS, Prof. Kreipe, MHH, Univ. Götingen, Köln) Davon 27 EGFR-Mutationen (13,1 %): 9x Exone 19 und 21 9x Exon x Exon 19 3x Exon 21 Also 27x Indikation zum Erst-Linien-Einsatz von EGFR- TKI. Alle Exon 21-Mutierten ohne Ansprechen auf TKI

24 Thorax-ÜA (ED)

25 Eigene Zytologie Pleuraerguss 06/2013 Zytologie: GIEMSA x100 GIEMSAx400

26 CT Thorax

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28 PET-CT

29 Diagnose: ossär, pleural und cervical-lymphonodal metastasiertes Adenokarzinom, Lunge, ct4cn3cm1b, UICC: Stadium IV ED: 06/2013:Inoperabilität Indikation zur systemischen Therapie Indikation zur Therapie der Knochenfiliae Therapie ab mit cis- Platin/Pemetrexed/Bevacizumab/X-GEVA: 4 Zyklen mit Teilremission bis 03/2014, dann weiter als Bevacizumab/X-GEVA Gute Teilremission 08/2014: Osteonekrose des Unterkiefers li. - Komplikation der XGEVA-Therapie mit Op. Und verzögerter Wundheilung 11/2014 Progress der Tumormanifestationen im Thoraxbereich und der Lkn.

30 Probleme 2014 (17 Mon. nach ED) Verheilte Kiefernekrose = Kontraindikation gegen Avastin, Bisphosphonate/ XGEVA Chemotherapie allein meist kein Effekt auf Knochenfiliae (Hauptprogress). Ein TKI würde alle Lokalisationen erreichen Molekularpathologie aber nicht vorliegend

31 Neue Diagnostik? Molekularpathologie? FNP Lkn.

32 Zytologie FNP Lkn. 12/2014

33 Molekularpathologie aus Lkn. 8,7mm: EGFR und ALK

34 Neue Therapie-Option Afatinib/Giotrif R ab Monate nach Erst-Diagnose.

35 Patn.2: 70 A Miliartuberkulose?

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37 Pleuraerguss-Punktion zur Molekularpathologie (100ml)

38 Multiple Knochenfiliae: Rippen, HWS, re. Ellenbogen

39 Zweitlinientherapie/Maintenance mit TKI eigene Erfahrungen mit Erlotinib Auswertung von 77 Pat. Im Januar 2012 mit Poster auf DGP-Kongress in Nürnberg Frage: Was kann man mit Erlotinib in der Zweitlinienbehandlung des Adenokarzinoms erreichen? Wie stark profitieren die Ansprecher?

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41 Eigene Ergebnisse mit Erlotinib als Zweit- oder Drittlinienbzw. Erhaltungstherapie 11/ / Patienten davon 25 Frauen und 52 Männer 75 Datensätze auswertbar (09/ 2011) 61 verstorben, 14 lebten Durchschnittsalter: 62,4 Jahre (43-79) MÜZ: 25,3 Monate Gesamt-Überleben: >24 Mon. 25 Pat. (33%) > davon > 36 Mon Pat. (13%) davon > 60 Mon. - 5Pat. ( 7%)

42 Fall 5: 52-jähriger Lehrer Erst-Diagnose eines doppelseitigen bronchioloalveolären Karzinoms 11/2002 mit Befall beider Unterlappen. First-line-Therapie mit Paclitaxel/Gemcitabine 12/02-04/2003 stable disease Second line-therapie mit Pemetrexed (Alimta) 01-06/2005 wegen Tumorprogress. Danach nochmalige zytologische Diagnosesicherung durch transbronchiale Biopsie. Ergebnis: Zytologisch unveränderter Tumortyp, EGFR-Mutation später nicht möglich.

43 Thorax-Röntgenbild 11/02 und 11/05- massiver Progression der Tumorausbreitung in beiden Lungen (P.W. *54).

44 Zytologie: GIEMSA, 400-fach, Bronchioloalveoläre Lavage: nichtmucinöses bronchioloalveoläres Karzinom (P.W. *54)

45 Blutgas-Verlauf unter Erlotinib ab November 2005 (P.W. *54) Blaue Linie: Sauerstoffpartialdruck; rote Linie: Kohlendioxyd-Partialdruck (in mmhg) ,1 68,1 75, ,2 59,5 73,2 65, ,7 47,5 53,2 53,2 51,2 50,3 50,5 47,9 49,7 47, , ,6 50,8 44, ,4 28,8 31,9 31,2 29,8 30,9 30, ,3 26,1 29,3 30,2 29,6 28, ,830,6 31,1 28,9 29,9 28,2 31,5 34,6 34,7 32,

46 11/2005:Entschluß zur Dritt-Linien- Therapie Massive respiratorische Partial-Insuffizienz mit erheblicher Dyspnoe, bereits in Ruhe: erstmalig A.U. im Verlauf. Ausgeschöpfte verträgliche Chemotherapie (Patient will weiter als Lehrer arbeiten und lehnt deshalb eine nebenwirkungsbelastete und mit diffuser Alopezie verbundene Chemotherapie ab). Entschluss zur Erlotinib-Behandlung ab 11/2005 mit 150mg/die

47 Wdhlg:: Thorax-Röntgenbild 11/02 und 11/05- massiver Progression der Tumorausbreitung in beiden Lungen.

48 Thorax-Übersicht nach 2 und 3 Monaten Erlotinib 150mg/die (11/05 und 02/06) eindrucksvolle Partial- Remission links und deutlich auch rechts.

49 Thorax CT 11/ /2006 vor und unter Erlotinib

50 Röntgen-Verlauf

51 Anhaltende PR nach über 6 jahren Tarceva 1mg ÜLZ: bisher > 10 Jahre, 6 Jahre Gewinn mit hoher LQ unter Erlotinib. Rechts nach Strahlentherapie von Becken und Lunge, Hirnmetastasierung und Sicherung EGFR-Mutation /

52 Therapie-Ergebnis Schlussfolgerungen Fall 3: Eindrucksvolle Partialremission unter Erlotinibanhaltend von bis 01/ /2012 Als Nebenwirkung traten schwergradige Hautveränderungen im Gesicht und am gesamten Integument auf Sistieren auf erträglichem Niveau nach mehrfacher 2-wöchiger Therapie-Pause und Wiederbeginn. Patient fühlte sich uneingeschränkt leistungsfähig und arbeitete bis 07/2013 als Hauptschul-Lehrer. 07/12-solitäre Hirnmetastasierung, 08/2012 Operation in Neurochirurgie Klinikum BS. Nachweis einer EGFR-Mutation Exon und Resistenz- Mutation 790M. Tod: 27/11/2014 Verlauf über 12 Jahre (ED - Tod), davon 9 Jahre unter Erlotinib.

53 Pat. 4: 71-j. Nie-Raucherin mit Luftnot, Thoraxschmerz und Minimal-Pleuraerguss rechts Massive Luftnot seit 2 Tagen, kein Fieber, Schmerzen linker Hemithorax. Respiratorische Partialinsuffizienz: po2: 54,3mm Hg D-Dimere: 3790, BNP, Troponin, Myoglobin normwertig. Überweisung Angio-CT

54 Thorax-ÜA vor ED am

55 Synchron: Lungembolie bds. und Lungenkarzinom re. UL.

56 PET: mt4mn0mm1a

57 Therapie mit Xarelto, Verzicht auf Bronchoskopie: Pleurapunktion Zytologie: 659/14: sekundär-maligner Pleuraerguss, Adenokarzinom. Immunzytologie: TTF1-positives, CK-7 posit. Adenokarzinom Primärsitz Lunge

58 Zytologie Pleuraerguss

59 Originalbefund, Dr. Hannig, Pathologie BS, Salzdahlumer Str. EGFR-Mutation Exon 19 H Deletion p.e746-a750del ELREA c del15

60 Molekularpathologie aus Pleuraerguss: EGFR-Mutation: Deletion Exon 19 Indikation Afatinib/Giotrif R

61 Thorax-Röntgenbild 1 Monat Afatinib 40mg und Xarelto 20mg/die

62 47-j. Nie-Raucher mit Verdacht auf Sarkoidose und Kortikoid-Therapie Seit Februar 2013 anhaltender Husten und gelegentlich auch geringe Blut i. Sputum. Stationäre Therapie im Versorgungs-KH Pneumonie, Verdacht auf Sarkoidose, 2x10mg Prednisolon seit März t-Vorstellung: Bronchoskopie und BAL re. ML.

63 Feinfleckige Infiltrate im rechten Oberlappen und ML, Hilusschwellung re.

64 CT Thorax Verdacht auf interstitielle Lungenerkrankung.

65 LI.: BAL ML-GIEMSA: Nachweis von Tumorzellen und Komplexen eines Adenokarzinoms bei unauffälliger Bronchoskopie./Re.: PE VATS-Histologie Prof. Gassler, BS

66 Entschluss zur VATS-gezielten Probeentnahme, OA. Dr. Richter, HTG, Klinikum BS. Probeentnahme von Materialgewinn zur histologischen und immunhistochemischen sowie zur DNA-Typisierung (EGFR- Mutationsbestimmung und ALK-Re- Arrangement).

67 Definitiver Befund Prof. Donhujsen: Positiver ALK-Nachweis durch AK-Bestímmung und In-situ-Hybridisierung.

68 ALK ist ein weiterer onkogener Treiber des NSCLC ALK: EIN WICHTIGES NEUES ZIELMOLEKÜL 1 Wildtyp des ALK-Rezeptors Ligandenbindungsdomäne (extrazellulär) Transmembranäne Domäne Kinasedomäne (intrazellulär) Kurzer Arm von Chromosom 2 INVERSION EML4-ALK-Fusionsprotein ALK-Kinase EML4-Protein vom Wildtyp EML4-Multimerisationsdomäne EML4-Multimerisationsdomäne Die Fusion von EML4 mit ALK führt zu einer konstitutiven Kinase-Aktivierung und damit zu Signalübertragung. *,1 * EML4 ist der häufigste Partner von ALK-Fusionsproteinen. Es wurden jedoch einige weitere ALK-Fusionsproteinvarianten identifiziert (z. B. KIF5B 2 und PTPN3 3 ). Referenzen: 1. Soda M et al. Nature. 2007;448: Takeuchi K et al. Clin Cancer Res. 2009;15(9): Jung Y et al. Genes Chromosomes Cancer. 2012;51(6):590-7.

69 XALKORI hemmt die Aktivität der anaplastischen Lymphom-Kinase Xalk(ALK) 1 XALKORI : ZIELGERICHTETE ANTITUMORALE WIRKUNG BEI FORTGESCHRITTENEM, ALK-POSITIVEN NSCLC 1 ALK-positive Zelle ALK-Daueraktivität inaktiviert durch XALKORI EXTRAZELLULÄR EXTRAZELLULÄR Permanente Proliferation u. Hemmung der Apoptose Durch XALKORI inaktiviertes ALK-Fusionsprotein Referenzen: 1. Sasaki T, et al. Eur J Cancer. 2010;46:

70 Bei positivem ALK-Re-Arrangement im Tumor Indikation zur Therapie mit Crizotinib/Xalkori R, Dosis: 2x250mg/die.

71 Vollremission der Tumormanifestationen im Thorax- Röntgenbild nach 1-monatiger Xalkori-Therapie (Crizotinib), 2x250mg oral

72 Fall 6: 30-jährige Patn. mit anhaltendem Husten und Herd im ML Erstvorstellung : Anamnese: Juvenile rheumatoide Arthritis mit jahrelanger Therapie (Enbrel, Arava) Maßnahmen: Rö, BSK, Lufu, Sono

73 30-j. Patn. m. juveniler Rheumatoidarthritis, ML-Herd und Husten

74 CT

75 Zytologie/Histologie Bronchus-PE: kugeliger, ML-Lumen verschließender Tumor (carcinoid like) Klarzelliges, wenig differenziertes Karzinom

76 Procedere PET-CT Goslar: Entschluß zur OP (Alter)

77 Konv. Zytologie/Histologie:Op.-Histologie nach ML-Resektion (R1, N2M1) Partiell klarzelliges nichtkleinzelliges Karzinom vom Typ eines mäßiggradig schleimbildenden Adenokarzinoms (TTF1-positiv) Ausgeprägte Lymphangiosis und Haemangiosis carcinomatosa, Peribronchiales Tumorwachstum und Lymphangiosis des Bronchusresektat-Randes und der Pleura visceralis Lkn. Station 8 und 10 befallen. Stadium: pt3, pn2, pm1a, R1LA, UICC: IIIA, EGFR-Wilddtyp und ALK negativ (Patho BS)

78 Therapie 07-11/ Zyklen Navelbine/Gemzar 4-wöchentlich XGEVA s.c. - wegen osteoblast. Metastasierung.

79 Nach Therapie 11/2013 PET Heidelberg: LA formal nicht ausgeschlossen, osteoblastische Skelett- Metastasierung.

80 EGFR-Mutationsbestimmung und ALK MHH (Bronchoskopie PE) EGFR-WT, ALK negat. Klinikum BS: Op.-Präparat: item Univ. Köln, Prof. Büttner: positive EML4- ALK-Translokation.

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82 Therapie-Umstellung ab Gute Verträglichkeit 250mg Xalkori Monatliche Kontrolle, Rö, 2-monatlich CT. Labor Vorstellung in Th-Kl. Heidelberg dort Behandlung mit Vaccinierung ab 12/2013

83 : Vorstellung mit Kribbel- Paraesthesien, zunehmender Gangunsicherheit, Kopfschmerz

84 Neurologie-Klinikum BS wegen Kribbel-Paraesthesien und zunehmender Gangunsicherheit 2x-ige Lumbalpunktion ohne diagnoseweisendes Ergebnis. Verdacht auf diffuse kleinherdige Hirnmetastasierung Strahlentherapie (30 Gy GD) Verlauf: Bis heute (01/2015) Befindlichkeitsnormalisierung unter Weitergabe von Xalkori: Allmähliche Rückbildung Hirnfiliae. Kein Hinweis auf Rezidiv.

85 Fragen Durch wen, mit welchem Kit und wie oft muss man (bei nicht rauchenden Frauen) eine Molekularpathologie veranlassen? Kopf-MRT vor Einleitung einer Anti-Tumor- Therapie auch ohne Beschwerden Standard? Wie geht es weiter nach Resistenz-Ausbildung gegenüber Xarelto?

86 Individuelle Behandlungsaussichten Bei erneutem Tumorprogress Ceritinib (Novartis) oder Alectinib (Roche) als CUP möglich.

87 Fazit Targeted-Therapie Nur wer intensiv sucht, der findet auch geeignete Patienten. Nativ-Zytologisches Material toppt molekularbiologische Aussagen der Paraffin- Schnitt-Histologie (höhere Tumorzellzahl, keine DNA-Degradation, Entzündung/Nekrose). (Fast) alle identifizierten Pat. sind Nichtraucher! Enge Zusammenarbeit zwischen Klinikern und Molekularpathologe unerlässlich.

88 Thorax-Onkologisches Board

89 Molekular-Pathologie-Ausbeute 2014 (14/78): 20% 7 Pat. mit ALK-positivem und 7 mit EGFR-Mutation bei Adenokarzinom Lunge Eigene Erfahrungen an 14 Patienten

90 Geschlechterverhältnis/Alter ALK-Mutierte EGFR-Mutierte 6 Frauen, 1 Mann Alter: zwischen 30 und 75 Durchschnittsalter: 57A Alle Nichtraucher 4 Frauen, 3 Männer Alter zwischen 64 und 71 Jahren Durchschnittsalter: 66A 6 Nichtraucher, 1 Ex- Raucher

91 Metastasierungs-Lokalisationen ALK-Mutierte (7) EGFR-Mutierte (7) Leber 2/7 Hirn 3/7 Knochen 3/7 Pleura 2/7 Lunge 1/7 Lin.. ep. 1/7 13/7 Leber 1/7 Hirn 1/7 Knochen 3/7 Pleura 5/7 Lunge 2/7 Lkn. ep. 5/7 17/7

92 Xalkori Ansprech-Dauern Giotrif Minimal 3 maximal 17 Monate 1 Therapieversager Neue Substanz 3 Resistenzen nach 3/4/6- monatiger Vollremission 1 Ceritinib, 2 Alectinib- CUP 1 Therapie-Versager Mutation Exon 21, einziger Raucher Max. Therapie-Dauer bisher 8 Monate

93 Probleme Alle Pat. Inoperabel bei Diagnosesicherung (IIIA-IV). Wenn möglich PET-CT und Kopf-MRT im Erst-Staging. Manchmal nur kurzer Effekt der Therapie mit Crizotinib/Xalkori R. Therapie-Alternativen (Ceritinib und Alectinib, z.zt. im CUP) sinnvoll. Es gibt nur einen in der Zweitlinie zugelassenen EGFR- TKI: Tarceva R EGFR-Mutation Exon 21: Oft keine Empfindlichkeit gegenüber TKI

94 Aussichten I TKI stellen eine gut verträgliche Alternative in der Erst-Linie bzw. in Zweit-Linientherapie dar. Tarceva sollte in der Zweitlinie bei Adenokarzinomen immer vor einer Zweitlinien-Chemotherapie versucht werden (wenigstens 2-3 Monate). Es besteht ein deutlicher Überlebensvorteil der Ansprecher gegenüber den Zweitlinien- Chemotherapierten.

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