Malignome und CED. Graz, 26.September P.K. Kump Klinische Abteilung für Gastroenterologie Medizinische Universität Graz

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1 Malignome und CED Graz, 26.September 2015 P.K. Kump Klinische Abteilung für Gastroenterologie Medizinische Universität Graz

2 Maligne Neoplasien bei CED Patienten Karzinom Colitis Ulcerosa Morbus Crohn RR RR Colon 2,75 2,64 Rectum 1,90 - Dünndarm - 17,4 Leber/Galle 3,96 5,22 Lymphom - 3,63 Bernstein CN et al. Cancer 2001

3 Maligne Neoplasien bei CED Colitis assoziiertes Carcinom (CAC) Epidemiologie Risikofaktoren Mechanismen Inflammation-Carcinogenese Screening Therapie assoziierte Malignome Azathioprin Anti-TNF-AK

5 Epidemiologie American Journal of Medical Science, August 1925: BB Crohn, H Rosenberg....chronic invalidism or death is a greater probability than recovery in ulcerative colitis Burrill Bernhard Crohn (* 13. Juni 1884 in New York; 29. Juli 1983 in Connecticut)

6 Epidemiologie CAC und UC Bei einer 30 jährigen Erkrankungsdauer entwickeln >20% der Patienten mit IBD entwickeln CAC. Von diesen 20% versterben 50% am CAC Jahren nach EM steigt das Risiko um 0,5-1% pro Jahr ein CAC zu entwickeln. Prävalenz 3,7% Lakatos PL et al. World Journal of Gastroenterology 2008

7 Inzidenz von CRC bei Morbus Crohn Jess T, et al. Am J Gastroenterol 2005

8 Inzidenz von Dünndarmcarzinom bei Morbus Crohn Jess T, et al. Am J Gastroenterol 2005

9 Risikofaktoren CAC- UC Befallsmuster Dauer der Erkrankung Alter bei der Erstmanifestation Schweregrad der Entzündung Pos. FA für Coloncarzinom PSC Stenose

10 Risikoerhöhung abhängig vom Befallsmuster Pancolitis: 14,8x Linksseitige Colitis: 2,8x Proctitis: 1,7x Ekbom A et al. N Engl J Med 1990

11 COLORECTAL CANCER IN PATIENTS WITH ULCERATIVE COLITIS A META-ANALYSIS Eaden J A et al. Gut 2001;48:

12 Alter bei der EM Alter bei der Diagnose ASIR (95% CI) < > Ekbom A et al. N Engl J Med 1990

13 Alter bei der EM Alter bei der Diagnose ASIR (95% CI) < > Ekbom A et al. N Engl J Med 1990

14 Kumulative Inzidenz: Pancolitis & Alter 0-14 years years > 40 years Ekbom A et al. N Engl J Med 1990

16 Schweregrad der Entzündung Coloskopisch Histologisch 0 Unauff. Schleimhaut Keine entzündliches Infiltrat 1 Ödem, Chronifizierung Chronisches Infiltrat 2 Milde, aktive Entzündung 3 Moderate, aktive Entzündung 4 Schwere, aktive Entzündung Kryptitis Vereinzelte Kryptenabszesse Multiple Kryptenabszesse Odd ratio 2.5 Odd ratio 5.1 P-Value P-Value < Rutter M et al. Gastroenterology 2004

18 Positive Familienanamnese für CRC CED Patienten mit einem erstgradigen Verwandten mit CRC haben ein 2fach erhöhtes Risiko einen CAC zu entwickeln. Eine positive Familienanamnese für CED erhöht das Risiko, an einem CRC zu erkranken nicht. Askling J et al. Gastroenterology 2001 Nuako KW et al Gastroenterology 1998

19 PSC Risikofaktor PSC 5% der Patienten mit CED haben zusätzlich eine PSC. 90% der Patienten mit PSC haben zusätzlich eine CED.

20 PSC erhöht Risiko für CRC im rechten Colon PSC-IBD- CRC IBD-CRC P- value Männl. (%) 19 (70) 75 (59) 0.4 Alter-IBD 33 (3-46) 28 (6-82) 0.5 Alter-PSC 39 (11-59) NA NA Alter-CRC 47 (27-67) 49 (20-84) 0.06 Extensive(%) 24 (89) 80 (71) 0.1 UC (%) CD (%) Rechtseitiges CRC (%) IBD-CRC Intervall 24 (89) 3 (11) 71 (56) 55 (43) (67) 52 (36) (0-35) 17 (0-43) 0.2 Modifiziert nach Claessen MMH et al. Inflamm Bowel Dis 2009

21 24% der Stenosen in UC sind maligne CAVE: 1. Die Späte Stenose (20 Jahre nach EM) 2. Lokalisation proximal der linken Flexur 3. Die symptomatische Stenose Gumaste V et al. Gut 1992

22 Risikofaktoren CAC- CD Crohn Colitis (isolierte Form) Rauchen PSC Unklar: Dauer der Erkrankung Schweregrad der Erkrankung Jess T, et al. Am J Gastroenterol 2005 Munkhol P. Aliment Pharmacol Ther 2003

24 Mechanismen Inflammation- Carcinogenese Malignancy Inflammatory Stimulus/Condition References Hepatic Hepatitis Perz JF Cervical Papillomavirus Bosch FX Ovarian Gastric Esophageal Colorectal Bronchial Pelvic inflammatory disease Helicobacter pylori gastritis Barrett's esophagus Inflammatory bowel disease Silica, asbestos, cigarette smoke Ness RB Parazzini F Eslick GD Huang JQ Hamilton SR Winters C Bernstein CN Jess T Mossman BT Vainio H O Connor et al Inflamm Bowel Dis 2010

25 Terzic J. et al. Gastroenterology 2010

26 DALM Dysplasia-associated lesion or mass

27 Flat Dysplasia 1. Multiple Synchrone Malignome in CAC 2. Field effect : diffuse molekulare und genetische Veränderungen der Colitis-Mukosa

28 ALM Adenoma-like mass Sporadisches Adenom Konsequenz: Polypectomie

29 DALM Dysplasia-associated lesion or mass -)Multiple Synchrone Malignome in CAC -) Field effect : diffuse molekulare und genetische Veränderungen der Colitis-Mukosa Konsequenz: totale Kolektomie

31 Screening Coloskopie Vorraussetzung: Gute Vorbereitung Ausreichende Rückzugszeit (mind 7 min) Ungezielte Biopsien: mindestens 4 alle 10 cm (mind. 32 Biopsien) Gezielte Biopsien aus allen endoskopisch suspekten Läsionen Dignass A et al. Z Gastroenterol 2011 Itzkowitz SH et al. Inflamm Bowel Dis 2005

32 Screening Coloskopie Limitation: 50-80% der CAC sind mit der regulären Endoskopie nicht sichtbar. Multiple Pseudopolypen Bernstein CN et al. Lancet 1994

33 Screening Coloskopie Chromoendoskopie: Gruppe A Gruppe B P n Pat. mit INs 13 6 NS Gesamt INs Low-grade High-grade Invasives CA 3 1 NS Polypoide IN 8 6 NS INs in flat mucosa Kiesslich R et al. Gastroenterology 2003

34 Chromoendoskopie DBC: Dye based chromoednosopy DLC: Dye less chromoendoscopy DLC kein Vorteil Tontini GE et al, AP&T 2013:

35 Colitis Ulcerosa - Screening Dauer der Erkrankung: 8-10 Jahre Bei Pancolitis und linksseitiger Colitis: alle 1-2 Jahre Bei PSC jährlich Bei pos. FA für CRC jährlich, ev. kürzer. Itzkowitz SH et al. Inflamm Bowel Dis 2005 Kornbluth A et al. Am J Gastroenterol 2010 Dignass A et al. Z Gastroenterol 2011

36 Proctitis Ulcerosa - Screening Deutsche Leitlinien 2011: Dauer der Erkrankung: 15 Jahre Alle 1-2 Jahre American College of Gastroenterology 2010: CRC Vorsorge Ausnahme: periorific red patch (cecal red patch)» positive Histologie oberhalb 35cm Dignass A et al. Z Gastroenterol 2011 Kornbluth A et al. Am J Gastroenterol 2010

37 Was wenn...? No Dysplasia Indefinite Dysplasia Continued Surveillance Repeat Colonoscopy within 6 month Sleisenger & Fordtran s Gastrointestinal and Liver disease 9th Edition

38 Was wenn?... ALM Polypectomy and biopsies of the surrounding mucosa YES Colectomy Dysplasia in the surrounding mucosa? NO Repeat Colonoscopy in frequent intervals Sleisenger & Fordtran s Gastrointestinal and Liver disease 9th Edition

39 Was wenn?... DALM Colectomy Sleisenger & Fordtran s Gastrointestinal and Liver disease 9th Edition

40 Was wenn?... Flat Dysplasia High grade Low grade Colectomy multifocal Colectomy unifocal Repeat Colonoscopy within 6 month Sleisenger & Fordtran s Gastrointestinal and Liver disease 9th Edition

41 Screening bei Morbus Crohn Isolierter Dünndarmbefall: Standard Vorsorgeprogramm für CRC. Crohn Colitis: Surveillance wie bei Colitis ulcerosa. Was wenn?... Segmentresektion, Kolektomie? Itzkowitz SH et al. Inflamm Bowel Dis 2005

42 Screening bei nicht passierbaren Stenosen Kinderendoskop CT-Colonographie Großzügige Kolektomie Itzkowitz SH et al. Inflamm Bowel Dis 2005

43 44 jährige Patientin mit Colitis ulzerosa am Tag der stationären Aufnahme entwickelt Pat. akutes Abdomen...chronic invalidism or death is a greater probability than recovery in ulcerative colitis

44 Zusammenfassung I Risikopatienten: Befallsmuster Dauer Alter bei EM Schweregrad Pos. FA für CRC PSC Stenose Screening: Surveillance Coloskopie Mapping Biopsien Chromoendoskopie

46 Neoplasien bei CED Patienten Gomez-Garcia M et al. WJG 2013; 19:

47 Therapie assoziierte Malignome Lymphome: Thiopurine: Risiko 5x höher. Risikofaktoren: Alter Dauer der Erkrankung männliches Geschlecht. Diffus großzelliges B-Zell Lymphom. 36-jähriger Patient nach 10 Jahren AZA.

48 Fallbericht: Azathioprin und Lymphom FDG-PET

49 Risikofaktor Azathioprin Gomez-Garcia M et al. WJG 2013; 19:

50 Risikofaktor Azathioprin Azathioprin: erhöhtes Risiko für Lymphom, NMSC, Prostatacarzinom Gomez-Garcia M et al. WJG 2013; 19:

51 Azathioprin und Lymphom bei CED Beaugerie L et al. Lancet 2009

52 Risikofaktor Azathioprin Gomez-Garcia M et al. WJG 2013; 19:

53 Azathioprin und CRC: Protektion Gong J, et al. PLOS one (11):e81487

54 Anti-TNF-AK und Lymphome REFURBISH Study Deepak P et al. Am J Gastroenterol 2013; 108:

55 Anti-TNF-AK und Neoplasien in CED Age at first anti-tnf exposure Accumulated dose of anti- TNF Time since first anti-tnfexposure Andersen NN et al, JAMA 2014;311(23):

56 Anti-TNF-AK und Malignome in CED Williams CJM, et al. Aliment Pharmacol Ther 2014; 39:

57 Anti-TNF-AK und Malignome in CED Drug used Subgruppenanalyse Number of studies Number of IBD subjects Adalimumab Certolizumab Golimumab Infliximab RR of malignancy Modifiziert nach Williams CJM, et al. Aliment Pharmacol Ther 2014; 39:

58 Zusammenfassung II Azathioprin ist mit einem erhöhten Risiko für NMSC und Lymphome assoziiert Azathioprin ist präventiv für CRC Anti-TNF-AK - Monotherapie scheint nicht mit einem erhöhten Malignomrisiko assoziiert zu sein Kombination anti-tnf-ak und Azathioprin erhöhtes Risiko für T-Zell Lymphom Unter Kombination jährliche dermatologische und gynäkologische Kontrolle.

59 Vielen Dank für die Aufmerksamkeit!