Was ist CLL? Risiko und Prognosefaktoren, Krankheitsverlauf, Therapiemöglichkeiten

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1 Was ist CLL? Risiko und Prognosefaktoren, Krankheitsverlauf, Therapiemöglichkeiten Univ.Prof. Dr. Ulrich Jäger Abteilung Hämatologie und Hämostaseologie Kilinik für Innere Medizin I AKH - MUW ulrich.jaeger@meduniwien.ac.at Neuerkrankungen Abteilung Hämatologie und Hämostaseologie Akute Leukämien 296 Chronisch myeloische Leukämie 99 Chronisch myeloproliferative Erkr. 258 Myelodysplastische Syndrome 162 Non-Hodgkin Lymphome 561 Chronisch lymphatische Leukämie 381 Morbus Hodgkin 102 M-GUS + multiple Myelome 363 Gesamt Ambulante Patienten

2 CLL Neuerkrankungen pro Jahr (4-8/ Einwohner) Österreich: ca neue Patienten/Jahr Chronisch Lymphatische Leukämie (CLL) Diagnose: leicht (Lymphozytose, CD5+/CD19+/CD23+) Prognose: schwer zu erstellen (Überlebenszeiten von Monaten bis viele Jahre) Vorstufe der Erkrankung / besonders gutartige Form: Monoklonale B-Lymphozytose (MBL) : 10-20% der Bevölkerung ab 60.Lebensjahr

3 CLL: Klinisches Bild Weisse Blutkörperchen ( Lymphozyten vermehrt ) Anämie Lymphknotenschwellung Vorstufe der Erkrankung / besonders gutartige Form: Monoklonale B-Lymphozytose (MBL) : 10-20% der Bevölkerung ab 60.Lebensjahr Lymphknoten-Ultraschall. Bösartig Gutartig Entzündliche Lymphknoten schmerzen! Bösartige Lymphknoten meist schmerzlos!

4 Meine Leukozyten sind zu hoch, aber ich fühle mich ganz gesund Vorgeschichte 51 jährige Patientin Bei Routineblutuntersuchung Vermehrung der Leukozyten von 30,000 / ul gefunden Kein Gewichtsverlust, kein Fieber, keine Schweissausbrüche

5 Klinische Untersuchung Zwei kirschgrosse Lymphknoten in der linken Achselhöhle, sonst keine vergrößerten Lymphknoten feststellbar Leber und Milz palpatorisch nicht vergrössert Sonst keine abnormalem Befunde Blutbild Hämoglobin MCV Retikulozyten Leukozyten Thrombozyten 12,3 g/dl 99,8 fl 34,000 / ul 22,900 / ul 240,000 / ul Diagnose : Isolierte Leukozytose

6 Differentialblutbild % Absolut ( /ul) Segmentkernige 26% 5954 Eosinophile 1% 229 Basophile 1% 229 Lymphozyten 70% 16,030 Monozyten 1% 229 Diagnose : Absolute Lymphozytose ( > 5000) CLL: Basis-Diagnostik Mikroskopisches Bild Kleine Lymphozyten und Kernschatten

7 Immunphänotypisierung Erkennung von Antigenen an der Zelle mittels markierter Antikörper Fragestellung B - oder T - Lymphozyten? Klonalität ( nur eine Kette) Antigenmuster der Lymphozyten CLL - Diagnose Y Antikörper UJ

8 CLL: Basis-Diagnostik Durchfluszytometrie ( Typisierung ) Diagnose mit Antikörpern Diagnostische Kriterien für B - CLL Anhaltende Lymphozytose > 5000 /ul Reife aussehende Lymphozyten Klonalität CD 19/CD5/ CD 23 positiver Clon ( 30% Lymphozyten im Knochenmark)

9 B-CLL Prognosefaktoren Klinisch Rai & Binet - Klinische Stadien Lymphozytenverdopplungszeit (LDT, <12 Monate) Konventionell ß2-Microglobulin CD38 Genetisch / Molekular Zytogenetik, FISH Immunglobulin Mutationsstatus Stadieneinteilung der CLL Stadium Lymphozytose Lymphadenopathie Hepatosplenomegalie Hämoglobin Thrombozyten RAI > 11.0 > 100 I + - > 11.0 > 100 II ± + > 11.0 > 100 III ± ± < 11.0 > 100 IV ± ± > < 11.0 < 100 Binet A < 3 lymphatische Gruppen* > 10.0 > 100 B > 3 lymphatische Gruppen* > 10.0 > 100 C > 3 lymphatische Gruppen* < 10.0 oder < 100 *1 Lymphknotengruppe= Zervikale, axilläre, inguinale (uni- oder bilateral) Lymphknoten, Leber, Milz.

10 Chronisch lymphatische Leukämie 20% 20% 60% Binet A Binet B Binet C Mediane Überlebenszeit: Jahre In frühen Stadien (Binet( A, Rai 0-II): watch & wait Dogma: inkurabel Aber: 30% der Patienten in den frühen Stadien sind rasch progredient 10-20% der Patienten sind < 60a CLL: Basis-Diagnostik Chromosomenanalyse Fluoreszenz in situ Hybridisierung ( FISH )

11 CLL: Molekulargenetische Diagnostik DNA Sequenzanalyse Immunglobulin Mutationsstatus CLL: Neue Diagnostik RNA-Analyse mit Gen-CHIPS

12 ...ermöglichen Vorhersage der Medikamentenwirkung: Auf dem Weg zu maßgeschneiderten Leukämietherapien Therapieresistenz Gutes Ansprechen Gutes Ansprechen Schlechtes Ansprechen Genomic Aberrations in CLL Döhner et al., N Engl J Med, p q- 13q- single 80% of cases Months

13 Prognostic significance of IGV H mutational status and lipoprotein lipase in B-CLL: Treatment-free survival Mutational Status LPL TFS (%) VH mutated (n=49) LPL < 10 (n=53) 25 VH unmutated (n=53) Months 104 pts. (Vienna & Ulm) p< LPL 10 (n=47) p= Months Heintel D et al., Leukemia, 2005 Actuarial survival of 310 patients with CLL censored for unrelated deaths Frauen haben bessere Prognose 100 ms=309m n=182 n=128 M F % surviving 50 ms-293m χ2=7.497 p= Survival months

14 CLL7 Studie (GCLLSG, FCLLSG, HOVON) Patienten mit CLL im Stadium Binet A Risikoeinteilung: Thymidine kinase Lymphocyte doubling time Unmutated IgV H status cytogenetics Niedrig Risiko: (<1 risk factor) watch and wait stratification Hoch Risiko: (>2 risk factors) therapy (FC+R) randomization watch and wait CLL: Therapiemöglichkeiten

15 THERAPIEINDIKATION - Wann ist ein Patient mit CLL zu behandeln? Für die asymptomatischen, frühen Stadien (Binet A, Rai 0) konnte bisher kein Benefit (verlängertes Überleben) durch irgendeine Therapie nachgewiesen werden (CLL7 der GCLLSG läuft) Die absolute Lymphozytenzahl allein ist kein Therapieindikator. Eine Hypogammaglobulinämie oder eine Paraproteinämie sind ebenfalls keine Gründe für eine Therapieeinleitung. Ab der 2. Pneumonie in kurzem Zeitabstand und Hypogammaglobulinämie sollte an eine Immunglobulinsubstitution gedacht werden. Mindestens 1 der folgenden Kriterien sollte erfüllt sein, um eine aktive Erkrankung zu dokumentieren: Nachweis einer zunehmenden Knochenmarksinsuffizienz durch Entwicklung und Zunahme einer Anämie oder/und Thrombozythämie. Massive (d.h. >6cm unter dem linken Rippenbogen) oder progressive oder symptomatische Splenomegalie Massive Lymphknoten(d.h. >10cm im grössten Durchmesser) oder progressive oder symptomatische Lymphadenopathie Progressive Lymphocytose mit einer über 50% Zunahme über 2 Monate, oder eine Lymphozytenverdopplungszeit von weniger als 6 Monaten; Cave: Aggravierung der Lymphocytose und/oder Lymphadenopathie durch Infektionen! AIHA und/oder ITP, die auf die Standardtherapie nicht ansprechen. Mindestens 1 Symptom der B-Symptomatik oder signifikante Müdigkeit (i.e. ECOG 2 oder schlechter, unfähig zu arbeiten oder zu gewöhnlichen Aktivitäten)

16 Chlorambucil in indolent chronic lymphocytic leukemia. French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia. Dighiero G at al., N Engl J Med 1998 May 21;338(21): Binet A Watch & wait Einteilung, Behandlung und Therapieziel von (älteren) CLL-Patienten nach dem Comprehensive Geriatric Assessment Gruppe 1 vollständig unabhängig keine Komorbidität altersentsprechende Lebenserwartung Go go Intensivierte Therapie Lang anhaltende Remissionen! Heilung? Gruppe 2 beeinträchtigt Slow go Weniger intensive Chemotherapie, gute Symptom- Kontrolle. Gruppe 3 gebrechlich komorbide verringerte Lebenserwartung No go Palliative Therapie

17 Von konventioneller Chemotherapie......zu zielgerichteter Therapie OBERFLÄCHE: Antikörper SIGNALÜBERTRAGUNG: Small molecules ZELLKERN: Transkriptionshemmer MICROENVIRONMENT: Angiogeneshemmer UJ

18 Antikörper-Therapie bei CLL CLL cell Antigen Antigen Antigen Antigen Ca ++ effector cell (NK or T tox ) Apoptosis Complement-Lysis Cellular Cytotoxicity Rituximab (CD20) Alemtuzumab (CD52) Lumiliximab (CD23) Interaction with Calcium Channels Interaction with Lipid Rafts CLL8 Study Design Patients with untreated, active CLL and good physical fitness (CIRS 6, creatinine clearance 70 ml/min) R FCR FC 6 courses C1 C2 C3 C4 C5 C6 Follow up Primary endpoint -Progression-free survival (PFS) Secondary endpoints - Overall survival - Rates of molecular, complete and partial remission - Rates of treatment-related adverse effects

19 Erkrankungsfreies Überleben: FCR versus FC Median observation time 25.5 months p= Median PFS: 32.3 months for FC vs 42.8 months for FCR B vs Clb: Progression-free survival The median time to progression was 21.2 months (95% CI ) with bendamustine and 8.9 months (95% CI ) with chlorambucil (P<0.0001) Knauf et al., ASH 2007

20 CLL 10 Study of the GLLSG Phase III Study in first line therapy of B-CLL R Fludarabine Cyclophosphamid Rituximab (FCR) Fludarabine 25 mg/m² i.v., days 1-3 Cyclophosphamide 250 mg/m², days 1-3, Rituximab: 375 mg/ m 2 i.v. on day 0, cycle 1 Rituximab: 500 mg/m² i.v. on day 1, cycle 2-6 Bendamustine Rituximab (BR) Bendamustine 90mg/m² day 1-2 Rituximab 375 mg/m² day 0, cycyle 1 Rituximab 500 mg/m² day 1, cycyle 2-6 Prephase with Prednisolon 100mg p.o./day for max. 5 days is allowed. CLL 1st Line Binet A Binet A C therapiebed. CLL 7 Observation vers. FCR CLL 10 R-Benda vs. FCR LIFT Lumiliximab + FCR CLL 2o Alemtuzumab + Dexa Patienten mit p53 Deletion TX Stand: Juni 5. März 2009

21 CLL 2nd Line CLL 2o Alemtuzumab + Dexa FLU refraktär HUMAX refraktär CD 20 Antikörper LUCID Lumiliximab + FCR VS. FCR Revlimid CC 5013 CLL 002 In Planung: CLL11: GA 101 (CD 20 Antikörper 3rd Generation) mit Chlorambucil in Elderly Stand: Juni 2009 Stand: 5. März 2009 CLL: Warum Klinische Studien Neue, zielgerichtete, wirksamere Medikamente Zuwarten bei Hoch-Risiko Patienten wahrscheinlich nicht die beste Option Patient erhält Zugang zu neuer Diagnostik, noch nicht zugelassenen Medikamenten Zufriedenheit vieler Patienten in Studien noch höher Aber: Natürlich freie Entscheidung zu Teilnahme/Ausstieg unabhängig davon auch ausserhalb von Studien beste Betreuung durch FÄ

22 CLL: Entstehung? CLL Entwicklungsfaktoren Genetik Familial disposition SNPs. Erkrankung Umwelt Chromosomal aberrations Somatic mutations. Cell-cell interaction Soluble mediators Immune cells.

23 The role of antigenic stimulation in lymphomagenesis Autoimmune disease and B-cell lymphoma MALT and Helicobacter pylori Ocular adnexal lymphoma and Chlamydia psittaci Hepatitis C / B and B-cell lymphoma (t(14;18)) EBV and B-cell lymphoma HHV8 and B-cell lymphoma HTLV-1 1 and T-cell leukemia & lymphoma Hodgkin Lymphoma - Infectious agent suspected but not defined: infectious mononucleosis,, EBV Restricted use of IgVH families / genes Somatic mutations Chronic stimulation in CLL Autoimmune diseases: 11,8 % Chronic infections: 9,1 % Autoimmune diseases (AI) N Autoimmune/Hashimoto s thyroiditis 5 Psoriasis 5 Vasculitis 4 Polyneuropathy (PNP, CIDP) 3 Allergic asthma 2 Celiac disease 1 Rheumatoid arthritis 1 Sarcoidosis 1 Chronic infections (CI) N Helicobacter pylori gastritis 5 Chronic sinusitis/laryngitis 4 Chronic respiratory tract infections 3 Recurring herpes virus infections* 2 Chronic colitis 1 Hepatitis C 1 Recurring pneumonia 1 N=186 *Herpes/Varicella-Zoster/Cytomegalovirus Vanura K et al. Haematologica 2008

24 Familiäre B-CLL: Subklinische Vermehrung eines CD5/CD19+ B-Zell Klones UJ Inherited predisposition to CLL is detectable as subclinical monoclonal B-lymphocyte expansion. Rawstron AC et al., Blood 2002; 100: 2289 A genome-wide association study identifies six susceptibility loci for CLL DiBernardo MC et al.nat Genet Oct;40(10): genome-wide association study of 299,983 tagging SNPs CLL 1,529 cases and 3,115 controls identified six previously unreported CLL risk loci at 2q13 (rs ; P = 2.36 x 10(-10)) 2q37.1 (rs , SP140; P = 5.40 x 10(-10)) 6p25.3 (rs872071, IRF4; P = 1.91 x 10(-20)) 11q24.1 (rs735665; P = 3.78 x 10(-12)) 15q23 (rs ; P = 4.54 x 10(-12)) 19q13.32 (rs , PRKD2; P = 3.96 x 10(-9) First evidence for the existence of common, low-penetrance susceptibility to a hematological malignancy and new insights into disease causation in CLL.

25 CLL: Impfungen? Ja, aber keine Aktivimpfstoffe Im Einzelfall mit Ärztin/Arzt besprechen CLL: Weblinks

26 The professional stress of a B-cell... Pesticides/Toxins Radiation T Antigenic Stimulation Costimulator. Molecules (CD80/86) Y Y AG DNA damage (double-strand break) DNA repair Y T T AG T T AG V(D)J recombination, (antibody formation) DC Cytokines (IL-2,GM 2,GM-CSF,IL-12,IFN) Overall survival and type of response

27 FCR: Overall Survival in relapsed CLL Historical controls! Wierda et al., 2003