Neue Arzneimittel 2011 eine kritische Bewertung

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1 Therapie-Symposium 2011 Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft mit der Kassenärztlichen Vereinigung Westfalen- Lippe, Dortmund, 30. November 2011 Neue Arzneimittel 2011 eine kritische Bewertung Ulrich Schwabe* Pharmakologisches Institut der Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg *Interessenkonflikte: 2010 und 2011 Teilnahme an Advisory Boards von Bayer Schering, Bristol-Myers Squibb, USA, Dendreon, USA, GlaxoSmithKline, UK, Hoffmann-LaRoche, Schweiz, IMS Health, UK, Norgine, UK, Novartis, Schweiz, PriceSpective, London

2 50 Markteinführung neuer Arzneistoffe Gesamtzahl Innovationen Verbesserungen Schwabe U, Paffrath D (Hrsg): Arzneiverordnungs-Report Springer Medizin Verlag, Heidelberg (2011) Seite 44, zusätzlich 2011

3 Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen 2011 Wirkstoff Präparat Hersteller Indikation Ticagrelor Brilique AstraZeneca Akutes Koronarsyndrom Fingolimod Gilenya Novartis Schubförmig-remittierende multiple Sklerose Cabazitaxel Jevtana Sanofi-Aventis Metastasiertes Prostatakarzinom Regadenoson Rapiscan Rapidscan Pharma Diagnostikum für Myokardperfusionsaufnahmen Collagenase Xiapex Pfizer Dupuytren sche Kontraktur Epoprostenol Rotex-Medica Hämodialyse, primäre pulmonale Hypertonie Eribulin Halaven Eisai Metastasiertes Mammakarzinom Retigabin Trobalt GlaxoSmithKline Zusatztherapie für fokale Epilepsie Pitavastatin Livazo Merkle-Recordati Primäre Hypercholesterinämie Nabiximols Sativex Almirall Spastik bei multipler Sklerose Apixaban Eliquis Bristol-Myers Squibb Postoperative Thromboseprophylaxe Belatacept Nulojix Bristol-Myers Squibb Prophylaxe der Transplantatabstoßung Bromfenac Yellox Dr. Mann Pharma Postoperative Augenentzündung Ipilimumab Yervoy Bristol-Myers Squibb Fortgeschrittenes Melanom Belimumab Benlysta GlaxoSmithKline Systemischer Lupus erythematodes Fampridin Fampyra Biogen idec Gehfähigkeit bei multipler Sklerose Boceprevir Victrelis MSD Chronische Hepatitis C Pirfenidon Or Esbriet InterMune Idiopathische pulmonale Fibrose Linagliptin Trajenta Boehringer Ingelheim Typ-2-Diabetes (Nicht verfügbar ) Abirateron Zytiga Janssen Metastasiertes Prostatakarzinom Dexmedetomidin Dexdor Orion Pharma Sedierung in der Intensivmedizin Telaprevir Incivo Janssen Chronische Hepatitis C

4 Ticagrelor, Brilique P2Y 12 ADP-Rezeptorantagonist Wallentin L: Eur Heart J 30: (2009) HO N N N O N N S HO OH HN F F Ticagrelor Cyclopentyl-Triazolopyrimidin Kein Prodrug Reversibler P2Y 12 -Inhibitor Adenosin-Transporthemmer Schneller Wirkungseintritt, 30 min Wirkdauer 3 5 Tage, HWZ 6 13 h Dosis 2mal 90 mg/d Abbau über CYP3A4, nicht CYP2C19 Wirksam bei Clopidogrelresistenz S N O Cl Clopidogrel Thienopyridin O CH 3 Esterasen 85% CYP3A4 CYP3A5 CYP2C19* 10% HOOC HS *Genetische Variabilität bei 30% der Patienten N O Inaktive Metabolite Cl O CH 3 Aktive Metabolite

5 Ticagrelor bei Clopidogrelresistenz Figure 2. Inhibition of platelet aggregation in clopidogrel nonresponsive patients. Gurbel PA et al: Circulation 121: (2010)

6 Ticagrelor bei akutem Koronarsyndrom Patienten mit akutem Koronarsyndrom. Primärer Endpunkt: Vaskulärer Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall. Wallentin et al: N Engl J Med 361: (2009) PLATO 11,7% 9,8%

7 Ticagrelor bei akutem Koronarsyndrom Wallentin L et al: N Engl J Med 361: (2009) PLATO

8 Bewertung von Ticagrelor, Brilique Indikation: Gleichzeitig mit Acetylsalicylsäure zur Prävention atherothrombotischer Ereignisse bei akutem Koronarsyndrom Vorteile: Wirkt schneller als Clopidogrel, auch bei Clopidogrelresistenz, Blutungsgefahr nicht erhöht Nachteile: Dyspnoe, ventrikuläre Pausen (vermutlich durch Adenosin bedingt) DDD-Kosten mit WHO-DDD Brilique 100 Tbl. 90 mg (DDD 180 mg) 169,46 3,39 /Tag Efient 100 Tbl. 10 mg 286,25 2,86 /Tag Clopidogrel-Hormosan 100 Tbl. 75 mg 38,94 0,39 /Tag Brilique in GB 56 Tbl. 55,50 (1 = 0,87020 ) 63,78 + MWSt 75,90 2,71 /Tag

9 Ticagrelor: Nutzenbewertung des IQWiG Internet: 35a_SGB_V_.pdf

10 Fingolimod, Gilenya S1P-Rezeptor-Modulator A Metabolit von Sphingomyelin Immunsuppressiver Metabolit aus dem Pilz Isaria sinclairii, der in der chinesischen Medizin als Mittel für ewige Jugend verwendet wurde. Brinkmann V et al: Nature Rev Drug Disc 9: (2010) Spingosin-1-phosphat-Rezeptor-Modulator zur Therapie der multiplen Sklerose Dosis 0,5 mg/d oral, Halbwertszeit 9 10 Tage

11 Fingolimod, Gilenya S1P-Rezeptor-Modulator Fingolimod-Phosphat ist ein S1P-Rezeptoragonist Rezeptor-Downregulation Internalisierung funktioneller Antagonist Aktas O et al: Nervenarzt 82: (2011)

12 Fingolimod, Gilenya S1P-Rezeptor-Modulator Aktas O et al: Nervenarzt 82: (2011) Fingolimod hemmt die Lymphozytenmigration

13 Vergleich von Fingolimod mit Placebo 1272 Patienten mit schubförmig-remittierender multipler Sklerose, Alter 37 J.; 2,1 Schübe/2 Jahre. Primärer Endpunkt annualisierte Schubrate. Kappos et al: N Engl J Med 362: (2010) FREEDOMS 74,7% 70,4% 45,6%

14 Vergleich von Fingolimod mit Interferon 1292 Patienten mit schubförmig-remittierender multipler Sklerose, Alter 36 Jahre; 2,3 Schübe/2 J. Primärer Endpunkt annualisierte Schubrate. Cohen et al: N Engl J Med 362: (2010) TRANSFORMS

15 Vergleich von Fingolimod mit Interferon Cohen et al: N Engl J Med 362: (2010)

16 Bewertung von Fingolimod, Gilenya A Indikation: Hochaktive schubförmig-remittierende multiple Sklerose bei hoher Krankheitsaktivität trotz Therapie mit Interferon beta und bei rasch fortschreitendem Verlauf Vorteile: Besser wirksam als Interferon beta-1a, Schubrate um 50%, Behinderung um 30% reduziert. Bisher keine progressive multifokale Leukenzephalopathie (Natalizumab). Nachteile: Transiente Bradykardie, Transaminaseanstiege, Hautkrebs, Teratogenität, 2 tödliche Herpes-Enzephalitiden. DDD-Kosten mit WHO-DDD Gilenya 28 Kps. 0,5 mg (pro Tag) 2.346, /Jahr Betaferon 15 Pulver 250 µg (pro 2 d) 1.834, /Jahr Extavia 15 Durchstechfl. 250 µg (pro 2 d) /Jahr Tysabri 1Durchstechfl. 300 mg (28 d) 2.406, /Jahr Tysabri in GB 1.130,00 (1 =0,8702 ) 1.298,55 + MWSt = 1.545, /Jahr

17 Cabazitaxel, Jevtana Indikation: Hormonrefraktäres metastasiertes Prostatakarzinom Cabazitaxel Mitosehemmer, tubulinbindes Spindelgift aus der Gruppe der Taxane Halbsynthetisches Docetaxelderivat mit geringerer Affinität zu P-Glykoprotein Dosis 25 mg/kg i.v. alle 3 Wochen, Abbau über CYP3A4, terminale HWZ 77 h. Villanueva et al: Drugs 71: (2011)

18 Therapie des metastasierten Prostata-Ca MDT: Multidisciplinary Team NICE Clinical Guideline February 2008 Internet:

19 Vergleich Cabazitaxel und Mitoxantron 755 Pat. mit metastasiertem Prostatakarzinom, Progression nach Docetaxel. De Bono et al: Lancet 376: (2010) Mitoxantron 12,7 Monate Cabazitaxel 15,1 Monate

20 Vergleich Cabazitaxel und Mitoxantron 755 Pat. mit metastasiertem Prostatakarzinom, Progression nach Docetaxel. De Bono et al: Lancet 376: (2010)

21 Bewertung von Cabazitaxel, Jevtana Indikation: Hormonresistentes metastasiertes Prostatakarzinom in Kombination mit Prednison oder Prednisolon, das mit einer Docetaxel-basierten Therapie vorbehandelt wurde. Vorteile: Gesamtüberleben 15,1 vs. 12,7 Monate Nachteile: Neutropenie, Diarrhö, Erbrechen, Hämaturie. DDD-Kosten mit WHO-DDD Yevtana 1Durchstechfl. 300 mg (21 d) Docetaxin 1Durchstfl. 140 mg (6,43 mg/d) 4.079, /Jahr 1.471, /Jahr

22 Abirateron, Zytiga Indikation: Kastrationsresistentes metastasiertes Prostatakarzinom HO H H H N H O H H Cl H H CH 3 C O O O C CH 3 Abirateron Irreversibler CYP17-Inhibitor, IC nm, 10fach wirksamer als Ketoconazol (Nizoral ) Blockade der nichtgonadalen Androgensynthese Mineralocorticoidexzess, daher plus Prednison Bioverfügbarkeit gering, Prodrug Abirateronacetat HWZ 12 h, Dosis 1mal 1000 mg/d oral, Abbau über CYP3A4 und Sulfotransferase Cyproteron Steroidales Antiandrogen Yang LP: Drugs 71: (2011)

23 Abirateron und Androgenbiosynthese Ang JE et al:

24 Extragonadale Androgenbiosynthese Ryan & Tindall: J Clin Oncol 39: (2011) Abirateron Abirateron ARsv = AR splice variant

25 Vergleich von Abirateron mit Placebo 1195 Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom nach Behandlung mit Docetaxel und Progression. De Bono et al: N Engl J Med 364: (2011) 14,8 Monate 10,9 Monate

26 Vergleich von Abirateron mit Placebo De Bono JS et al: N Engl J Med 364: (2011)

27 Bewertung von Abirateron, Zytiga Indikation: Metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom in Kombination mit Prednison oder Prednisolon, wenn die Krankheit während oder nach einer Docetaxelhaltigen Chemotherapie progredient ist. Vorteile: Gesamtüberleben 14,8 versus 10,9 Monate. Keine zytotoxischen Nebenwirkungen Nachteile: Flüssigkeitsretention, Hypokaliämie. Keine Anwendung bei Hypertonie und schweren kardiovaskulären Krankheiten. DDD-Kosten mit WHO-DDD Zytiga 120 Tbl. 250 mg (4 Tbl./d) Yevtana 1Durchstechfl. 300 mg (21 d) Docetaxin 1Durchstfl. 140 mg (6,43 mg/d) 5.445, /Jahr 4.079, /Jahr 1.471, /Jahr

28 Boceprevir, Victrelis Indikation: Chronische Hepatitis C-Infektion vom Genotyp 1 in Kombination mit Peginterferon alfa + Ribavirin Boceprevir Peptidomimetischer NS3-Proteaseinhibitor, IC nm, HWZ 7 15 h, 3mal 800 mg/d oral, hemmt die Replikation von Hepatitis C, senkt die Viruslast, verstärkt die Wirkung von Interferon alfa und Ribavirin. Standardtherapie Peginterferon alfa-2b (Pegintron ) oder Peginterferon alfa-2a (Pegasys ) plus Ribavirin (Rebetol oder Copegus ) Dauer Wochen, 50% Ansprechen Foote et al: Ann Pharmacother 45: (2011)

29 Epidemiologie des Hepatitis C-Virus Cornberg M et al: Liver Int Suppl 2: (2011)

30 Epidemiologie des Hepatitis C-Virus Cornberg M et al: Liver Int Suppl 2: (2011)

31 Boceprevir versus Standardtherapie 403 Patienten mit vorbehandelter chronischer Hepatitis C (HCV) Genotyp 1 ohne dauerhaftes virologische Ansprechen. Bacon et al: N Engl J Med 364: (2011) RESPOND-2 1. Standard 2. Boceprevir 32 Wochen 3. Boceprevir 44 Wochen

32 Boceprevir versus Standardtherapie Bacon et al: N Engl J Med 364: (2011) RESPOND-2 Standard 32 Wochen 44 Wochen Boceprevir Boceprevir Mindestens 1 Dosis Boceprevir

33 Boceprevir versus Standardtherapie Bacon et al: N Engl J Med 364: (2011) RESPOND-2

34 Boceprevir versus Standardtherapie N Engl J Med 364: (2011)

35 Telaprevir, Incivo Telaprevir NS3-Proteaseinhibitor IC nmol/l HWZ 9 11 h, 3mal 750 mg/d oral Boceprevir NS3-Proteaseinhibitor IC nmol/l HWZ 7 15 h, 3mal 800 mg/d oral

36 Telaprevir versus Standardtherapie 663 Patienten mit vorbehandelter chronischer Hepatitis C Genotyp 1, kein oder nur partielles virologisches Ansprechen. Zeuzem et al: N Engl J Med 364: (2011) REALIZE 12 Wochen Telaprevir nach 4 Wochen (Lead-in) Ansprechen 41% 41% 9%

37 Telaprevir versus Standardtherapie 663 Patienten mit vorbehandelter chronischer Hepatitis C Genotyp 1 ohne oder partielles virologisches Ansprechen. Zeuzem et al: N Engl J Med 364: (2011) REALIZE

38 Vergleich von Boceprevir und Telaprevir Boceprevir, Victrelis Telaprevir, Incivo Indikation Chronische Hepatitis C- Infektion Genotyp 1 plus IR* Chronische Hepatitis C- Infektion Genotyp 1 plus IR* Dosis 3mal 800 mg/tag oral 3mal 750 mg/tag oral Therapiedauer 4 Wochen Vortherapie IR* Wochen Boceprevir Keine Vortherapie IR* 12 Wochen Telaprevir Wirksamkeit** Ersttherapie 67 68% 70% Rückfälle 69 75% 83 88% Therapieversager 40 52% 41% Nebenwirkungen Anämie 49% (häufig Epo) 37% (kein Epo) Hautausschlag 14 17% 52% Kosten Tagestherapiekosten 142,39 434,08 Behandlungszyklus ,00 *IR = Peginterferon alfa plus Ribavirin, **Dauerhaftes virologisches Ansprechen

39 Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen 2011 Wirkstoff Präparat Indikation Kommentar Ticagrelor Brilique Akutes Koronarsyndrom Besser als Clopidogrel, 9mal teurer Fingolimod Gilenya Schubförmig-remittierende multiple Sklerose Besser als Interferon beta 1a, 52% teurer Cabazitaxel Jevtana Metastasiertes Prostatakarzinom Gesamtüberleben +2,4 Monate, 99% teurer Regadenoson Rapiscan Diagnostikum für Myokardperfusionsaufnahmen Besser verträglich, 91% teurer Collagenase Xiapex Dupuytren sche Kontraktur 1 Injektion 1143 Epoprostenol Hämodialyse, primäre pulmonale Hypertonie 79 /d, aber 87% billiger als Treprostinil Eribulin Halaven Metastasiertes Mammakarzinom Gesamtüberleben +2,5 Monate, 3mal teurer Retigabin Trobalt Zusatztherapie für fokale Epilepsie Kaliumkanalöffner, Anfälle 40% vs. 16% Pitavastatin Livazo Primäre Hypercholesterinämie Analogpräparat Nabiximols Sativex Spastik bei multipler Sklerose Cannabisextrakt, Studien heterogen Apixaban Eliquis Postoperative Thromboseprophylaxe Analogpräparat Belatacept Nulojix Prophylaxe der Transplantatabstoßung Besser als Standard, teurer Bromfenac Yellox Postoperative Augenentzündung Analogpräparat, billiger als Diclofenac Ipilimumab Yervoy Fortgeschrittenes Melanom Gesamtüberleben +3,6 Monate, Belimumab Benlysta Systemischer Lupus erythematodes Ansprechrate 58% vs. 44%, /Jahr Fampridin Fampyra Gehfähigkeit bei multipler Sklerose Gehen (7,5 m) 10,8 10,0 s 7022 /Jahr Boceprevir Victrelis Chronische Hepatitis C Besser als Standard, pro Zyklus Pirfenidon Or Esbriet Idiopathische pulmonale Fibrose IPF-Mortalität 3% vs. 7%, /Jahr Linagliptin Trajenta Typ-2-Diabetes (Nicht verfügbar ) Analogpräparat Abirateron Zytiga Metastasiertes Prostatakarzinom Gesamtüberleben +3,9 Monate, 2,7x teurer Dexmedetomidin Dexdor Sedierung in der Intensivmedizin 189 /24 h, 6,6mal teurer als Propofol Telaprevir Incivo Chronische Hepatitis C Besser als Standard, pro Zyklus