Neue Arzneimittel 2010/2011 eine kritische Bewertung

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1 117. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin in Wiesbaden Symposium der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Bewertung neu zugelassener Arzneimittel" Wiesbaden, 2. Mai 2011 Neue Arzneimittel 2010/2011 eine kritische Bewertung Ulrich Schwabe* Pharmakologisches Institut der Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg *Interessenkonflikte: 2010 und 2011 Teilnahme an Advisory Boards von Bayer Schering, Bristol-Myers Squibb, USA, Dendreon, USA, GlaxoSmithKline, UK, Hoffmann-LaRoche, Schweiz, IMS Health, UK, Norgine, UK, Novartis, Schweiz, PriceSpective, London

2 Markteinführung neuer Arzneistoffe Gesamtzahl Innovationen Verbesserungen Schwabe U, Paffrath D (Hrsg): Arzneiverordnungs-Report Springer Medizin Verlag, Heidelberg (2010) Seite 48, zusätzlich 2010 und 2011.

3 Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen 2010 Wirkstoff Präparat Einführung Hersteller Indikation Klassifikation Amifampridin Firdapse O EUSA Pharma Lambert-Eaton Myasthenisches Syndrom A Asenapin Sycrest Organon Manische Episoden einer Bipolar-I-Störung C Bazedoxifen Conbriza Pfizer Postmenopausale Osteoporose C Bilastin Bitosen Berlin Chemie Allergische Rhinokonjunktivitis, Urtikaria C Conestat alfa Ruconest Swedish Orphan Hereditäres Angioödem B Corifollitropin Elonva Organon Kontrollierte ovarielle Stimulation B Denosumab Prolia Amgen/GSK Postmenopausale Osteoporose A Dronedaron Multaq Sanofi-Aventis Nicht permanentes Vorhofflimmern C Eltrombopag Revolade O GlaxoSmithKline Chron. immunthrombo-zytopen. Purpura B Febuxostat Adenuric Berlin Chemie Chronische Hyperurikämie, Gicht A/C Histamin Ceplene O EpiCept Akute myeloische Leukämie A Indacaterol Onbrez Novartis Pharma chronisch-obstruktive Lungenkrankheit B Meningokokkenimpfstofkeninfektionen Menveo Novartis Pharma Immunisierung gegen Meningokok- B Mifamurtid Mepact O IDM Pharma Hochmalignes Osteosarkom A Ofatumumab Arzerra O GlaxoSmithKline Chronische lymphatische Leukämie B Pazopanib Votrient GlaxoSmithKline Nierenzellkarzinom C Pneumokokkenimpfstofkeninfektionen Prevenar Merck Pharma Immunisierung gegen Pneumokok- B Prucaloprid Resolor Movetis NV Chronische Obstipation bei Frauen C Roflumilast Daxas Nycomed chronisch-obstruktive Lungenkrankheit B/D Silodosin Urorec Merkle Benigne Prostatahyperplasie C Tapentadol Palexia Grünenthal Starke chronische Schmerzen C Velaglucerase Vpriv O Shire Morbus Gaucher C Vernakalant Brinavess MSD Antiarrhythmikum B A Innovative Struktur oder neuartiges Wirkprinzip mit therapeutischer Relevanz, B Verbesserung pharmakodynamischer oder pharmakokinetischer Eigenschaften bekannter Wirkprinzipien, C Analogpräparat mit keinen oder nur marginalen Unterschieden zu bereits eingeführten Präparaten, D Nicht ausreichend gesichertes Wirkprinzip oder unklarer therapeutischer Stellenwert

4 Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen 2010 Wirkstoff Präparat Indikation Kommentar Amifampridin Firdapse O Lambert-Eaton Myasthen. Syndrom Kaliumkanalblocker, 60mal teurer Corifollitropin Elonva Kontrollierte ovarielle Stimulation 7 Tage wirksam, 3mal teurer Denosumab Prolia Postmenopausale Osteoporose Länger wirksam, 3mal teurer Dronedaron Multaq Nicht permanentes Vorhofflimmern Besser verträglich, weniger wirksam, 7mal teurer Eltrombopag Revolade O Chron. immunthrombo-zytop. Purpura Thrombopoetinrezeptoragonist Febuxostat Adenuric Chronische Hyperurikämie, Gicht Stärker wirksam, 7mal teurer Histamin Ceplene O Akute myeloische Leukämie Zusatz zu IL-2, OS 13,7 Monate Indacaterol Onbrez chronisch-obstrukt. Lungenkrankheit Länger wirksam, % teurer Meningokokkenimpfstoff Menveo Immunisierung gegen Meningokokkeninfektionen Mifamurtid Mepact O Hochmalignes Osteosarkom 6-Jahresüberleben, 70% 78% Ofatumumab Arzerra O Chronische lymphatische Leukämie Anti-CD20-Antikörper,OS 13,7 Mo. Pazopanib Votrient Nierenzellkarzinom Angiogeneseinhibitor, PFS 9,2 vs 4,2 Monate (Placebo) Pneumokokkenimpfstofnar Preve- Immunisierung gegen Pneumokok- 13 Serotypen, bisher 7 Serotypen 13 keninfektionen Prucaloprid Resolor Chronische Obstipation bei Frauen 5-HT 4 -Agonist, 5 10mal teurer Roflumilast Daxas chronisch-obstrukt. Lungenkrankheit Lang, aber schwach wirksam, 2 6mal teurer Silodosin Urorec Benigne Prostatahyperplasie Analogpräparat 3mal teurer Tapentadol Palexia Starke chronische Schmerzen Analogpräparat 1,5 12mal teurer Velaglucerase Vpriv O Morbus Gaucher

5 Dronedaron, Multaq Klasse-III-Antiarrhythmikum, Kaliumkanalblocker C Indikation: Nicht permanentes Vorhofflimmern Vorteile: Weniger endokrine Nebenwirkungen als Amiodaron Nachteile: Geringere Wirkung als Amiodaron, erhöhte Mortalität bei Herzinsuffizienz, Rote-Hand-Brief wegen Leberschädigung Kosten (Stand ) Multaq 400 mg 100 Tbl. DDD 800 mg 178,48 3,57 /d Amiogamma 200 mg 100 Tbl. DDD 200mg 51,65 0,52 /d Sotalol AL 160 mg 100 Tbl. DDD 160mg 21,00 0,21 /d 7 17 fach teurer

6 Roflumilast, Daxas Phosphodiesterase-4-Inhibitor B/D F F O O H N Cl H 3 C N O H N O Cl N O N N Roflumilast PDE-4 IC 50 0,8 nm HWZ 18 h Dosis 1mal 500 µg/tag CH 3 Theophyllin PDE-4 IC µm HWZ 3 12 h Dosis 2mal mg/tag Hatzelmann A et al: Pulm Pharmacol Ther 23: (2010)

7 Vergleich Roflumilast und Tiotropium 935 Patienten mit COPD (Präbronchodilator FEV 1 1,43 Liter; 39% Raucher, 61% Exraucher). Nicht erlaubt: Theophyllin, inhalative Glucocorticoide, Ipratropiumbromid. Fabbri LM et al: Lancet 374: (2009) +81 ml +80 ml

8 Vergleich Roflumilast und Tiotropium 935 Patienten mit COPD (Präbronchodilator FEV 1 1,43 Liter; 39% Raucher, 61% Exraucher). Nicht erlaubt: Theophyllin, inhalative Glucocorticoide, Ipratropiumbromid. Fabbri LM et al: Lancet 374: (2009)

9 Vergleich Roflumilast und Tiotropium 935 Patienten mit COPD (Präbronchodilator FEV 1 1,43 Liter; 39% Raucher, 61% Exraucher). Nicht erlaubt: Theophyllin, inhalative Glucocorticoide, Ipratropiumbromid. Fabbri LM et al: Lancet 374: (2009)

10 Suizidalität unter Roflumilast Internet:

11 Roflumilast, Daxas Phosphodiesterase-4-Inhibitor B/D Indikation: Dauertherapie bei schwerer chronischobstruktiver Lungenkrankheit (COPD) Vorteile: Einmal tägliche Gabe Nachteile: Schwacher Effekt ( FEV ml), Exazerbationen nicht signifikant gesenkt, Diarrhö, Gewichtsverlust, Übelkeit, Suizidalität Kosten (Stand ) Daxas 500 µg 90 Tbl. 169,71 1,89 /d Formoterol STADA 12 µg 180 Kps. 79,97 0,89 /d Theophyllin AL 200 mg 100 Retardkps. 14,93 0,30 /d 2 6mal teurer

12 Tapentadol, Palexia µ-rezeptoragonist und Noradrenalin-Rückaufnahme-Inhibitor (NaRI) Hans G. Kress, Vienna, Austria

13 Tapentadol, Palexia µ-rezeptoragonist und Noradrenalin-Rückaufnahme-Inhibitor (NaRI) Indikation: Starke chronische Schmerzen OH H 3 C HO CH N 3 CH N 3 CH 3 CH 3 CH 3 Tapentadol, Palexia retard µ-opioidrezeptor K i 0,1 µm Noradrenalintransporter K i 0,48 µm Bioverfügbarkeit 32% Halbwertszeit 5 h Dosis: 2mal tgl mg oral Btm Tramadol, z.b. Tramal long µ-opioidrezeptor K i 2,1 µm Noradrenalintransporter K i 0,79 µm Bioverfügbarkeit 68% Halbwertszeit 6 h Dosis: 2mal tgl mg oral Rp Frampton J: Drugs 70: (2010)

14 Vergleich Tapentadol und Oxycodon 981 Patienten mit chronischen Rückenschmerzen, Tapentadol mg 2mal/d, Oxycodon mg 2mal/d. Buynak R et al.: Expert Opin Pharmacother 11: 1 18 (2010)

15 Vergleich Tapentadol und Oxycodon Ann Rheum Dis 69 (Suppl 3): 288 (2010)

16 Vergleich Tapentadol und Oxycodon 1117 Patienten mit chronischen Arthrose- oder Rückenschmerzen. Wild JE et al: Pain Practice 10: (2010) 12.1% + 5.5% + 6.3% + 8.0% - 4.6%

17 Bewertung von Tapentadol, Palexia Kress (2010): Neue Klasse zentralwirkender Analgetika Deutsches Ärzteblatt (Leinmüller R Dtsch Ärztebl 107: A1587, 2010): Erster Vertreter einer neuen Substanzklasse (Bericht von Herstellersymposium) Medical Letter on Drugs and Therapeutics (51: 61 62, 2009): Ältere Analgetika bevorzugen, bis mehr Daten verfügbar sind. Deutsche Apothekerzeitung (Jahrgang 150; Nr. 51/52: 41 48, 2010): Wirkstoff mit bekanntem Wirkungsmechanismus Pharmazeutische Zeitung (Jahrgang 150; Nr. 51/52: 41 48, 2010): Vorläufige Bewertung: Scheininnovation Arznei-Telegramm (41: , 2010): Bei derzeitigem Kenntnisstand ist keine Indikation für das überteuerte Mittel zu sehen. Frampton JE (Drugs 70: , 2010): Klinische Vergleichsstudien mit Tramadol und anderen Opioidanalgetika erforderlich.

18 Tapentadol, Palexia µ-rezeptoragonist und Noradrenalin-Rückaufnahme-Inhibitor (NaRI) Indikation: Starke chronische Schmerzen Vorteile: Dualer Wirkungsmechanismus, etwas weniger gastrointestinale Nebenwirkungen Nachteile: Tumorschmerzpatienten nicht untersucht, kein Vergleich mit Tramadol C Kosten (Stand ) Palexia 150 mg 100 Retardtbl. Oxycodon AL 40 mg 100 Retardtbl. Tramadol AbZ 150 mg 100 Retardtbl. Morphanton 60 mg 100 Retardtbl. 430,46 8,60 /d 295,52 5,91 /d 35,49 0,70 /d 94,40 1,57 /d 1,5 12mal teurer

19 Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen 2011 Wirkstoff Präparat Hersteller Indikation Ticagrelor Brilique Coffein Peyona Fingolimod Gilenya Cabacitaxel Jevtana AstraZeneca Chiesi Novartis Sanofi-Aventis Akutes Koronarsyndrom Primäre Apnoe bei Frühgeborenen Orphan Schubförmig-remittierende Interferon beta-refraktäre multiple Sklerose Hormonrefraktäres metastasiertes Prostatakarzinom Regadenoson Rapiscan Rapidscan Pharma Pharmakologische Stressauslösung für Myokardperfusionsaufnahmen mit Radionukliden

20 Ticagrelor, Brilique P2Y 12 ADP-Rezeptorantagonist Wallentin L: Eur Heart J 30: (2009) HO N N N O N N S HO OH HN F F Ticagrelor Cyclopentyl-Triazolopyrimidin Kein Prodrug Reversibler P2Y 12 -Inhibitor Adenosin-Transporthemmer Schneller Wirkungseintritt, 30 min Wirkdauer 3 5 Tage, HWZ 6 13 h Dosis 2mal 90 mg/d Abbau über CYP3A4, nicht CYP2C19 Wirksam bei Clopidogrelresistenz S N O Cl Clopidogrel Thienopyridin O CH 3 Esterasen 85% CYP3A4 CYP3A5 CYP2C19* 10% HOOC HS *Genetische Variabilität bei 30% der Patienten N O Inaktive Metabolite Cl O CH 3 Aktive Metabolite

21 Ticagrelor bei Clopidogrelresistenz Figure 2. Inhibition of platelet aggregation in clopidogrel nonresponsive patients. Gurbel PA et al: Circulation 121: (2010)

22 Ticagrelor bei akutem Koronarsyndrom Patienten mit akutem Koronarsyndrom. Primärer Endpunkt: Vaskulärer Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall. Wallentin et al: N Engl J Med 361: (2009) PLATO 11,7% 9,8%

23 Ticagrelor bei akutem Koronarsyndrom Wallentin L et al: N Engl J Med 361: (2009) PLATO

24 Ticagrelor bei akutem Koronarsyndrom Patienten mit akutem Koronarsyndrom. Wallentin L et al: N Engl J Med 361: (2009) PLATO

25 Ticagrelor bei akutem Koronarsyndrom FDA-Auswertung der US-Daten Marciniak TA: Ticagrelor for acute coronary syndromes, NDA Letter to the US Food and Drug Administration, 2010; page 117. Internet: CommitteesMeetingMaterials/Drugs/CardiovascularandRenalDrugsAdvisoryCommittee/UCM pdf

26 Bewertung von Ticagrelor, Brilique Indikation: Gleichzeitig mit Acetylsalicylsäure zur Prävention atherothrombotischer Ereignisse bei akutem Koronarsyndrom Vorteile: Wirkt schneller als Clopidogrel, auch bei Clopidogrelresistenz, Blutungsgefahr nicht erhöht Nachteile: Dyspnoe, ventrikuläre Pausen (vermutlich durch Adenosin bedingt) DDD-Kosten mit WHO-DDD Brilique 100 Tbl. 90 mg 169,46 3,39 /Tag Efient 100 Tbl. 10 mg 286,25 2,86 /Tag Clopidogrel AL 100 Tbl. 75 mg 44,18 0,44 /Tag 8-mal teurer als Clopidogrel

27 Fingolimod, Gilenya S1P-Rezeptor-Modulator A Metabolit von Sphingomyelin Immunsuppressiver Metabolit aus dem Pilz Isaria sinclairii, der in der chinesischen Medizin als Mittel für ewige Jugend verwendet wurde. Brinkmann V et al: Nature Rev Drug Disc 9: (2010) Spingosin-1-phosphat-Rezeptor-Modulator zur Therapie der multiplen Sklerose Dosis 0,5 mg/d oral, Halbwertszeit 9 10 Tage

28 Fingolimod, Gilenya S1P-Rezeptor-Modulator Fingolimod-Phosphat ist ein S1P-Rezeptoragonist Rezeptor-Downregulation Internalisierung funktioneller Antagonist Aktas O et al: Nervenarzt 82: (2011)

29 Fingolimod, Gilenya S1P-Rezeptor-Modulator Aktas O et al: Nervenarzt 82: (2011) Fingolimod hemmt die Lymphozytenmigration

30 Fingolimod, Gilenya S1P-Rezeptor-Modulator 3 Hemmung durch Fingolimod 1 2 Aktas et al: Nervenarzt 82: (2011) Fingolimod periphere Lymphopenie

31 Vergleich von Fingolimod mit Placebo 1272 Patienten mit schubförmig-remittierender multipler Sklerose, Alter 37 J.; 2,1 Schübe/2 Jahre. Primärer Endpunkt annualisierte Schubrate. Kappos et al: N Engl J Med 362: (2010) FREEDOMS 74,7% 70,4% 45,6%

32 Vergleich von Fingolimod mit Placebo 1272 Patienten mit schubförmig-remittierender multipler Sklerose, Alter 37 J., EDSS-Score 2,4. Sekundärer Endpunkt: Progression der Behinderung. Kappos et al: N Engl J Med 362: (2010) 24,1% 17,7% 16,6% Progression = 1 point EDSS-Score increase EDSS = Extended Disability Status Scale, 1 10

33 Vergleich von Fingolimod mit Interferon 1292 Patienten mit schubförmig-remittierender multipler Sklerose, Alter 36 Jahre; 2,3 Schübe/2 J. Primärer Endpunkt annualisierte Schubrate. Cohen et al: N Engl J Med 362: (2010) TRANSFORMS

34 Vergleich von Fingolimod mit Interferon Cohen et al: N Engl J Med 362: (2010)

35 Bewertung von Fingolimod, Gilenya A Indikation: Hochaktive schubförmig-remittierende multiple Sklerose bei hoher Krankheitsaktivität trotz Therapie mit Interferon beta und bei rasch fortschreitendem Verlauf Vorteile: Besser wirksam als Betainterferon, Schubrate um 50%, Behinderung um 30% reduziert. Bisher keine progressive multifokale Leukenzephalopathie (Natalizumab). Nachteile: Transiente Bradykardie, Transaminaseanstiege, Hautkrebs, Makulaödem, 2 tödliche Herpes-Enzephalitiden. DDD-Kosten mit WHO-DDD Gilenya 28 Kps. 0,5 mg (pro Tag) 2.346, /Jahr Betaferon 15 Pulver 250 µg (pro 2 d) 1.834, /Jahr Extavia 15 Durchstechfl. 250 µg (pro 2 d) /Jahr Tysabri 1Durchstechfl. 300 mg (28 d) 2.406, /Jahr Tysabri in Schweden SEK 1.756, /Jahr