Klassifikation der pulmonalen Hypertonie und initiale Diagnostik

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1 S10 Empfehlungen der Kölner Konsensus Konferenz 2016 Klassifikation der pulmonalen Hypertonie und initiale Diagnostik G. Kovacs 1, 2, *, D. Dumitrescu 3, *, A. Barner 4, S. Greiner 5, E. Grünig 6, A. Hager 7, T. Köhler 8, R. Kozlik-Feldmann 9, I. Kruck 10, A. Lammers 11, D. Mereles 5, A. Meyer 12, F. J. Meyer 13, S. Pabst 14, H.-J. Seyfarth 15, C. Sinning 16, S. Sorichter 17, G. Stähler 18, H. Wilkens 19, M. Held 20 Institute 1 Klinische Abteilung für Lungenkrankheiten, Universitätsklinik für Innere Medizin, Medizinische Universität Graz 2 Ludwig Boltzmann Institut für Lungengefäßforschung, Graz 3 Klinik III für Innere Medizin, Herzzentrum der Universität zu Köln 4 Krankenhaus & Sanatorium Dr. Barner, Braunlage 5 Abteilung Innere Medizin III, Kardiologie, Angiologie und Pneumologie, Universitätsklinikum Heidelberg 6 Zentrum für Pulmonale Hypertonie, Thoraxklinik am Universitätsklinikum Heidelberg 7 Klinik für Kinderkardiologie und angeborene Herzfehler, Deutsches Herzzentrum München 8 Klinik für Pneumologie, Department Innere Medizin, Universitätsklinikum Freiburg 9 Klinik und Poliklinik für Kinderkardiologie, Universitäres Herzzentrum Hamburg GmbH, Universitätsklinikum Eppendorf, Hamburg 10 Cardio Centrum Ludwigsburg Bietigheim, Ludwigsburg 11 Spezialambulanz Pädiatrische Pulmonale Hypertonie, Pädiatrische Kardiologie, Universitätsklinikum Münster 12 Klinik für Pneumologie, Krankenhaus St. Franziskus, Mönchengladbach 13 Lungenzentrum München, Städtisches Klinikum München GmbH 14 Sektion Pneumologie, Medizinische Klinik und Poliklinik II, Universitätsklinikum Bonn 15 Abteilung Pneumologie, Department Innere Medizin, Neurologie und Dermatologie, Universitätsklinik Leipzig 16 Universitäres Herzzentrum Hamburg, Klinik für Allgemeine und Interventionelle Kardiologie, Hamburg 17 Klinik für Pneumologie und Beatmungsmedizin, St.-Josefskrankenhaus, RkK-Klinikum Freiburg 18 Medizinische Klinik I, Klinik Löwenstein 19 Klinik für Innere Medizin V, Pneumologie, Universitätsklinikum des Saarlandes, Homburg 20 Zentrum für pulmonale Hypertonie und Lungengefäßerkrankungen, Abteilung Innere Medizin, Missionsärztliche Klinik Würzburg *geteilte Erstautorenschaft Pulmonale Hypertonie, pulmonal arterielle Hypertonie In den aktualisierten Leitlinien der European Society of Cardiology (ESC) und European Respiratory Society (ERS) wird die pulmonale Hypertonie (PH) als Anstieg des mittleren pulmonal arteriellen Drucks (PAPm) auf 25 mmhg in Ruhe definiert, invasiv gemessen mittels Rechtsherzkatheter [1]. Der Begriff pulmonal arterielle Hypertonie (PAH) wird hämodynamisch durch einen PAPm 25 mmhg, einen pulmonal arteriellen Wedge-Druck (PAWP) 15 mmhg und einen pulmonalen Gefäßwiderstand (PVR) >3 Wood-Einheiten (WE) definiert, bei Abwesenheit anderer Ursachen einer präkapillären PH, wie PH infolge von Lungenerkrankungen, chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH) oder anderen seltenen Erkrankungen. Die Einführung des PVR in die Definition der pulmonal arteriellen Hypertonie (PAH) betont die Wichtigkeit dieses Parameters in der Pathophysiologie der Erkrankung. Dies macht eine vollständige diagnostische Rechtsherzkatheteruntersuchung, welche zur Bestimmung des PVR durchgeführt werden muss, unabdingbar [2]. Borderline -PAP-Erhöhung Der PAPm in Ruhe beträgt bei Gesunden im Mittel 14,0 ± 3,3 mmhg, mit einer oberen Normgrenze von 20,6 mmhg. Ein PAPm zwischen 21 und 24 mmhg wird oft als borderline -Erhöhung des pulmonal arteriellen Drucks bezeichnet [3] und ist mit einer Einschränkung der körperlichen Belastbarkeit, erhöhter Hospitalisierungsrate und Mortalität assoziiert [4, 5]. Pulmonale und kardiale Komorbiditäten liegen häufig vor, welche neben einer pulmonal-vaskulären Erkrankung ebenso zum Anstieg des PAPm führen können [3]. Patienten mit Sklerodermie und borderline -Erhöhung des pulmonalen Drucks haben ein erhöhtes Risiko zur Entwicklung einer manifesten PH [6]. Es wird empfohlen, dass Patienten, die einen PAPm in diesem Bereich aufweisen, sorgfältig überwacht werden, wenn bei ihnen das Risiko besteht, eine PAH zu entwickeln (z. B. Patienten mit Bindegewebserkrankungen oder Familienmitglieder von Patienten mit hereditärer PAH) [1]. Patienten mit einer borderline -Erhöhung des PAP sollen nicht mit PAH-Medikamenten behandelt werden. Pulmonale Hämodynamik bei Belastung Aufgrund des Fehlens verlässlicher Daten hinsichtlich der prognostischen Relevanz Belastungs-induzierter hämodynamischer Änderungen des PAPm oder des PVR wurde eine Krankheitsentität PH bei Belastung in den PH- Leitlinien bislang nicht definiert. Studien aus den letzten Jahren weisen darauf hin, dass eine abnorme pulmonale hämodynamische Reaktion während Belastung durch einen starken Anstieg des pulmonalen Drucks im Verhältnis zum Fluss charakterisiert ist [3, 7 14]. Das Phänomen ist mit Symptomen und eingeschränkter Belastbarkeit assoziiert und könnte als Belastungs-PH bezeichnet werden. Ursächlich für einen pathologischen Druck anstiegs während Belastung können eine Erhöhung des PVR, des linksatrialen (LA) Drucks bzw. linksventrikulären end-diastolischen Drucks (LVEDP) und des intrathorakalen Drucks sein. Häufigste Ursache für einen Anstieg des echokardiografisch gemessenen systolischen PAP während Belastung dürfte insbesondere bei älteren Patienten eine Relaxationsstörung des linken Ventrikels (LV) mit Erhöhung des LVEDP sein. Laut aktuellen Studien könnte eine Belastungs-PH aus hämodynamischer Sicht als PAPm > 30 mmhg bei einem Herzminutenvolumen von < 10 l / min (damit liegt der berechnete pulmonale Gesamtwiderstand [TPR] > 3 WE) während Belastung definiert werden. Außerhalb von Studien sollen Patienten mit Belastungs-PH nicht mit PAH-Medikamenten behandelt werden, engmaschige Kontrollen dieser Patienten sind sinnvoll. Die prognostischen Konsequenzen sowie die genauere klinische Klassifikation einer Belastungs-PH sind unklar. Klinische Klassifikation Die klinische Klassifikation der PH kategorisiert multiple klinische Krankheitsbilder mit ähnlichem klinischem Erscheinungsbild, pathologischen Befunden, hämodynamischen Charakteristika und Behandlungsstrategien in 5 Gruppen. Im Vergleich zur letzten Version der ESC / ERS-PH- Leitlinien wurden in der klinischen Klassifikation der Erkrankung kleinere Anpassungen vorgenommen, die grundsätzliche Einteilung wurde jedoch nicht geändert ( Tab. 1).

2 S11 1. Pulmonal arterielle Hypertonie 1. Pulmonale veno-okklusive Erkrankung bzw. pulmonale kapilläre Hämangiomatose 1. Persistierende pulmonale Hypertonie des Neugeborenen 2. Pulmonale Hypertonie infolge von Linksherzerkrankungen 3. Pulmonale Hypertonie infolge von Lungen erkrankungen bzw. Hypoxie 4. Chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie und andere Pulmonalarterien-Obstruktionen 5. Pulmonale Hypertonie mit unklarem bzw. multifaktoriellem Mechanismus idiopathisch hereditär (BMPR2- oder sonstige Mutation) durch Medikamente/Toxine assoziiert mit Bindegewebserkrankungen HIV-Infektion portaler Hypertension angeborenen Herzfehlern Schistosomiasis idiopathisch hereditär (EIF2AK4- oder sonstige Mutation) durch Medikamente/Toxine /Strahlung assoziiert mit Bindegewebserkrankung oder HIV-Infektion linksventrikuläre systolische Dysfunktion linksventrikuläre diastolische Dysfunktion Klappenerkrankungen angeborene/erworbene Linksherz-Einfluss-/Ausflusstrakt-Obstruktionen und angeborene Kardiomyopathien angeborene/erworbene Pulmonalvenenstenose chronisch obstruktive Lungenerkrankung interstitielle Lungenerkrankung andere Lungenerkrankung mit gemischt restriktivem und obstruktivem Muster schlafbezogene Atemstörung alveoläre Hypoventilationssyndrome chronischer Aufenthalt in großer Höhe Entwicklungsstörungen der Lunge chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie andere Pulmonalarterien-Obstruktionen Angiosarkom andere intravaskuläre Tumore Arteriitis angeborene Pulmonalarterienstenose Parasiten (Hydatidose) hämatologische Erkrankungen (chronische hämolytische Anämie, myeloproliferative Erkrankung, Splenektomie) systemische Erkrankungen (Sarkoidose, pulmonale Langerhans-Zell-Histiozytose, Lymphangioleiomyomatose) metabolische Störungen (Glykogenspeicherkrankheiten, Morbus Gaucher, Schilddrüsenerkrankungen) andere (pulmonale thrombotische Mikroangiopathie, fibrosierende Mediastinitis, chronisches Nierenversagen mit/ohne Dialyse, segmentale pulmonale Hypertonie) BMPR2: bone-morphogenetic-protein-receptor-type-2, EIF2AK4: eukaryotic-translation-initiation-factor-2-alpha-kinase-4 Ältere Patienten, Patienten mit Komorbiditäten Aktuelle Registerdaten erfassen immer häufiger PH-Patienten in höherem Alter [15], die häufig Komorbiditäten aufweisen [16]. Beim Nachweis einer PH und einer weiteren Erkrankung ist immer zu prüfen, ob es sich dabei um eine ursächliche Erkrankung oder eine ätiologisch unabhängige Komorbidität handelt. Bei Patienten mit PAH oder CTEPH sind kardiopulmonale Begleiterkrankungen häufig, sollten aber nicht so ausgeprägt sein, dass sie die PH erklären könnten [17]. Eine besondere Herausforderung stellen in diesem Zusammenhang meist ältere Patienten mit dem eindeutigen hämodynamischen Profil einer präkapillären PH, aber kardiovaskulären Begleiterkrankungen dar. Für solche PAH-Formen wurde in aktuellen Publikationen der Begriff atypische PAH geprägt [90]. Diese Patienten werden ebenfalls der Gruppe I der Nizza-Klassifikation zugeordnet, jedoch typischen PAH-Patienten jüngeren Alters / ohne kardiovaskuläre Komorbiditäten gegenübergestellt. Eine diesbezügliche Einordnung der Patienten sollte auch im Hinblick auf therapeutische Überlegungen im Rahmen der Tab. 1 Detaillierte klinische Klassifikation der pulmonalen Hypertonie [1].

3 S12 Empfehlungen der Kölner Konsensus Konferenz 2016 diagnostischen Abklärung erwogen werden ( Abb. 1). Auch Patienten mit Sklerodermie können häufig unterschiedliche Formen der PH aufweisen, was die exakte Klassifikation im Einzelfall erschweren kann [18, 19] und durch eine sorgfältige Diagnostik herausgearbeitet werden muss [20, 21]. Insbesondere die Klassifikation einer interstitiellen pulmonalen Beteiligung in Kombination mit dem Vorliegen einer PH ist bei Sklerodermie-Patienten im Einzelfall schwierig [22]. Daher ist eine Abklärung im PH-Expertenzentrum zu empfehlen. Ziel der Diagnostik Der klinische Verdacht auf PH basiert auf Symptomen und Untersuchungsbefunden und wird durch gezielte Untersuchungen bestätigt. Diese Untersuchungen sollen nicht nur nachweisen, dass die hämodynamischen Kriterien erfüllt sind, sondern auch die Ätiologie und den klinischen und hämodynamischen Schweregrad der Erkrankung charakterisieren. Die Interpretation dieser Untersuchungen erfordert zumindest Erfahrung im Bereich der Kardiologie, Bildgebung und Pneumologie und soll in Expertenzentren erfolgen. Die Hauptursache der PH sollte gemäß der Klassifikation identifiziert werden. Die Untersuchungen werden gemäß der Phase des diagnostischen Prozesses, wie im Diagnosealgorithmus dargestellt, ausgewählt ( Abb. 1). Symptome und körperliche Befunde Die Symptome der PH sind nicht spezifisch und umfassen Kurzatmigkeit, Müdigkeit, körperliche Schwäche, Angina pectoris, trockenen Husten und Synkopen. Beschwerden in Ruhe treten nur in fortgeschrittenen Fällen auf. Das Erscheinungsbild der PH kann durch Erkrankungen beeinflusst werden, welche die PH verursachen oder mit ihr assoziiert sind, sowie auch durch begleitende Komorbiditäten. Nach wie vor wird die PH meist spät diagnostiziert [23 25]. Eine frühe Diagnose der Erkrankung könnte in vielen Fällen zur Besserung der Prognose führen [26]. Deswegen ist es von großer Wichtigkeit, dass bei unspezifischen Beschwerden im Rahmen der Dyspnoeabklärung an eine P(A)H gedacht wird. Die körperliche Belastbarkeit ist bei Patienten mit PAH in den meisten Fällen reduziert. Eine normale körperliche Belastbarkeit (relativ zu den individuell berechneten Sollwerten) schließt aber eine pulmonale Vaskulopathie insbesondere bei Athleten im Einzelfall nicht aus [27]. Die körperlichen Befunde der PH umfassen linksparasternale Pulsationen, eine akzentuierte Pul- monaliskomponente des zweiten Herztons, einen dritten Herzton, ein pansystolisches Herzgeräusch bei Trikuspidalklappeninsuffizienz und ein Diastolikum bei Pulmonalklappeninsuffizienz. Erhöhter Jugularvenendruck, Hepatomegalie, Aszites, periphere Ödeme sowie kühle Extremitäten finden sich bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung. Die klinische Untersuchung kann auf die zugrunde liegende Ursache der PH hinweisen und sollte ggf. entsprechend angepasst werden. Elektrokardiogramm Das EKG kann durch Zeichen der Rechtsherzbelastung oder einer Rechtsherzhypertrophie indirekte Hinweise auf eine PH liefern. Als wichtiges Zeichen der Rechtsherzbelastung wurde die Rechtsabweichung der QRS-Achse in den Extremitäten-Ableitungen bei Patienten mit Belastungsdyspnoe beschrieben [28, 29]. EKG-Veränderungen sind allerdings wenig sensitiv für PH und ein normales EKG schließt eine PH nicht aus. Röntgen-Thorax Die Röntgen-Thorax-Untersuchung zeigt bei vielen Patienten mit PH zum Zeitpunkt der Diagnose Auffälligkeiten. Entsprechende Befunde können erweiterte zentrale Pulmonalarterien und einen Abbruch (Verlust) der peripheren Blutgefäße umfassen. Eine normale Röntgenaufnahme des Thorax schließt eine PH jedoch nicht aus. Die Evidenz für die konventionelle Röntgen-Thorax-Aufnahme bzgl. der Diagnose einer PH ist gering. Transthorakale Echokardiografie Die transthorakale Echokardiografie spielt in der diagnostischen Abklärung eine zentrale Rolle, da sie die Auswirkungen der PH auf das Herz visualisiert und durch continuous-wave -Doppler- Messungen eine Abschätzung des systolischen PAP (PAPs) ermöglicht. Die ESC / ERS-Leitlinien empfehlen eine Graduierung der Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer PH als hoch, intermediär oder gering, basierend auf der Trikuspidalklappen-Regurgitationsgeschwindigkeit (TRV) in Ruhe und dem Vorliegen zusätzlicher echokardiografischer Variablen, die auf eine PH hindeuten. Anhand der echokardiografischen Befunde und im klinischen Kontext soll entschieden werden, ob eine Rechtsherzkatheter-Untersuchung erforderlich ist. Obwohl die Echokardiografie zweifellos die wichtigste nicht-invasive Untersuchung bei der Abklärung einer PH ist, hat sie auch Limitationen. Auch bei durch erfahrene Spezialisten durchgeführten Untersuchungen weisen nur 90 % der Patienten

4 S13 Symptome, Befunde, Anamnese hinweisend für PH Echokardiografie und Basisuntersuchungen (EKG, Bodyplethysmografie, DLCO, Blutgase, Röntgen-Thorax) empfohlen echokardiografische Hinweise für PH (direkte oder indirekte Zeichen) ja Linksherz- oder Lungenerkrankung aufgrund der Basisuntersuchungen als PH-Ursache in Betracht ziehen nein bei Vorliegen von Risikofaktoren für PAH oder CTEPH Spiroergometrie empfohlen Spiroergometrische Hinweise für PAH oder CTEPH ja keine Zeichen einer schweren PH bzw. rechstventrikulären Dysfunktion Behandlung der Grunderkrankung Linksherz- oder Lungenerkrankung aufgrund der Basis- und weiterführenden Untersuchungen als Ursache der PH möglich a,b nein isolierte segmentale Perfusionsdefekte CTEPH möglich CT-Pulmonalis-Angiografie, Rechtsherzkatheter +/- Pulmonalisangiografie Ventilations/Perfusionsszintigrafie Bindegewebserkrankung* Medikamente/ Toxine* HIV* Überweisung an PH-Expertenzentrum ja PAH wahrscheinlich spezifische Tests Zeichen einer schweren PH bzw. rechtsventrikulären Dysfunktion Rechtsherzkatheter: PAPm 25 mmhg, PAWP 15 mmhg, PVR > 3 Wood-Einheiten Gruppe 5 angeborene Herzfehler* portopulmonal* Schistosomiasis* ja keine isolierten segmentalen Perfusionsdefekte nein andere Ursachen erwägen hereditäre PVOD/PCH idiopathische PVOD/PCH idiopathische PAH* hereditäre PAH* *PAH, Unterscheidung typische PAH/atypische PAH a Bei echokardiografischem Hinweis für eine PH, aber aufgrund der Untersuchungen möglicher Verursachung der PH durch eine Linksherz- oder Lungenerkrankung, sollte beim Vorliegen von typischen Risikofaktoren für eine CTEPH der szintigraphische Ausschluss einer CTEPH dennoch erwogen werden. b Bei echokardiografischem Hinweis für eine PH, aber aufgrund der Untersuchungen möglicher Verursachung der PH durch eine Linksherz- oder Lungenerkrankung, sollte beim Vorliegen von Risikofaktoren für eine PAH bei Unsicherheiten in der Bewertung als Ursache oder Begleiterkrankung die Diskussion mit einem PH-Zentrum erwogen werden. Abb. 1 Vorgeschlagener diagnostischer Algorithmus bei Verdacht auf pulmonale Hypertonie gemäß der Kölner Konsensus Konferenz PH: pulmonale Hypertonie, CTEPH: chronische thromboembolische pulmonale Hypertonie, DLCO: Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid, PAH: pulmonal arterielle Hypertonie, PVOD: pulmonale veno-okklusive Erkrankung, PCH: pulmonale kapilläre Hämangiomatose, PAPm: mittlerer pulmonal arterieller Druck, PAWP: pulmonal arterieller Wedge-Druck, PVR: pulmonaler Gefäßwiderstand. Originalversion aus [1]. Oxford University Press.

5 S14 Empfehlungen der Kölner Konsensus Konferenz 2016 mit PH eine Trikuspidalklappeninsuffizienz auf [30], sodass diese nicht immer im Hinblick auf die Abschätzung des PAPs genutzt werden kann. Bei gewissen Begleiterkrankungen (z. B. Lungenemphysem) ist die Untersuchungsqualität eingeschränkt, welche zu Unsicherheit bei der Bestimmung der echokardiografischen Parameter führen kann [31]. Die aktuelle Beschreibung von Normwerten für echokardiografische Parameter des rechten Herzens erleichtert die Erkennung pathologischer Veränderungen [32 34], obgleich nicht für alle Parameter (z. B. Durchmesser der zentralen Pulmonalarterie) echokardiografische Grenzwerte etabliert sind. Das in den aktuellen ESC / ERS-Leitlinien vorgeschlagene Schema zur Erfassung der Wahrscheinlichkeit des Vorliegens einer PH erscheint praktisch, ist aber nicht wissenschaftlich evaluiert und nicht für das Vorliegen einer PH validiert. Aktuelle Daten aus einer großen retrospektiven Analyse [35] bestätigen, dass in erfahrenen Händen die Erfassung des PAPs anhand der TRV und des geschätzten rechtsatrialen Drucks mit den invasiv gemessenen Werten gut korreliert (r = 0,87) und bei Berücksichtigung der vorgeschlagenen Grenze (36 mmhg) eine Spezifizität von 79 % und Sensitivität von 87 % aufweist. Jedoch können im klinischen Alltag im individuellen Fall große Abweichungen auftreten [36], wodurch bei symptomatischen Patienten mit klinischem Verdacht auf PH der Echokardiografie die Diagnose PH selbst bei Beachtung indirekter Zeichen in % der Fälle entgeht [20, 24, 30]. Aus diesen Gründen soll bei symptomatischen Patienten mit Risikofaktoren für eine PAH oder CTEPH auch bei echokardiografisch geringer Wahrscheinlichkeit eine weitere Diagnostik in Erwägung gezogen werden (z. B. Spiroergometrie). Echokardiografische Gewebe-Doppler-Parameter wie strain und strain rate imaging haben sich in den letzten Jahren als prognostisch relevant bei PAH erwiesen [37 39], sie müssen aber prospektiv evaluiert und besser standardisiert werden. Lungenfunktion und arterielle Blutgasanalyse Lungenfunktionstest und arterielle Blutgasanalyse liefern Hinweise auf zugrundeliegende Atemwegs- oder parenchymatöse Lungenerkrankungen und können differenzialdiagnostisch hilfreich sein. Patienten mit idiopathischer PAH (IPAH) zeigen typischerweise niedrig normale oder erniedrigte pco 2 Werte (33 ± 4 mmhg). Im Gegensatz dazu ist die PH-HFpEF ( heart failure with preserved ejection fraction ) mit normalen pco 2 - Werten assoziiert (40 ± 5 mmhg). Zur häufig schweren Unterscheidung dieser beiden Entitäten kann ein cutoff-wert von 36 mmhg hilfreich sein und die weitere Diagnostik entsprechend beeinflussen [40]. Zudem scheint eine Hypokapnie in der Blutgasanalyse ein Prädiktor für einen ungünstigen Verlauf darzustellen [41]. Erhöhte paco 2 -Werte (> 45 mmhg) bzw. erhöhte Bikarbonat-Werte (besonders bei übergewichtigen Patienten) sollten eine Abklärung eines möglicherweise vorliegenden Obesitas-Hypoventilations-Syndroms (OHS) nach sich ziehen [42]. Zur Diagnose schlafbezogener Atemstörungen ist eine nächtliche Oxymetrie alleine nicht ausreichend, da einerseits hyperkapnische Störungen dadurch nicht diagnostiziert werden können und andererseits nicht zwischen einer seltenen aber möglicherweise zugrundeliegenden obstruktiven Schlafapnoe und einer zentralen Schlafapnoe in Folge einer PH unterschieden werden kann. Daher sollte eine kardiorespiratorische Polygrafie einschließlich nächtlicher Blutgasanalysen oder einer transkutanen Kapnometrie, u. U. gefolgt von einer Polysomnografie durchgeführt werden. Die Prävalenz des Vorliegens einer hypoxämischen Schlafstörung war in einer aktuellen Studie bei Patienten mit präkapillärer PH sehr hoch [43]. Die spirometrischen Messparameter Vitalkapazität (VC) und forciertes Einsekundenvolumen (FEV 1 ) können bei PH-Patienten auch in Folge einer Einschränkung der Atemmuskulatur reduziert sein [44] und sich nach Entlastung der Atempumpe (siehe nicht-invasive Ventilation bei OHS) wieder verbessern [42]. Ventilations- / Perfusionsszintigrafie Die Ventilations- / Perfusionsszintigrafie sollte bei Patienten mit PH durchgeführt werden, um eine CTEPH konsequent auszuschließen oder zu diagnostizieren. Dies ist wichtig, da es sich bei der CTEPH um eine potenziell heilbare Erkrankung handelt, die therapeutischen Konsequenzen jedoch meist andere sind als die der PAH. Bis heute ist die Lungenperfusions-Ventilationsszintigrafie der CT-Angiografie bei der Detektion chronisch thromboembolischer Veränderungen überlegen [24, 45]. Obwohl mit technisch hochwertigen Geräten typische direkte und indirekte Zeichen der CTEPH CT-angiografisch detektiert werden können, wird die CTEPH häufig übersehen. Eine Ursache fehlender Beschreibung und Detektion der CTEPH könnte die fehlende Erfahrung mit dieser seltenen Erkrankung bei manchen Untersuchern sein. Sowohl technische Voraussetzungen als auch generelle Verfügbarkeit der Ventilations- / Perfusionsszintigrafie sind regional unterschiedlich. Daher sollte im Zweifelsfall die Untersuchung in einem ausgewiesenen PH-Zentrum erfolgen. Digitale Speicherung und Übermittlung von Befunden sind gegenüber Printausdrucken ebenso zu bevorzugen wie zusätzliche Einzelphotonen-Emissions-CT-Aufnahmen gegenüber rein planaren Aufnahmen [46, 47].

6 S15 Hochauflösende Thorax-CT Die hochauflösende CT des Thorax mit Kontrastverstärkung trägt zur Identifizierung von Patienten mit Lungenerkrankungen bzw. CTEPH bei. Zusätzlich spielt die CT des Thorax eine wichtige Rolle bei der Erkennung einer pulmonalen venookklusiven Erkrankung (PVOD) [48]. In den letzten Jahren wurden mehrere Parameter aus statischen oder dynamischen CT-Untersuchungen beschrieben, welche die Erkennung einer PH oder sogar eine hämodynamische Charakterisierung der Patienten ermöglichen. Die am häufigsten untersuchten Parameter sind der Durchmesser der Pulmonalarterie und dessen Verhältnis zum Durchmesser der Aorta. Aktuelle Studien schlagen Grenzwerte von 29 mm für den Diameter der Pulmonalarterie und 1 für das Pulmonalarterie / Aorta-Diameter-Verhältnis vor [49] und konnten basierend auf diesen einfachen Messwerten Patienten mit einer PH mit hoher Sensitivität und Spezifizität erfassen [50]. In einigen Studien übertraf diese Methode sogar die Spezifität der Echokardiografie [51]. Das Verhältnis der Weite der Pulmonalarterie und Aorta kann gerade bei älteren Patienten mit hypertensiv bedingter Erweiterung der Aorta zu Fehleinschätzungen in Bezug auf die PH führen [52]. Dynamische CT- Untersuchungen können wertvolle Information über den Kontrastmittelfluss durch die Pulmonalarterien liefern, welcher spezifisch auf eine PH hindeuten kann [53, 54]. Kardiale Magnetresonanztomografie Die kardiale MRT erlaubt eine exakte und reproduzierbare Beurteilung der Größe, Morphologie und Funktion des rechten Ventrikels. Neuere Sequenzen konnten auch eine gute Darstellung der Lungenperfusion und chronischer Perfusionsdefekten erreichen [55, 56]. Zudem konnten hämodynamische Parameter in Rechtsherzkatheterkontrollierten Studien mit großer Sicherheit erfasst werden [57 59]. Blutuntersuchungen, Immunologie und Abdomen-Ultraschall Laboruntersuchungen, Immunologie und Abdomen-Ultraschall dienen nicht primär der Diagnosestellung einer PH, sind jedoch zur Klärung der Ätiologie mancher PH-Formen sowie zur Identifizierung von Endorganschäden erforderlich. Eine Vielzahl von diagnostischen und prognostischen Biomarkern wurde in den letzten Jahren im Bereich der PH beschrieben [60, 61]. Obwohl manche Biomarker in Zukunft auch im klinischen Alltag eingesetzt werden könnten, hat bisher keiner die Bedeutung des NT-proBNP (n-terminales probrain-natriuretisches Peptid) bzw. BNP übertrof- fen. Die Kombination verschiedener Bio marker (gekoppelt mit klinischen Parametern) erscheint vielversprechend und dürfte zukünftig eine Verbesserung der prognostischen Wertigkeit ermöglichen [62]. Rechtsherzkatheter Die Rechtsherzkatheter-Untersuchung (RHK) ist essenziell, um die Diagnose einer PAH oder CTEPH zu bestätigen, den Schweregrad der hämodynamischen Beeinträchtigung zu ermitteln und bei ausgewählten Patienten eine Vasoreagibilitätstestung des pulmonalen Kreislaufs durchzuführen. Eine suboptimal behandelte kardiale oder pulmonale Erkrankung, z. B. koronare Herzkrankheit, arterielle Hypertonie, Herzinsuffizienz, COPD oder Schlafapnoe, kann die Hämodynamik im kleinen Kreislauf erheblich beeinflussen. Um ein klares Bild über die Hämodynamik bei der RHK zu erlangen, sollen etwaig bestehende internistische Erkrankungen möglichst optimal behandelt sein. Dies gilt besonders für die antihypertensive, antiobstruktive und diuretische Therapie. Erst nach Optimierung dieser Therapien soll der diagnostische RHK durchgeführt werden. Der RHK ist eine invasive Untersuchung, welche in erfahrenen Zentren eine sehr niedrige Komplikationsrate hat [63]. Es bestehen typische Fehlerquellen, welche die Messungen stark beeinflussen können. Zu den wichtigsten gehört die inkorrekte Festlegung der Nullreferenzlinie. Laut aktueller Empfehlung soll diese beim liegenden Patienten auf mit-thorakaler Höhe sein [64, 65]. Andere Nulllinien können die Messergebnisse verfälschen und dadurch zu falschen Diagnosen führen. Die Erfassung der pulmonalen Druckwerte sollte entweder während kontinuierlicher Atmung endexspiratorisch oder durch Mittelung der Werte über 3 4 respiratorische Zyklen erfolgen. Die Messung des PVR und Angabe der Wood-Einheiten ist von Bedeutung, da die neuen ESC / ERS-Leitlinien diesen Parameter zur Klassifikation der PAH fordern. Bei pathologisch erhöhter SvO 2 ist zur Erfassung von seltenen Lungenvenenfehlmündungen oder eines Vorhofseptumdefektes eine Stufenoxymetrie notwendig, die dann einen Anstieg der Sättigung im Verlauf zur Pulmonalarterie anzeigt. Neu ist die Empfehlung, den pulmonalen Vasoreagibilitätstest zur Identifizierung von Patienten, die mit Kalziumantagonisten behandelt werden können, nur noch bei Patienten mit idiopathischer PAH und verwandten Formen durchzuführen nicht aber bei den assoziierten Formen der PAH im Hinblick auf diese Fragestellung, und schon gar nicht bei Patienten mit anderen Formen der PH. Die weltweit größte Erfahrung zur Durchführung

7 S16 Empfehlungen der Kölner Konsensus Konferenz 2016 Die Echokardiografie befindet sich in einer Schlüsselposition des aktuellen diagnostischen Algorithmus, welcher über die Durchführung der weiteren PH-Abklärung entscheiden sollte. Im klinischen Alltag kann jedoch z. B. im Rahmen einer Dyspnoe-Abklärung eine Vielzahl von vorgedes Vasoreagibilitätstests existiert für Stickstoffmonoxid (NO). Auch mit inhalativem Iloprost gelingt es, akute Responder zu identifizieren [66, 67]. Der Maximaleffekt einer pulmonalen Vasodilatation wird unter NO bereits während der Inhalation erreicht, während dieser Effekt bei Iloprost in den ersten 5 Minuten (in Einzelfällen minimaler PAP erst nach 30 Minuten) nach Ende der Inhalation beobachtet wird. Eine aktuelle Studie [68] hat gezeigt, dass die im Rahmen des Vasoreagibilitätstests bestimmte vasodilatatorische Reserven auch bei Nicht-Respondern eine prognostische Relevanz haben könnte. Eine Volumenbelastung könnte eine latente Linksherzinsuffizienz in unklaren klinischen Situationen demaskieren, wird aber aktuell wegen der teilweise widersprüchlichen Ergebnisse und bei fehlender Standardisierung nicht empfohlen. Eine zusätzliche Linksherzkatheter-Untersuchung mit Druckmessung und Koronarangiografie wird bei PH-Patienten bei entsprechendem kardiovaskulärem Risikoprofil sowie in der Regel bei Patienten mit PH infolge einer Linksherzerkrankung empfohlen. Diagnostischer Algorithmus: Konzept der aktuellen ESC / ERS-Leitlinien Die diagnostische Abklärung ( Abb. 1) beginnt laut den aktuellen ESC / ERS-Leitlinien mit dem Verdacht auf eine PH aufgrund von Anamnese, Symptomen, klinischen Befunden und einem echokardiografischen Befund, der mit einer PH vereinbar ist. Im Falle einer niedrigen Wahrscheinlichkeit einer PH aufgrund der Echokardiografie wären laut Leitlinien keine weiteren Untersuchungen erforderlich, für die Symptome sollten andere Ursachen sowie Verlaufskontrollen erwogen werden. Im Falle einer echokardiografisch hohen oder intermediären Wahrscheinlichkeit einer PH empfehlen die Leitlinien, eine relevante Linksherz- (PH-Gruppe 2) oder Lungenerkrankung (PH-Gruppe 3) anhand von Symp tomen, Befunden, Risikofaktoren, EKG, Blutgasanalyse, Lungenfunktionstest, Röntgen-Thorax und hochauflösender Thorax-CT in Betracht zu ziehen. Bei bestätigter Linksherz- oder Lungenerkrankung sollte eine entsprechende Behandlung dieser Erkrankungen erfolgen. Bei Vorliegen einer schweren PH bzw. rechtsventrikulärer Dysfunktion sollte der Patient an ein PH-Expertenzentrum überwiesen werden, um weitere Ursachen der PH abzuklären. Findet sich keine Linksherz- oder Lungenerkrankung, so sollte zur Differenzialdiagnose zwischen CTEPH und PAH eine Ventilations-Perfusionsszintigrafie durchgeführt werden. Gleichzeitig sollten betroffene Patienten an ein PH-Expertenzentrum überwiesen werden. Wenn die Ventilations-Perfusionsszintigrafie mehrere segmentale Perfusionsdefekte zeigt, ist eine PH der Gruppe 4 (CTEPH) zu vermuten. Die abschließende Diagnose einer CTEPH (und die Bewertung der Eignung für eine pulmonale Endarterektomie oder Ballon- Pulmonalis-Angioplastie) erfordern eine CT-Pulmonalisangiografie, einen RHK und eine selektive Pulmonalisangiografie. Eine PAH ist durch eine unauffällige oder diffus inhomogene Perfusionsszintigrafie charakterisiert. An eine PAH ist besonders dann zu denken, wenn assoziierte Erkrankungen bzw. Risikofaktoren für eine PAH vorliegen, wie positive Familienanamnese, Bindegewebserkrankungen, angeborene Herzfehler, HIV-Infektion, portale Hypertension oder Einnahme von Medikamenten bzw. Toxinen in der Anamnese, die bekanntermaßen eine PAH induzieren können. Die hämodynamische Diagnose wird mittels RHK gestellt. Durch zusätzliche spezifische diagnostische Tests, darunter Hämatologie, klinische Chemie, Immunologie, Serologie, Sonografie und Genetik, kann die endgültige Diagnose präzisiert werden. Vollständigkeit der Untersuchungen In der Praxis wird der diagnostische Algorithmus häufig nur unvollständig angewandt (nur 6 % der Patienten durchlaufen alle empfohlenen Tests). 43 % der Patienten erhalten keine Ventilations- / Perfusionsszintigrafie zum Ausschluss einer CTEPH [69]. Angesichts der aktuellen Praxis sollte auf eine vollständige Anwendung des diagnostischen Algorithmus Wert gelegt werden. Ein Screening asymptomatischer Risiko-Patienten auf PH wird weiterhin nur für Patienten mit Kollagenosen aus dem Sklerodermie-Formenkreis sowie erstgradigen Verwandten von Patienten mit hereditärer PAH empfohlen. Die Ergebnisse des pädiatrischen TOPP-Registers ( tracking outcomes and practice in paediatric pulmonary hypertension ) [70] haben gezeigt, dass EKG, Röntgen-Thorax und Echokardiografie die am häufigsten durchgeführten nicht-invasiven diagnostischen Tests waren. Von allen 456 eingeschlossenen Patienten gab es keinen Patienten mit PH, bei dem alle drei Tests normal waren. Dieses legt den möglichen diagnostischen Wert der Kombination einfacher Untersuchungen und die Wichtigkeit der Vollständigkeit der Untersuchungen nahe. Die Übertragbarkeit dieser Ergebnisse auf Erwachsene ist nicht geklärt. Zentrale Rolle der Echokardiografie

8 S17 Erstmals wurde in den ERS / ESC-Leitlinien die molekulargenetische Diagnostik und genetische Beratung als neuer wichtiger Aspekt der Patientenversorgung thematisiert [1]. Beides unterliegt strengen lokalen Regularien. So müssen Patienten zuvor eine umfassende genetische Beratung erhalten. Patienten mit sporadischer oder familiärer PAH oder PVOD bzw. pulmonalkapillärer Hämangiomatose (PCH) sollten aufgrund der erhöhten Wahrscheinlichkeit einer Mutation über die Möglichkeit einer genetischen Beratung und Testung informiert werden. Die humangenetische Untersuchung und Beratung sollte nur von dafür ausgebildeten Fachleuten durchgeführt werden und umfasst primär eine Untersuchung bezüglich Mutationen der Gene, die BMPR2 ( bone-morphogenetic-protein-receptor-type-2 ), ALK1 ( activin-receptor-like-kinase-1 ) und Endoglin kodieren. Ist die Untersuchung negativ, kann eine Testung weiterer Gene wie KCNK3 ( potassiumchannel-subfamily-k-member-3 ) oder CAV1 (Caveolin 1) erwogen werden. Patienten mit sporadischer oder familiärer PVOD / PCH sollten laut ESC / ERS-Leitlinien auf EIF2AK4-Mutationen ( euschalteten Untersuchungen Hinweise auf das Vorliegen einer PH geben, welche berücksichtigt werden sollen. Bei symptomatischen Patienten mit Risikofaktoren für eine PAH oder CTEPH sollte auch bei echokardiografisch geringer Wahrscheinlichkeit eine weitere Diagnostik (z. B. mittels Spiroergometrie siehe unten) in Erwägung gezogen werden, da eine PH der Echokardiografie entgehen kann (siehe Kommentar zu Echokardiografie) [20, 30, 71]. Rolle der Belastungsuntersuchungen in der Diagnostik der PH Belastungsuntersuchungen werden in den aktuellen ESC / ERS-Leitlinien im Kontext der Diagnostik der PH nicht ausführlich erwähnt. Aktuelle Studien weisen jedoch darauf hin, dass die Spiroergometrie nicht nur zur Abschätzung der Prognose bei gesicherter PH [72, 73], sondern auch zur Detektion einer präkapillären PH eingesetzt werden kann. Eine Verminderung der maximalen Sauerstoffaufnahme und Zeichen einer ineffizienten Ventilation (erhöhtes ventilatorisches Äquivalent für CO 2 [EqCO 2 ], erniedrigter endtidaler CO 2 -Partialdruck [PETCO 2 ] ohne ventilatorische Ursache) sowie vor allem pathologische Atemgas-Blutgasdifferenzen für O 2 und CO 2 wurden bei PAH- und CTEPH-Patienten beschrieben [71, 74, 75]. Bei Patienten mit Sklerodermie finden sich bei PAH und linksventrikulärer Dysfunktion unterschiedliche Befundmuster [75]. Ebenso sind bei Patienten mit pulmonalen Erkrankungen und milder PH niedrigere Atemminutenvolumen / CO 2 -Abgabe-Slope- (VE / VCO 2 ) und höhere PETCO 2 -Werte zu erwarten als bei Patienten mit schwerer PH und gleichzeitig bestehender Lungenerkrankung [76]. Daher kann die Spiroergometrie bei Patienten mit PH und kardialen bzw. pulmonalen Erkrankungen wichtige Informationen zur differenzialdiagnostischen Einordnung geben. Eine erhöhte Differenz zwischen arteriellem und endtidalem CO 2 -Partialdruck ist insbesondere bei der Diagnostik der CTEPH [71] und zur Differenzierung zwischen IPAH und CTEPH klinisch wertvoll [77]. In einer retrospektiven Studie [71] war die Spiroergometrie auch bei unauffälligem Echokardiografie-Befund hilfreich, um eine CTEPH zu identifizieren. Daher stellt die Spiroergometrie eine ergänzende Untersuchung dar. Es existiert allerdings kein einzelner spiroergometrischer Parameter, der eine Verdachtsdiagnose einer PH ausreichend begründet. Vielmehr ist die Zusammenschau mehrerer charakteristisch veränderter Parameter notwendig. Die Stressechokardiografie ist ein vielversprechendes Verfahren, welches in PAH-Zentren im Rahmen von klinischen Studien eingesetzt wird. Die Stressechokardiografie erhöht die Sensitivität für die Detektion der Sklerodermie-assoziierten PAH gegenüber der in Ruhe durchgeführten Echokardiografie, jedoch bei verminderter Spezifität [78]. Insbesondere eine relevante Linksherzbeteiligung kann zu falsch positiven Testergebnissen führen. Bislang existiert noch keine ausreichende Datenlage, um eine diagnostische oder therapeutische Konsequenz basierend auf der Stressechokardiografie zu begründen. Der Nachweis einer abnormen Belastungsreaktion könnte bei Risikogruppen Anlass zur engmaschigeren Überwachung geben [10, 79]. Neben dem diagnostischen Aspekt scheint die Höhe des Druckanstiegs unter Belastungsbedingungen bei PH-Patienten eine prognostische Bedeutung zu haben [80]. Diagnostik bei Patienten mit CTEPH und Komorbiditäten Da kardiopulmonale Erkrankungen als Komorbiditäten neben CTEPH vorliegen können [81] und diese eine CTEPH nicht ausschließen, darf die Szintigrafie nicht nur nach Ausschluss von Herz- Lungen-Erkrankungen durchgeführt werden. Da die CTEPH potenziell heilbar ist, kann bei symptomatischen Patienten mit Risikofaktoren für eine CTEPH die Indikation zur Lungenperfusions-Ventilationsszintigrafie durchaus großzügig gestellt werden, selbst wenn die Anamnese bzw. nichtinvasive Untersuchungen einen Hinweis für die Ursache einer PH ergeben haben. Bei Patienten mit PH infolge von Linksherz- oder Lungenerkrankungen und fehlender Verbesserung unter einer Therapie der Grunderkrankung ist eine Re- Evaluation im Hinblick auf eine relevante PH, insbesondere auch einer CTEPH, sinnvoll. Genetische Diagnostik

9 S18 Empfehlungen der Kölner Konsensus Konferenz 2016 karyotic-translation-initiation-factor-2-alphakinase-4 ) getestet werden [82]. In Deutschland ist gemäß Gendiagnostikgesetz eine Fortbildung und Zertifizierung zur Durchführung einer genetischen Beratung notwendig. Zusätzlich zu den Patienten mit IPAH, hereditärer PAH (HPAH), Appetitzügler-induzierter PAH oder PVOD / PCH können auch Patienten mit CHD- APAH ( congenital-heart-disease-associated-pulmonary-arterial-hypertension ), CTEPH und Patienten mit PAH im Kindesalter von einer genetischen Beratung und Testung profitieren [83, 84]. Zudem sollte eine Testung auf weitere, seltener betroffene Gene ausgeweitet werden, da mittlerweile 11 Gene als ursächlich für die PAH identifiziert worden sind und betroffen sein können [83]. Hier bieten sich neue Screening-Methoden wie das Next-Generation-Sequencing an, mit dessen Hilfe gewünschte Kandidatengene mit einem reduzierten Kosten- und Zeitaufwand analysiert werden können. Es zeichnet sich ab, dass dieses Verfahren in Zukunft die herkömmliche Sanger- Sequenzierung der Hauptgene BMPR2, Endoglin und ALK1 ersetzen kann. Neue Arbeiten haben gezeigt, dass das Auftreten von zwei Mutationen bei einem Patienten die unterschiedliche Penetranz und klinische Manifestation der Erkrankung im Sinne der second-hit -Hypothese erklären kann [85, 86]. Patienten mit erhöhtem Risiko für PAH Neben der genetischen Diagnostik und Beratung wird empfohlen, Patienten mit erhöhtem Risiko wie BMPR2-Mutationsträgern oder Angehörigen von Erkrankten mit Mutation eine klinische Screening-Untersuchung anzubieten. BMPR2- Mutationsträger haben ein Lebenszeitrisiko von ca. 20 %, eine PAH zu entwickeln [87]. Es ist momentan nicht möglich vorherzusagen, wer letztendlich eine PAH entwickeln wird, wobei Frauen im Vergleich zu Männern ein höheres Risiko tragen [88]. Jährliche echokardiografische Vorsorgeuntersuchungen werden momentan asymptomatischen Personen mit einer PAH-relevanten Mutation und Familienmitgliedern ersten Grades von HPAH-Patienten, welche keine Mutation tragen, angeboten. Die klinische Untersuchung von Risikopatienten mittels Stressechokardiografie kann helfen, die Erkrankung früher zu erkennen. Es konnte bereits gezeigt werden, dass Familienmitglieder von PAH-Patienten signifikant häufiger einen übermäßigen pulmonal arteriellen Druckanstieg unter Belastung aufweisen als gesunde Kontrollpersonen [14]. In einer großen HPAH-Familie, welche über einen Zeitraum von 12 Jahren nachverfolgt wurde, trat eine Manifestation der Erkrankung nur bei solchen Familienmitgliedern auf, die eine Mutation trugen und zuvor einen Druckanstieg unter Belastung gezeigt hatten [89]. Interessenkonflikt Die Autoren erhielten Forschungs- und / oder Kongressteilnahmeunterstützung und / oder Honorare für Beratertätigkeiten und / oder Vorträge und / oder Konsultationen von folgenden Unternehmen: G. Kovacs: Actelion, Bayer, GSK, MSD, Novartis, Pfizer, Chiesi, Boehringer-Ingelheim D. Dumitrescu: Actelion, Bayer, GSK, Novartis, Pfizer, Servier E. Grünig: Actelion, Bayer, GSK, MSD, Novartis, Pfizer, United Therapeutics A. Hager: Actelion, AOP Orphan Pharmaceuticals, Encysive, GSK, Lilly, OMT, Pfizer, Novartis T. Köhler: Actelion, Bayer, GSK A. Lammers: Actelion H.-J. Seyfarth: Actelion, Bayer, GSK H. Wilkens: Actelion, Bayer, Boehringer, GSK, Pfizer, Roche M. Held: Actelion, Bayer, Berlin Chemie, Boehringer, GSK, MSD, Novartis, Pfizer, United Therapeutics Alle weiteren Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Literatur Vollständiges Literaturverzeichnis unter DOI /s Dtsch Med Wochenschr 2016; 141: S10 S18 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York ISSN

10 Literatur 1 Galie N, Humbert M, Vachiery JL et al ESC / ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Respir J 2015; 46: Hoeper MM, Bogaard HJ, Condliffe R et al. Definitions and diagnosis of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2013; 62: D Kovacs G, Avian A, Tscherner M et al. Characterization of patients with borderline pulmonary arterial pressure. Chest 2014; 146: Heresi GA, Minai OA, Tonelli AR et al. Clinical characterization and survival of patients with borderline elevation in pulmonary artery pressure. Pulm Circ 2013; 3: Maron BA, Hess E, Maddox TM et al. 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