Gliederung. X. Onkologische Fachtagung für medizinische Berufe Mai 2007

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1 X. Onkologische Fachtagung für medizinische Berufe Mai 2007 Nuklearmedizin: Diagnostik und Therapie H. Amthauer CharitéCentrum 6 für Diagnostische und Interventionelle Radiologie und Nuklearmedizin Klinik für Strahlenheilkunde Campus Virchow-Klinikum I Charité - Universitätsmedizin Berlin Gliederung - Grundlagen - Primärtumordiagnostik / Staging - Therapiekontrolle - Rezidivdiagnostik - Nuklearmedizinische Therapie Untersuchungsmethoden Nicht-invasiv Nuklearmedizinische onkologische Diagnostik Szintigraphie SPECT Kontrastmittel Radiopharmaka PET Funktionelle Bildgebung (biologische Prozesse, Physiologie, Biochemie) CT Röntgen Radiologie MRT Nuklearmedizin Ultraschall Morphologische Bildgebung Unspezifische Verfahren Szintigraphie Tc99m-DPD (Skelett) I123-IMT (Aminosäurentransport) Tc99m-Nanocolloid (SLN)... PET F18-Fluorid (Skelett) F18-FDG (Glukoseutilisation) F18-FET (Aminosäurentransport) O15-Wasser (Perfusion)... Spezifische Verfahren Szintigraphie I131 In111-Octreotide (NET) I123-MIBG (Phäochromozytom, Neuroblastom)... PET Ga68-Dotatoc (NET, Meningeome)... Einfallendes Gamma-Photon - Kollimator läßt nur bestimmte Richtungen zu - "Blick nach vorne" erzeugt 2D- Projektion und Abbildung Szintillation im Kristall - wandelt Gamma-Photon in visuellen Lichtblitz um Photomultiplier - wandelt Lichtblitz in elektrisches Signal um Szintigraphie Bildliche Darstellung der Aktivitätsverteilung = Szintigraphie Prinzip der Koinzidenzmessung Vernichtung des Positrons durch Kollision mit einem Elektron Zwei γ - Quanten mit einer Energie von 511keV e + + e 2 γ (a 180 [± 0,3 ]) PET-Scanner

2 Vergleich Szintigraphie und PET 56 j. Patientin ED Mammakarzinom 03/2005 Frage nach ossären Metastasen Komplementäre Charakteristika Tomographische Bildgebung Funktion vs. Anatomie PET CT / MRT Vorteile PET: - höhere Sensitivität - Möglichkeit der Quantifizierung - 3D-Darstellung Sensitivität Räumliche Auflösung picomolar (10-12 M) > 3,5 mm ( 18 F) milli-/mikromolar (10-2 /10-6 M) < 1 mm R anterior L L posterior R R 3D-MIP L Skelettszintigraphie mit Tc99m-DPD PET mit F18-Fluorid Potenzielle Synergien PET-CT PET-CT CT PET Washer and Drier Strahlenexposition in Deutschland Effektive Jahresdosis der Bevölkerung durch ionisierende Strahlung Effektive Dosen der Bild gebenden Verfahren

3 Statistische Änderung der Lebenserwartung Ionisierende Strahlung vs. andere Risiken des täglichen Lebens Ursache Lebenserwartung (Tage) Alkoholismus -432 Ledig bleiben -350 Männer Rauchen -240 Ledig bleiben Frauen Rauchen % Übergewicht -130 Passivrauchen -50 Strahlung 1 msv pro Jahr, lebenslang msv einmalig -3 1 msv einmalig -0,5 Anlegen von Sicherheitsgurten +50 Verfügbarkeit von Notarztwagen +125 Gliederung - Grundlagen - Primärtumordiagnostik / Staging - Therapiekontrolle - Rezidivdiagnostik - Nuklearmedizinische Therapie Plasma Sarcoplasma Glukose Glucoso-6-Phosphat Glykolyse ATP, Pyruvat Ribose, NADPH 18 F-FDG-PET Otto Heinrich Warburg ( ) 1931 Nobelpreis für Medizin Professur für Physiologie Charité - Humboldt-Universität zu Berlin GLUT 1-7 Hexokinase Phosphorylierung Pentosephosphatweg FDG FDG-6-Phosphat Ribose, NADPH ATP, Pyruvat Glykolyse Erkrankungen/Jahr in Deutschland Lungenkarzinome Hauptursache: kontinuierliche Belastung durch Rauchen Frühberentung: /Jahr Arbeitsunfähigkeitstage: 17 Millionen 85-90% der Patienten versterben an der Erkrankung Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom - TNM Staging Stage IA IB IIA IIB IIIA IIIB IV TNM T1 N0 M0 T2 N0 M0 T1 N1 M0 T2 N1M0 T3 N0 M0 T3 N1 M0 T3 N2 M0 T4 N0-2 M0 T1-4 N3 M0 Tn Nn M1 Überleben 67% 57% 55% 39% 23% 5% 1% Mountain et al. Chest 1997 Frage: Lymphknoten- bzw. Fernmetastasen? Lababede et al. Chest 1999

4 FDG-PET-CT: Lungenkarzinom FDG-PET-CT: Lungenkarzinom 66j. Pat., Plattenepithelkarzinom pt2b ED 09/03 FDG-PET-CT: Lungenkarzinom Fazit PET-CT verbessert die diagnostische Schärfe Änderung des Therapiemanagements in 30% Vermeidung nichtkurativer Thoraxoperationen in 21% Gliederung - Grundlagen - Primärtumordiagnostik / Staging - Therapiekontrolle - Rezidivdiagnostik - Nuklearmedizinische Therapie Wechalekar et al. Clinical Radiology 2005 PLUS Study, Lancet 2002 Therapiekontrolle mit FDG: Rationale FDG-Aufnahme ~ Proliferationsaktivität Glukose - Energielieferant und Quelle für die de novo Synthese von Aminosäuren, Lipiden und Nukleinsäuren FDG-Aufnahme ~ Anzahl vitaler Tumorzellen FDG-Metabolismus ist quantifizierbar Reduzierung der FDG Aufnahme ~ Untergang von Tumorzellen Hodgkin Lymphome Inzidenz 6/ /a männl. / weibl. = 2/1 2 Altersgipfel: Jahre u Jahre HD9 2xCOPP/ ABVD (n=235) in % 4xBEACOPP baseline (n=241) in % 8xBEACOPP escalated (n=231) in % komplette Remission partielle Remission Progress Tod während Therapie 3 <1 2 FFTF 24 Monate Überleben >24 Monate Quelle: DHSG-Köln, Sieber et al. Ann Oncol 2000

5 Therapiekontrolle - maligne Lymphome Therapiekontrolle - maligne Lymphome Initialuntersuchung 19 jährige Patientin, Morbus Hodgkin, Stadium IIA, Verlaufsuntersuchung: Z.n. Behandlung mit 2 Zyklen Polychemotherapie residuelle RF Vitalität? HD 15 Studie - M. Hodgkin FDG-PET Befunde und Therapieempfehlung (Stand 4/2006: n=210 Patienten) Residuelle Raumforderung: PET negativ 170 / 210 Patienten für 81% der Pat. Toxizitätsreduktion Therapiekontrolle: Sarkome im Kindesalter 10-Jahres Überlebensrate nach Stadien (%) I II III IV Rhabdomyosarkom Osteosarkom Ewingsarkom DHSG Dietlein et al., 2006 Therapiekontrolle Therapiekontrolle - Sarkome Initialstaging Visuell Restaging Follow-up 14 j. Mädchen mit Rhabdomyosarkom der Ulna links SUVmax: Initial 3,2 Verlauf 2.9 SUV-Analyse Standard Uptake Value (SUV) Aktivitätskonzentration im Gewebe [Bq/g] SUV= Applizierte Aktivität [Bq] / Körpergewicht [g] SUVmax: 6.2 PET 2003 Studie SUV max SUV max reduction in % 100 Reduc. in [%] N = n=5 n=12 3 non response Non Responder 11 response Responder Boxplot of SUV max reduction in responding vs. non-responding tumours during therapy. SUV-Analyse (Initial - Verlauf) Responder: 74% 95% CI [0.66;0.81] Non Responder: 45% 95% CI [0.24;0.66]; p: * CUT OFF 59% Vorhersage des Ansprechens auf die Therapie (Sens.: 1.00; Spec.: 0.93) PET 2003 Studie

6 Gliederung Kolorektale Karzinome - Grundlagen - Primärtumordiagnostik / Staging - Therapiekontrolle - Rezidivdiagnostik - Nuklearmedizinische Therapie Kolorektale Karzinome Rezidiverfassung - Bei klinischem oder Bild gebendem Verdacht auf ein Rezidiv bzw. Erhöhung des Tumormarkers CEA ohne Korrelat Schlag et al. Chirurg 2001 Informationszugewinn - Frühzeitige Erfassung und Lokalisierung eines Tumorrezidivs bzw. einer Metastasierung - Bei Lebermetastasierung: Therapieplanung (Chirurgie, lokal ablative Verfahren, lokale oder systemische Chemotherapie) Amthauer et al. Nuklearmedizin 2006, Juweid et al. NEJM 2006 Tumorentitäten Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom Kolorektale Karzinome Maligne Lymphome Malignes Melanom Pankreaskarzinom Oesophaguskarzinom CUP Hirneigene Tumore FDG-PET-CT: Indikationen Fragestellungen Staging, Monitoring, Rezidivnachweis Monitoring, Rezidivnachweis Initialstaging, Frühe Response, Residuelle RF Staging Dignitätsbeurteilung, Staging Staging, Monitoring Primärtumornachweis Biopsieort, höhergrad. Anteile Gliederung Nuklearmedizinische onkologische Therapie - Grundlagen - Primärtumordiagnostik / Staging Metabolisch Rezeptor,- bzw. Antikörper vermittelt Perfusionsbasiert - Therapiekontrolle - Rezidivdiagnostik - Nuklearmedizinische Therapie Iod 131 Behandlung von diff. SD-Karzinomen Iod 131-MIBG Neuroblastome Re186 HEDP o. Sm153 EDTMP Schmerztherapie bei ossären Metastasen Yttrium 90 - Antikörper z.b. CD20 (NHL) Yttrium 90 o. Lutetium Rezeptor-Analoga Somatostatin-Rezeptor (NET) Yttrium 90 Mikrosphären Intraart. Therapie von primären und sek. Lebertumoren

7 Nuklide für die Therapie Nuklearmedizinische Therapie t 1/2 E max [MeV] γ -Emission [kev] Grundlage: I-131 8,1 d 0,6 637; 365 Richtlinie Strahlenschutz in der Medizin Y-90 Sm-153 Re-186 2,7 d 46,3 h 3,7 d 2,3 0,81 1, Patienten, die offene radioaktive Stoffe zu therapeutischen Zwecken erhalten haben, sind nach der Verabreichung mindestens 48 Std. stationär aufzunehmen, um eine Verschleppung dieser Stoffe zu vermeiden. Lu-177 6,7 d 0,49 113; 210 Die Neufassung der Richtlinie Strahlenschutz in der Medizin W. Kemmer, 1992 Inzidenz in Deutschland: 2-3 pro Einwohner Papillär: 50-80% Ca. 90% differenzierte Follikulär: 20-40% Schilddrüsenkarzinome Medullär: 4-10% Anaplastisch: ca. 2% 10-Jahresüberlebenszeiten Schilddrüsenkarzinome Papilläres Karzinom: 80-90% Follikuläres Karzinom: 60-70% Therapie papillärer und follikulärer Karzinome Iod 131 Kapsel für orale Gabe Thyreoidektomie und evtl. Neck-Dissection Radiojodtherapie: Ablation von Restschilddrüsengewebe Behandlung von Lymphknoten und Fernmetastasen Behandlung von Tumorrezidiven Radiojodtherapie bei papillärem Schilddrüsenkarzinom Non-Hodgkin Lymphom Chemo- und Immuntherapien verlieren an Wirksamkeit im Krankheitsverlauf 48-jähriger Patient, ED eines pap. SD-Karzinoms 04/2005 Z.n. totaler Thyreoidektomie (T2 Nx Mx) 06/2005 Durchführung einer ablativen Radiojodtherapie mit 3700 MBq I-131 Frage: Restschilddrüsengewebe, Metastasen Patienten (%) Dauer 80 CR (Mon.) , , , Jahre Patienten mit Remission (n=110) nach 4 aufeinander folgenden Therapien Gesamtansprechrate (%) p < 0, Rezidiv 2. Rezidiv 3. Rezidiv (n=57) (n=46) (n=24) Gesamtansprechen auf Rituximab im 1. bis 3. Rezidiv Gallagher et al. J Clin Oncol 4: (1986) McLaughlin et al. Sem Oncol 26:79-87 (1999) Ganzkörperaufnahmen nach Therapie mit I-131 anterior posterior Bedarf an neuen effektiven Therapieoptionen

8 Radioimmuntherapie bei Non-Hodgkin Lymphomen 90 Yttrium-Ibritumomab-Tiuxetan (Zevalin ) NHL sind von Natur aus sehr strahlensensibel Die Radiotherapie kann bei NHL in frühen Stadien kurativ sein Radioaktiv markierte Antikörper bringen die Strahlung zielgerichtet zum Tumor Die Radioimmuntherapie kann sowohl Ziel- als auch Nachbarzellen vernichten ( Kreuzfeuer-Effekt ) und so auch große oder gering vaskularisierte Tumoren erreichen Indikation: 90 Y-radiomarkiertes Zevalin ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einem nach einer Behandlung mit Rituximab rezidivierenden oder refraktären CD20-positiven follikulären Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) vom B-Zell-Typ. Kontraindikationen: - Überempfindlichkeit gegenüber Ibritumomab-Tiuxetan, Yttrium-chlorid, anderen murinen Proteinen oder einem der sonstigen Bestandteile - Schwangerschaft und Stillzeit. 90 Yttrium-Ibritumomab-Tiuxetan (Zevalin ) Radioimmuntherapie im Vergleich zur Immun-, Chemo- und Strahlentherapie Monoklonaler Antikörper Chelator Beta-Strahlung Ibritumomab Muriner monoklonaler Mutter-Antikörper von Rituximab Tiuxetan An den Antikörper gebundener Chelator, starke harnstoffartige Bindung Stabile Retention von 90 Yttrium Chemotherapie Immuntherapie mit kalten Antikörpern Perkutane Strahlentherapie Radioimmuntherapie Radioaktiv markierter Antikörper Radionuklid: 90 Yttrium Dauerhafte Remissionen: Vergleich zur Vortherapie Beiträge der Zevalin-Therapie zum Fortschritt in der NHL-Behandlung vorherige Therapie Zevalin Mediane Remissionsdauer 12 28, Monate Schilder et al. Blood 104(11): 719a, Abstr (2004) Einmaltherapie mit guter Verträglichkeit auch bei älteren Patienten Induktion hoher CR-Raten mit Langzeitremissionen auch im Rezidiv Perspektiven: frühzeitiger Einsatz bei follikulären Lymphomen (1 st -line/konsolidierung) weitere CD20-positive NHL: MCL DLBCL gezielte Strahlentherapie in der Konditionierung vor Stammzelltransplantation

9 Neuroendokrine Tumoren (NET) Somatostatin-Rezeptor-Szintigraphie Inzidenz: 0,1-1/ Geschlechtsverteilung: m/w 1:1 mittleres Alter bei Diagnosestellung: - 42 J (funktioneller NET des Appendix) bis - 70 J (nonfunktioneller NET des Colon) 5-J Überleben: 50,4 % +/- 6,4% in Abhängigkeit von: - Primärlokalisation - Metastasierung - Funktionalität - Differenzierungsgrad Öberg et al., Ann Oncol 1996, Modlin and Sandor, Cancer jähriger Patient in gutem AZ und EZ seit ca. 6 Monaten bestehenden Blähungen und Flush-Symptomatik V.a. Neuroendokrinen Tumor Therapiestrategien bei NET Radiorezeptortherapie Indikation: Kurative Therapie ist nur durch Resektion (R0) möglich Palliative Therapiestrategien Ziele: Zytoreduktion / Proliferationshemmung Kontrolle von Hypersekretionssyndromen - Metastasierter NET, histologisch gesichert - nicht-kurativ resektables Tumorleiden - Progress der Tumorerkrankung unter vorangegangenen konventionellen Standard-Therapieregimen - Progress: Nachweis in zwei aufeinander folgenden Bild gebenden Staging-Untersuchungen innerhalb von 6 Monaten (MRT, CT, SR-Szintigraphie oder PET) Initialstaging vor Y-90-DOTATOC Therapie Verlaufskontrolle nach Ergebnisse - Studie Y-90-DOTATOC 3 Monaten Metastasierte Gastroenteropankreatische NET mit Progress der Erkrankung (n=21) - Aktivität (Durchschnitt: 10,1 GBq) 13% 6% 37 % 44% Median follow-up: 13 Monate Y90-Dotatoc: Anwendungsbeobachtungsstudie partial response minor response stable disease progressive

10 Mikrosphären (20-40 µm) mit Yttrium-90 beladen Radioembolisation Radioembolisation Patienten mit irresektablen kolorektalen Lebermetastasen nach 2./3.-Linien-Chemotherapie n=20 Pat. 67j. Pat. mit Z.n. CRC, bilobäre Leberfiliae, chemotherapeutisch ausbehandelt response 6 Wochen (n = 20) 12 Wochen (n=20) 6 Monate (n=15) partial response (PR) stable disease (SD) progressive disease (PD) Verstorben FDG-PET: Vor Therapie FDG-PET: 3 Monate nach Therapie Rühl et al. DGN 2007