Mathematische Modellierung des frühen Therapieansprechens bei Patienten mit chronischer Hepatitis C

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1 Mathematische Modellierung des frühen Therapieansprechens bei Patienten mit chronischer Hepatitis C Eva Herrmann und Stefan Zeuzem Innere Medizin Während der ersten Wochen einer auf Interferon basierenden Therapie einer chronischen Hepatitis C Virusinfektion kann der Rückgang der Viruslast mathematisch charakterisiert werden. Die statistische Auswertung der Viruskinetik ermöglicht die Schätzung von individuellen Raten, insbesondere der Verlustrate infizierter Zellen, der Abbaurate von freiem Virus sowie eines Effizienzfaktors zur Hemmung der Virusproduktion. Ein gutes bzw. fehlendes virologisches Therapieansprechen spiegelt sich bereits in diesen kinetischen Parametern wider. Dies gilt für einzelne Patienten, aber insbesondere auch für Gruppen von Patienten, die sich in einem oder mehreren Einflussfaktoren auf das Therapieansprechen unterscheiden. Die Analyse mathematischer Viruskinetikmodelle erlaubt zudem Rückschlüsse auf die Wirkmechanismen einer Therapie und kann frühzeitig Informationen über mögliche synergistische oder hemmende Wirkungen von Kombinationstherapien liefern. Eine Therapie der chronischen Hepatitis C Infektion mit Interferon-α in Kombination mit dem Nukleosidanalogon Ribavirin ermöglicht es bei 50 bis 60 % der Patienten, das Virus dauerhaft zu eliminieren. Dies gilt insbesondere für Therapien mit pegylierten Interferonen, die im Vergleich zu Standard-Interferonen zu einem gleichmäßigeren Wirkspiegel führen. Die Therapie ist allerdings sehr zeit- und kostenaufwendig. Eine Standardtherapie mit pegyliertem Interferon und Ribavirin benötigt 24 oder 48 Wochen, und Informationen über ein dauerhaftes Ansprechen auf diese Therapie liegen erst weitere Wochen nach Therapieende vor. Aufgrund von Nebenwirkungen können manche Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren nicht therapiert werden oder die Therapie muss vorzeitig abgebrochen werden. Deshalb wird weiterhin nach neuen Therapieformen sowie nach Möglichkeiten für eine frühzeitige An einer chronischen Lebererkrankung leiden allein in Deutschland schätzungsweise zwei Millionen Menschen. Die Leberzirrhose zählt bei Erwachsenen zwischen 30 und 50 Jahren zu den vier häufigsten Todesursachen. Neben Alkohol sind dabei vor allem die virusbedingte Hepatitis B und C die Hauptursachen für chronische Lebererkrankungen. Es wird geschätzt, dass zwischen und Menschen in Deutschland mit dem Hepatitis C Virus infiziert sind, weltweit ist der Anteil der Infizierten oft noch sehr viel höher (Abbildung 1). Die Ansteckung mit dem Hepatitis C Virus (HCV) erfolgt zumeist über direkten oder indirekten Blutkontakt. Inzwischen lassen sich Hepatitis C positive Blutspender frühzeitig identifizieren, vor 1990 war die Ansteckung durch die Übertragung von Blut- und Gerinnungsprodukten aber nicht selten. Weitere Übertragungsmöglichkeiten sind verunreinigte Spritzen, Tätowierungen oder Piercing. Auch eine sexuelle Übertragung ist möglich, wenn auch selten. Nach der Infektion gelingt es dem Immunsystem bei etwa 50 bis 80 % der Patienten nicht, das Virus während einer akuten Infektion erfolgreich zu bekämpfen, so dass die Hepatitis C einen chronischen Verlauf nimmt. Die Krankheitssymptome der Hepatitis C sind sehr unspezifisch und werden häufig nicht bemerkt. Bei etwa der Hälfte der Patienten entwickelt sich nach der Infektion eine chronisch aktive Hepatitis, bei etwa 30 % eine Leberzirrhose, d.h. mehr als 50 % des Lebergewebes werden durch Bindegewebe ersetzt. Nach etwa 10 bis 20 Jahren steigt bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis C auch das Risiko für die Entwicklung von Leberkrebs, dem hepatozellulären Karzinom, deutlich. Die Autoren berichten über den neuen Erfolg versprechenden Ansatz, mit Hilfe der Biomathematik und Bioinformatik neue Therapien gegen Hepatitis C zu entwickeln. Abb. 1: Vorkommen und Häufigkeit der Hepatitis C Infektion entsprechend den Angaben der WHO aus dem Jahr Universität des Saarlandes

2 Vorhersage des Therapieansprechens und für eine individuelle Optimierung der anti-hcv Therapie gesucht. Die entzündliche Aktivität der Hepatitis, die sich durch eine Leberbiopsie nachweisen lässt (Abbildung 2), kann auch - weniger exakt - durch Messungen der Alanin-Aminotransferase (ALT bzw. GPT für Glutamat-Pyruvat-Transaminase) und Aspartat-Aminotransferase (AST bzw. GOT für Glutamat-Oxalacetat-Transaminase) sowie durch die Gamma-Glutamyltransferase (GGT) im Blut überwacht werden. Durch Blutuntersuchungen kann außerdem das Vorhandensein von HCV RNA direkt qualitativ und quantitativ gemessen werden. Solche Messungen bilden auch die Grundlage zur Anpassung von mathematischen Modellen zur HCV Viruskinetik, da sich aus der Dynamik des Virusabfalls während einer antiviralen Therapie Rückschlüsse über Art und Ausmaß von Therapiewirkungen ziehen lassen. Es hat sich gezeigt, dass sich vielfältige Faktoren bereits in der initialen Viruskinetik widerspiegeln. Selbst die einfache Bestimmung des Virusabfalls nach 4 oder 12 Wochen Therapie liefert bereits wichtige Informationen zur Vorhersage des Therapieerfolgs, effektiver hierfür ist jedoch die Auswertung mehrerer Quantifizierungen der HCV RNA während der ersten Therapiewochen mit Hilfe von mathematischen Kompartment-Modellen. Mathematische Kompartmentmodelle zur Hepatitis C Viruskinetik In den letzten Jahren erlangte die Analyse der Wirk- und Resistenzmechanismen mit Hilfe von mathematischen Abb. 2: Histologischer Schnitt einer Leberbiopsie eines Patienten mit chronischer Hepatitis C Infektion (Dr. B. Kronenberger, Universitätsklinikum des Saarlandes). Einfärbung mit Hämatoxylin führt zu einer Blaufärbung der Zellkerne. Bei der Mehrzahl der Patienten mit chronischer Hepatitis C zeigt sich eine hohe entzündliche Aktivität mit erhöhtem Zellumsatz in der Leber. Sterbende Zellen, hier rot gefärbt, setzen vermehrt Transaminasen (ALT und AST) frei, deren Konzentrationen im Blut bei % der Patienten mit chronischer Hepatitis C erhöht sind. Modellen zur Viruskinetik bei chronischer Hepatitis C während antiviraler Therapie eine zunehmende Bedeutung. Während der Anfangsphase einer Therapie kann bei Patienten mit chronischer Hepatitis C in der Regel eine typische Dynamik des Rückganges der HCV RNA im Blut beobachtet werden (Abbildung 3A). Nach Therapiebeginn und eventuell einer kurzen Verzögerung von etwa acht Stunden setzt sich der Rückgang mit einem schnellen Virusverlust während der ersten 1-2 Tage ein, an den sich ein langsamerer Prozess anschließt [1,2]. Diese beiden Phasen zeigen jeweils für sich einen nahezu exponentiellen Abstieg. Ein solcher biphasischer Rückgang der HCV RNA kann überzeugend mit Kompartment-Modellen erklärt werden. Dabei beruhen A B Abb. 3: Typische Viruskinetikverläufe von zwei Patienten, die beide mit HCV Genotyp 1 infiziert waren und eine Therapie mit pegyliertem Interferon a-2a und Ribavirin für insgesamt 48 Wochen erhielten. Beide Patienten sprachen dauerhaft auf die Therapie an. Gezeigt werden jeweils Quantifizierungen der HCV RNA (Kreise) sowie eine mit dem bi- bzw. triphasischen Viruskinetik-Modell angepasste Kurve (durchgezogene Linie). A zeigt einen Patienten mit biphasischer Viruskinetik. B zeigt einen Patienten mit triphasischer Viruskinetik. Werte unterhalb der Nachweisgrenze sind auf der horizontalen Achse eingezeichnet. magazin forschung 1/

3 die verwendeten Modelle auf der Modellierung von Kompartimenten und ihren Abbau- bzw. Übergangsraten. Das Basismodell zur Hepatitis C Viruskinetik verwendet ein Kompartment (V) zur Modellierung des ungebundenen Virus, ein Kompartment (I) zur Modellierung produktiv infizierter Zellen sowie ein Kompartment (T) von nicht-infizierten Ziel-Zellen des Virus. Vor Beginn einer Therapie werden bei Patienten mit chronischer Hepatitis C typischerweise nur geringe Schwankungen in der Viruslast beobachtet, so dass von einer Gleichgewichtssituation zwischen Virusproduktion, Virusabbau und Neuinfektion während der chronischen und unbehandelten Virusinfektion ausgegangen werden kann. Dieses Gleichgewicht kann durch ein Kompartmentmodell mit konstanten Raten, nämlich der Abbaurate für den freien Virus (c), der Verlustrate infizierter Zellen (δ), der Virusproduktionsrate (p) sowie der Neuinfektionsrate (β) modelliert werden (Abbildung 4 A). Mathematisch kann das im Gleichgewicht befindliche Kompartmentmodell über ein nichtlineares Differentialgleichungssystem dargestellt werden d V(t) / d t = p I(t) c V(t) d I(t) / d t = β T(t) V(t) - δ I(t) d T(t) / d t = s d T(t) β T(t) V(t). Hierbei werden außerdem die Produktionsrate (s) und die Sterberate nichtinfizierter Zellen (d) eingeführt. Da ein Gleichgewichtszustand vor Therapiebeginn angenommen wird, ergeben sich aus diesem Differentialgleichungssystem Bedingungen, die zu einer Parameterreduktion führen. Insbesondere können die Parameter p und β aus den anderen kinetischen Parametern bestimmt werden. Nach Therapiebeginn und einer kurzen Zeitverzögerung t 0 können verschiedene Therapieeffekte in das Modell mit einbezogen werden. So wurde zunächst gezeigt, dass es nicht möglich ist, den meist beobachteten biphasischen Rückgang der Viruslast mit einer Blockade der Virusproduktion zu erklären. Eine vollständige Unterbrechung von Übergangsraten kann bei einem biphasischen Rückgang nur in der Neuinfektion liegen. Allerdings reicht eine solche Blockade der Neuinfektion als einziger Therapieeffekt nicht aus, um die typischen Verläufe zu erklären. A B Abb. 4: Kompartment-Modell zur Hepatitis C Viruskinetik. A zeigt die Situation vor Therapiebeginn, bei der sich Virusproduktion, Abbau und Neuinfektion im Gleichgewicht befinden. B zeigt die Situation nach Therapiebeginn. Hier führt eine deutliche Hemmung der Virusproduktion und evtl. auch eine Hemmung der Neuinfektion zu einem Virusverlust. Hierzu ist eine deutliche, aber dennoch unvollständige Hemmung der Virusproduktion am besten geeignet, um die typischen Viruskinetik-Verläufe überzeugend zu erklären. Diese kann dann auch durch eine teilweise oder vollständige Hemmung der Neuinfektion begleitet werden. Zur Modellierung werden deshalb Effizienzfaktoren ε zur Virusproduktion und η zur Neuinfektion - jeweils mit Werten zwischen 0 und 1 - eingeführt und es wird angenommen, dass die Rate der Virusproduktion während der Therapie nur noch (1-ε) p und die der Neuinfektion nur noch (1-η) β betragen (Abbildung 4 B). Dabei entspricht ε = 0 keinem Therapieeffekt auf die Virusproduktion und ε =1 einer vollständigen Hemmung der Virusproduktion, dazwischen liegende Werte modellieren einem partiellen Effekt auf die Virusproduktion. Analog lassen sich Effekte auf die Neuinfektion mit η beschreiben. Das entsprechend modifizierte Differentialgleichungssystem zur Modellierung der Kompartimente während einer antiviralen Therapie ergibt sich entsprechend: d V(t) / d t = (1-ε) p I(t) c V(t) d I(t) / d t = (1-η) β T(t) V(t) - δ I(t) d T(t) / d t = s d T(t) (1-η) β T(t) V(t) Kürzlich wurde auch ein alternativer Ansatz für die letzte Differentialgleichung zur Modellierung des Kompartments nicht-infizierter Zellen über einen einfachen linearen Regenerationsprozess vor und während der Therapie mit Hilfe von d T(t) / d t = γ (T 0 + I 0 T(t) I(t)) vorgeschlagen [3]. Dabei entspricht γ einer Regenerationskonstante und T 0 bzw. I 0 den Ausgangsgrößen für das Kompartment der nicht-infizierten bzw. infizierten Zellen vor Therapiebeginn. Für beide Ansätze ist das System der drei Differentialgleichungen nichtlinear und lässt sich in der Regel nicht explizit lösen. Da typischerweise nur Messungen des Viruskompartments V zur Verfügung stehen, sind Produktions-, Sterbe- bzw. Regenerationsraten, die das Kompartment T der nicht-infizierten Zellen V nur indirekt beeinflussen, praktisch nicht identifizierbar. Zur Ver- 14 Universität des Saarlandes

4 Prof. Dr. med. Stefan Zeuzem studierte Medizin an den Universitäten Frankfurt a.m., Cambridge und Newcastle upon Tyne, England, und promovierte bei Sir Prof. K.G.M.M. Alberti und Prof. Schöffling über die biologische Aktivität chemisch modifizierter Insuline. Neben Forschungsaufenthalte am Max-Planck-Institut für Biophysik und am Howard Hughes-Institut für Medizinische Forschung der Universität Yale (USA) erfolgte seine weitere wissenschaftliche und klinische Aus- und Weiterbildung an der Universitätsklinik in Frankfurt. Er ist Mitglied verschiedener nationaler und internationaler Fachgesellschaften und Autor zahlreicher wissenschaftlicher Arbeiten. Seine aktuellen wissenschaftlichen und klinischen Schwerpunkte umfassen die Hepatologie, insbesondere die Therapieoptimierung der chronischen Hepatitis B und C, die Transplantationsmedizin, die gastroenterologische Onkologie sowie die Intensivmedizin. Seit Juli 2002 ist er Direktor der Klinik für Innere Medizin II mit den Schwerpunkten Gastroenterologie, Hepatologie, Endokrinologie, Diabetologie und Ernährungsmedizin an dem Universitätsklinikum des Saarlandes. PD Dr. rer. nat. Eva Herrmann studierte Mathematik mit Nebenfach Informatik an der Technischen Universität in Darmstadt und promovierte zu einem Thema der statistischen Entscheidungstheorie. Sie absolvierte ihre wissenschaftliche Aus- und Weiterbildung an der Technischen Universität in Darmstadt, der Universität Regensburg und der Universität Heidelberg. Sie habilitierte im Jahr 2000 für das Fach Mathematik und vertrat 2001/2002 einen Lehrstuhl für Stochastik an der Universität Bayreuth. Ihre wissenschaftlichen Publikationen umfassen neben Arbeiten zur Hepatitis B und C Viruskinetik Themen zur statistischen Entscheidungstheorie, zu Pseudozufallszahlen sowie zu theoretischen und algorithmischen Aspekten der nichtparametrischen Kurvenschätzung. Seit 2002 arbeitet sie als Mathematikerin im einem Projekt von Prof. Dr. S. Zeuzem im Rahmen des BMBF-Kompetenznetzes Hepatitis (Hep-Net) zum Thema Hepatitis C Viruskinetik. Mit Beginn des Jahres 2005 wurde eine neue, von der DFG geförderte, Klinische Forschergruppe (KFO 129) Mechanismen der Resistenzentwicklung und Optimierung antiviraler Strategien bei Hepatitis C-Virusinfektionen unter Einbeziehung integrativer Modelle der Biomathematik und Bioinformatik eingerichtet, deren Sprecher Prof. Dr. Stefan Zeuzem ist. Diese Klinische Forschergruppe basiert auf einer bisher einzigartigen und viel versprechenden Kooperation von acht Arbeitsgruppen der klinischen Medizin (Prof. Dr. Stefan Zeuzem, PD Dr. Christoph Sarrazin, Dr. Bernd Kronenberger, Dr. Christoph Welsch) und Bioinformatik (Prof. Dr. Thomas Lengauer, Dr. Mario Albrecht) bzw. -mathematik (PD Dr. Eva Herrmann), Strukturbiologie (Prof. Dr. Axel Scheidig), Technischen Chemie (Dr. Andreas Tholey), Immunologie (Prof. Dr. Hans Köhler, PD Dr. Martina Sester), Virologie (Prof. Dr. Andreas Meyerhans) und der Pharmazeutischen Chemie (Prof. Dr. Rolf W. Hartmann, Dr. Christian Klein), siehe auch Abbildung 5. Genauere Informationen zu dieser Klinischen Forschergruppe finden sich auch auf den Internetseiten uniklinikum-saarland.de/ gastroenterologie/kfo129/. Abb. 5: Struktur der Klinischen Forschergruppe KFO 129 "Mechanismen der Resistenzentwicklung und Optimierung antiviraler Strategien bei Hepatitis C- Virusinfektionen unter Einbeziehung integrativer Modelle der Biomathematik und Bioinformatik". magazin forschung 1/

5 Abb. 6: Typische Viruskinetikverläufe von vier Patienten, mit unterschiedlichem initialen Ansprechen auf eine Therapie mit pegyliertem Interferon a-2a und Ribavirin. Bei Patienten mit langsamen initialen Ansprechen beträgt die dauerhafte virologische Ansprechrate etwa 20 %, bei Patienten mit moderatem initialen Ansprechen etwa 32 % während sie bei Patienten mit schnellem initialen Ansprechen bei 77 % liegt. einfachung wird deshalb in den meisten Arbeiten T als konstant vorausgesetzt. Dann lassen sich die verbleibenden ersten beiden Differentialgleichungen des angegebenen Systems explizit lösen und es ergibt sich die Lösungsfunktion ε c λ2 λ ( ) ( ( ) ) 1 t t λ 0 1 ε c λ2 t t0 V t = V0 e + V0 e. λ λ λ λ 1 2 Dabei entspricht V 0 dem Ausgangswert für die Viruslast im Blut und die Faktoren λ 1 und λ 2 entsprechen den Raten des exponentiellen Rückgangs in der ersten bzw. zweiten Phase des Virusabfalls. Sie können über die Beziehung λ1,2 = ( c + δ ) ± ( c δ ) + 4(1 ε )(1 η) cδ 2 2 aus den kinetischen Parametern bestimmt werden. Auch wenn diese Lösungsfunktion eine relativ unübersichtliche Abhängigkeit von den kinetischen Parametern zeigt, lassen sich intuitive Approximationen finden. Der Wechsel zwischen den beiden Phasen liegt üblicherweise in einem Zeitraum von 24 bis 48 Stunden nach Therapiebeginn. Die Rate des nahezu exponentiellen Abfalls während der ersten Phase (λ 1 ) entspricht etwa c, der Abbaurate von freiem Virus. Der relative Abfall während der ersten Phase von der Ausgangslast entspricht etwa ε, dem Effizienzfaktor zur Virusproduktion. Ist zumindest einer der beiden Effizienzfaktoren ε oder η nahe an 1, kann die Rate des Abfalls während der zweiten Phase (λ 2 ) gut mit δ, der Verlustrate infizierter Zellen, approximiert werden. Man beachte allerdings, dass dieses Modell 1 2 trotz der biphasischen Form der Lösungsfunktion nur einen einzigen über die gesamte Therapiezeit konstanten Effekt auf die Virusproduktion voraussetzt. Leider können in diesem vereinfachten und explizit lösbaren System nur vier der fünf unbekannten kinetischen Parameter V 0, c, δ, ε und η identifiziert werden. Da hierbei bei relativ großer Effizienz von ε der Einfluss von η auf die Funktion der Viruslast V und die Größe der übrigen Parameter sehr gering ist, wird η in der Regel zu 0, 1 oder auch zu 0.5 festgelegt. Die resultierende Lösungsfunktion V des vereinfachten Modells kann nun mit Hilfe eines nichtlinearen Regressionsansatzes verwendet werden, um die kinetischen Parameter zu schätzen. Weiterführende Modelle zur Hepatitis C Viruskinetik In neuerer Zeit sind komplexere Varianten des Basismodells zur Hepatitis C Viruskinetik vorgestellt worden. Insbesondere bei Patienten, die mit HCV-Genotyp 1 infiziert sind, kann häufig sogar ein triphasischer Rückgang der Viruslast beobachtet werden [3]. Dabei schließt sich an den relativ schnellen Rückgang der Viruslast während der ersten Phase von etwa 1-2 Tagen zunächst ein langsamer Rückgang oder sogar ein leichter Wiederanstieg der Viruslast an bis sich nach etwa 7-28 Tagen wieder ein verstärkter Rückgang der Viruslast beobachten lässt (Abbildung 3B). Solche Beobachtungen lassen sich insbesondere dadurch erklären, dass die Verlustrate infizierter Zellen therapiebedingt, aber mit einer gewissen Zeitverzögerung, verstärkt wird. Eine mögliche Ursache in der Zunahme der Verlustrate infizierter Zellen könnte darin liegen, dass das Immunsystem durch eine hohe Viruslast gehemmt wird und wieder aktiviert werden kann, wenn die Viruslast unter eine individuelle Schranke fällt. In Ribeiro et al. [4] wurde das Modell zur Hepatitis C Viruskinetik während einer Interferon-basierten Therapie um die Modellierung der GPT Dynamik erweitert. In dieser Arbeit konnten verschiedene Typen der GPT Kinetik, wie etwa ein exponentieller Rückgang, ein vorübergehender Anstieg, der Anstieg auf einen neuen Gleichgewichtswert sowie auch nahezu konstante Werte der GPT mit dem gleichen mathematischen Ansatz modelliert werden. Es zeigte sich eine Korrelation mit dem dauerhaften Ansprechen auf die Therapie und gar keinem oder nur einem geringen Anstieg der GPT während der ersten zwei Tage. Ein weiterer komplexer Ansatz, ein kombiniertes Modell zur Hepatitis C Viruskinetik und der Interferon Pharmakokinetik, wurde bereits verfolgt, jedoch bisher nur auf der Basis von Daten weniger Patienten, die mit HCV und HIV koinfiziert waren und mit pegyliertem Interferon α-2b behandelt wurden, ausgewertet [5]. Das pharmakokinetische Modell wurde verwendet, um einen nicht-konstanten Effizienzfaktor ε in Abhängigkeit von dem Interferonspiegel in das Hepatitis C Viruskinetik Modell zu integrieren. Ein solcher Ansatz erscheint insbesondere im Hinblick auf individualisierte Dosisanpassungen sehr viel versprechend. Eine weitere Herausforderung ist die Modellierung von HCV Quasispezies. Ein erster Ansatz wurde bereits skizziert, jedoch benötigt eine erfolgreiche 16 Universität des Saarlandes

6 Modellierung der Quasispezies-Kinetik detaillierte Daten [3]. Klinische Implikationen zur Hepatitis C Viruskinetik und Ausblick Die erste wichtige Schlussfolgerung aus der Analyse von mathematischen Modellen zur Hepatitis C Kinetik während einer Interferon-basierten Therapie besteht darin, dass der typische Rückgang der Hepatitis C Viruslast bereits durch eine partielle Hemmung der Virusproduktion erklärt werden kann. Auch neuere experimentelle Untersuchungen bestätigen diese Hypothese. Neben Rückschlüssen auf die Wirkungsweise der antiviralen Therapie können mit Hilfe der kinetischen Parameter Vorhersagen über das Therapieansprechen gezogen werden. Dies ist bereits auf der Basis der Parameter der ersten Phase möglich. Eine bessere Vorhersage kann jedoch auf der Basis der Verlustrate infizierter Zellen δ erfolgen, die sich vor allem in der zweiten oder, falls vorhanden, der dritten Phase widerspiegelt (Abbildung 6). Analysen der kinetischen Parameter zeigen, dass die Halbwertszeit der ungebundenen Viren bei etwa 2 bis 3 Stunden liegt. Die Halbwertszeit der infizierten Zellen weist eine sehr große Variation zwischen 16 Stunden und bis zu 70 Tagen auf. Dies zeigt, dass auch während der chronischen Phase der Infektion ein ausgeprägter, möglicherweise immunvermittelter Zellumsatz besteht. Die kinetischen Parameter, aber insbesondere der Effizienzfaktor ε zur Hemmung der Virusproduktion, zeigen eine starke Abhängigkeit vom HCV-Genotyp. Der Effizienzfaktor ε hängt außerdem deutlich von der Interferon-Dosis ab und variiert zwischen 55 % bei Patienten, die mit HCV Genotyp 1 infiziert waren und eine Standarddosis Interferon α erhielten, bis zu 98 % bei Patienten, die ebenfalls mit HCV Genotyp 1 infiziert waren jedoch eine Hochdosistherapie erhielten, bis zu 99.5 % bei Patienten, die mit HCV Genotyp 2 infiziert waren und ebenso eine Hochdosistherapie erhielten. Die Zahlen für den Effizienzfaktor ε zur Hemmung der Virusproduktion entsprechen etwa einem Rückgang von 0.5 bis 2.5 Log 10 Stufen während der ersten 24 bis 48 Stunden der Therapie. Eine deutliche Verbesserung der Therapie der chronischen HCV Infektion mit (pegylierten) Interferonen konnte durch Kombination mit dem Nukleosidanalogon Ribavirin erreicht werden. Resultate zur HCV Kinetik bei Patienten, die eine Kombinationstherapie mit nichtpegylierten Interferonen erhielten, sind kontrovers, da einige Studien einen leichten synergistischen Effekt in der initialen Viruskinetik zeigten und andere Studien mit zum Teil deutlich größeren Patientenzahlen nicht. Die Analyse des triphasischen Modells ergab eine verstärkte Verlustrate infizierter Zellen während einer Kombinationstherapie mit Peginterferon α-2a und Ribavirin im Vergleich zur Monotherapie mit Peginterferon α-2a. Kürzlich wurde diskutiert, dass eine erhöhte Mutationsrate unter Ribavirintherapie, die durch Aufteilung des Viruskompartments in infektiöse und nicht-infektiöse Viren modelliert wurde, besonders gut geeignet ist, um gerade diese zunächst kontroversen Resultate zu erklären [6]. Allerdings fehlt noch eine individuelle Evaluation der Modellannahmen mit klinischen Daten. Zurzeit werden neue HCV Enzym-Inhibitoren entwickelt, die zum Teil bereits viel versprechende Ergebnisse in vivo aufweisen konnten. Kinetische Analysen für solche neuen Medikamente haben den Vorteil, dass sie Therapieeffekte verschiedener Medikamente übergreifend vergleichen können [7]. Von der Modellbildung her bietet die Analyse der Kinetik von Enzym-Inhibitoren den Vorteil, dass die Wirkungsweise der Therapie im Wesentlichen festgelegt ist. Es ist allerdings zu erwarten, dass bei Enzym-Inhibitoren neu auftretende Resistenzen relevant werden und somit auch in das Viruskinetikmodell mit eingebunden werden müssen. Neben virus- und therapiespezifischen Faktoren spielen aber auch wirtsspezifische Faktoren eine wichtige Rolle, sowohl für das Ansprechen auf eine antivirale Therapie als auch für die initiale Viruskinetik. Auch hier zeigt sich wieder ganz allgemein, dass ungünstigere Faktoren für das Ansprechen auf eine antivirale Therapie sich auch wieder in schlechteren Raten bei der Viruskinetik widerspiegeln. Insgesamt ergeben sich bei der Vielzahl der dringend benötigten weiteren Möglichkeiten zur Optimierung der Therapie der chronischen Hepatitis C auch vielseitige und anspruchsvolle Aufgaben aus dem Bereich der mathematischen Modellierung und statistischen Auswertung der Hepatitis C Viruskinetik. Referenzen [1] Zeuzem S, Schmidt JM, Lee JH, Ruster B, Roth WK. Effect of interferon alfa on the dynamics of hepatitis C virus turnover in vivo. Hepatology 1996; 23: [2] Neumann AU, Lam NP, Dahari H et al. Hepatitis C viral dynamics in vivo and the antiviral efficacy of interferonalpha therapy. Science 1998; 282: [3] Herrmann E, Lee JH, Marinos G, Modi M, Zeuzem S. Effect of ribavirin on hepatitis C viral kinetics in patients treated with pegylated interferon. Hepatology 2003; 37: [4] Ribeiro RM, Layden-Almer J, Powers KA, Layden TJ, Perelson AS. Dynamics of alanine aminotransferase during hepatitis C virus treatment. Hepatology 2003; 38: [5] Powers KA, Dixit NM, Ribeiro RM et al. Modeling viral and drug kinetics: hepatitis C virus treatment with pegylated interferon alfa-2b. Semin Liver Dis 2003; 23 Suppl 1:13-18 [6] Dixit NM, Layden-Almer JE, Layden TJ, Perelson AS. Modelling how ribavirin improves interferon response rates in hepatitis C virus infection. Nature 2004; 432: [7] Herrmann E, Zeuzem S, Sarrazin C, Hinrichsen H, Benhamou JP, Wedemeyer H, Steinmann G, et al. Viral kinetics in patients with chronic hepatitis C treated with the serine protease inhibitor BILN J Hepatol 2004; 40 (Suppl. 1): 24. magazin forschung 1/