HIGH-FLUX-DIALYSE und On-line HÄMODIAFILTRATION mit CITRASATE

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1 HIGH-FLUX-DIALYSE und On-line HÄMODIAFILTRATION mit CITRASATE Konzentrate aus Neubrandenburg bioverträglicher und heparinsparend Gustav-Kirchhoff-Straße Neubrandenburg Tel +49(0) Fax +49(0) info@mtn-nb.de

2 Inhalt 1. Was ist Citrasate? Warum wird Citrat anstelle von Acetat im sauren Dialyse- Konzentrat verwendet und welche Vorteile resultieren daraus? Für welche Patienten ist die Citrasate -Dialyse geeignet? Wie ist der Wirkmechanismus von Citrasate im Dialysator? Bisherige klinische Ergebnisse zur Anwendung von Citrasate High-Flux-Dialyse On-line Hämodiafiltration On-line Hämodiafiltration im Prädilutionsmodus On-line Hämodiafiltration im Postdilutionsmodus Mit welchen Dialysegeräten kann Citrasate verwendet werden und was ist dabei zu beachten? Die Vorteile der Citrasate -Dialyse für Patienten und Anwender Literatur...22

3 1. Was ist Citrasate? Citrasate ist ein neuartiges saures Dialysekonzentrat, in welchem 3 mmol/l Essigsäure durch 0,8 mmol/l Citronensäure ersetzt wurden, so dass nur noch 0,3 mmol/l Acetat enthalten sind. Die Verwendung einer schwachen Säure ist in sauren Dialysekonzentraten erforderlich, um das Ausfällen von Calcium- und Magnesium-Carbonat zu verhindern. 2. Warum wird Citrat anstelle von Acetat im sauren Dialysekonzentrat verwendet und welche Vorteile sollen daraus resultieren? Mit der Einführung der sogenannten Bicarbonat-Dialyse konnte der Acetatanteil auf 3,0 mmol/l herabgesetzt werden. Die Acetat-Ionen verursachen jedoch während der Dialysebehandlung eine Reihe von unerwünschten physiologischen Nebenwirkungen, die infolge ihres Abbaus zu Kohlendioxid unter Verbrauch von Sauerstoff entstehen können. Die möglichen Nebenwirkungen von Acetat während der Dialyse sind in Tab.1 zusammengefasst worden: Physiologische Effekte von Acetat beim Metabolismus Vasodilatation erhöhter O 2 -Bedarf unphysiologische Bildung von Stoffwechselzwischenprodukten wie z. B. Aldehyden Zytokininduktion (IL-1) bei Monozyten Mögliche Symptome während und nach der Behandlung >> Blutdruckabfall >> Arrhythmie >> Hypoxämie >> Kopfschmerzen >> Übelkeit >> Stimulation von Langzeitfolgen der Dialysebehandlung wie z. B. Atherosklerose und Inflammation Tab.1 Mögliche Nebenwirkungen von Acetat bei der Dialyse (1-3) Für das neue alternative saure Konzentrat Citrasate wird mit Zitronensäure angesäuert, wodurch im Dialysat Citrat gebildet wird. Aus der Literatur ist bekannt, dass Citrat aufgrund der Komplexbildung mit Ca- und Mg-Ionen antikoagulatorische Eigenschaften besitzt, die konzentrationsabhängig sind. Für eine effektive Dialysebehandlung ist es notwendig, durch eine angemessene Antikoagulation der Blutgerinnung im extrakorporalen Kreislauf vorzubeugen, wozu normalerweise unfraktioniertes Heparin verwendet wird. 1

4 Die chronische Anwendung von Heparin kann jedoch auch eine Reihe von unerwünschten Nebenwirkungen besitzen, so dass eine Minimierung der verwendeten Heparindosis anzustreben ist und in kritischen Fällen (z. B. bei HIT II) sogar völlig auf Heparin verzichtet werden muss. Die möglichen Nebenwirkungen von unfraktioniertem Heparin bei der Dialyse sind in Tab. 2 zusammengefasst worden: Mögliche Nebenwirkungen von unfraktioniertem Heparin - Erhöhung des Blutungsrisikos - Teilweise Blockierung des Lipidstoffwechsels - Osteoporose - Juckreiz - Heparin-induzierte Freisetzung von MPO aus atherosklerotischen Gefäßen - Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT II) Tab. 2 Mögliche Nebenwirkungen von unfraktioniertem Heparin bei der Dialyse (4-8) Die Citratkonzentration im Dialysat ist jedoch bei der Anwendung von Citrasate sehr gering, so dass es bei der High-Flux-Dialyse (HFD) nicht nötig ist, den Wert des freien Calciums im Blut generell zu überwachen oder dem Patienten zusätzlich über das zurückgeführte Blut Calciumionen zu verabreichen. Citrat besitzt beim Abbau im Organismus zu Kohlendioxid im Vergleich zu Acetat eine kurze Halbwertszeit und benötigt dazu außerdem keinen Sauerstoff. 3. Für welche Patienten ist die Citrasate -Dialyse geeignet? Aufgrund der bisher vorliegenden Erfahrungen ist Citrasate für die High-Flux-Dialyse für folgende Patienten geeignet: - Prä- oder postoperative Patienten - Patienten mit Cholesterinembolien - Patienten mit gastro-intestinalen Läsionen - Patienten mit hämorrhagischen Retinopathien infolge von Diabetes - Patienten mit weiteren heparinbedingten Nebenwirkun gen (z. B. Juckreiz oder Osteoporose) - Patienten mit acetatbedingten Nebenwirkungen 2

5 4. Wie ist der Wirkmechanismus von Citrasate im Dialysator? Dialysat Blut CIT Ca 2+ Ca Ca CIT 3- CIT - CIT 3- Abb. 1 Transportvorgänge im Dialysator Schritt 1 Beim ph-wert des Citrasates von 1,9 verbinden sich die Calcium- und Citrat-Ionen nicht. Die Bildung des Ca-Citrat-Komplexes erfolgt bei der Mischung der von A- u. B-Komponente zur Dialysierflüssigkeit im Dialysegerät. - Aufgrund der Konzentrationsgradienten im Dialysator diffundieren freie Citrationen ins Blut und binden dort freie Calciumionen zu einem Ca-Citrat-Komplex. - Gleichzeitig diffundieren freie Calciumionen vom Blut auf die Dialysatseite, weil dort durch die Ca-Citrat-Komplexbildung das ionisierte Calcium reduziert ist. Beide Transportvorgänge bewirken eine Absenkung der Konzentration der freien Calciumionen im Blut und damit einen lokalen antikoagulatorischen Effekt. 3

6 Schritt 2 Der in den Blutkreislauf eintretende Calcium-Citrat-Komplex dissoziiert wieder in freie Ca 2+ - und Citrationen, so dass die freien Calciumionen wieder für den Blutpool zur Verfügung stehen. Die Citrationen werden im Krebs-Zyklus zu Bicarbonat verstoffwechselt. Da Citrat auch von Muskeln verstoffwechselt werden kann, kann Citrasate auch für Patienten mit Leberinsuffizienz verwendet werden. CIT 3-2+ Ca Das freie Ca 2+ wird für den Ca- Pool im Blut wieder verfügbar Das Citrat wird im Krebs- Zyklus zu Bicarbonat verstoffwechselt HCO 3 - HCO 3 - Abb. 2 Abbau des Calcium-Citrat-Komplexes im Blut 5. Bisherige klinische Ergebnisse bei der Anwendung von Citrasate 5.1. High-Flux-Dialyse Reduzierung der Heparindosis und Nachblutungszeit Von Kossmann et al. (9) wurden 31 Patienten von normaler acetathaltiger Dialysierflüssigkeit (NCD) auf Citrasate umgestellt und die Heparindosis stufenweise reduziert. Trotz der Heparinreduktion um 55 % konnten alle Behandlungen mit Citrasate ohne Clotting-Probleme erfolgreich beendet werden. Methoden und Patienten 31 Patienten in HD mit Kompressionszeit >15 min. Nach Zeiträumen von jeweils 2 Monaten wurde die Heparindosis reduziert Keine andere Veränderung ihrer Behandlung (Dauer der Sitzung, Durchflussmengen von Blut und Dialysat, Art des Dialysators) 4

7 Heparin-Dosis NCD = Non-Citrate Dialyse Abb. 3 Heparin-Dosis NCD = Non-Citrate Dialyse Abb. 4 Pat. mit >15 min Nachbluten Reduzierung der Heparindosis Von Ahrenholz und Winkler (10) wurden 7 Patienten von normaler acetathaltiger Dialysierflüssigkeit auf Citrasate umgestellt und die Heparindosis stufenweise reduziert. Trotz der Heparinreduktion um 50 % konnten alle Behandlungen mit Citrasate ohne Clotting-Probleme erfolgreich beendet werden. Methoden und Patienten 7 Patienten behandelt mit High-Flux Dialyse Keine andere Veränderung ihrer Behandlung (Dauer der Sitzung, Durchflussmengen und Dialysator) Woche 1 + 2: Woche 3 6: Woche 7 10: Behandlung mit dem jetzt verwendeten Dialysat und der bislang verwendeten Heparinmenge (Bolus+ kontinuierlich) als baseline. Umstellung auf Citrasate unter sonst unveränderten Bedingungen. Dialyse mit Citrasate und Reduktion der Heparinmenge im Bolus um 50 %. Woche 11 14: Dialyse mit Citrasate und Reduktion der Heparinmenge im Bolus um 50 % und in der kontinuierlichen Dosis um 50 %, so dass die Gesamtreduktion 50 % beträgt 5

8 spkt/v und eqkt/v; n=7 Phosphat vor und nach HD; n=7 2,00 1,80 1,60 1,40 1,20 1,00 0,80 0,60 0,40 0,20 spkt/v eqkt/v mmol/l 2,00 1,80 1,60 1,40 1,20 1,00 0,80 0,60 0,40 0,20 Phosphat prä Phosphat post Abb. 5 Dialysedosis Abb.6 Phosphatentfernung Die Ergebnisse auf Abb. 5 zeigen, dass trotz der Heparinreduktion um 50% kein Abfall der Dialysedosis oder von anderen Clearance-Werten (z. B. Phosphat auf Abb. 6) stattfindet. Bei der Umstellung von acetathaltiger Dialysierflüssigkeit auf Citrasate ohne Veränderung der Heparinmenge konnte im Gegensatz zu Kossmann et al. (11) keine Erhöhung von spkt/v gefunden werden. Von Sands et al. (26) konnte kürzlich ebenfalls eine Heparin-Reduktion von % für 277 Patienten bei der Anwendung von Citrasate bestätigt werden. Die Autoren beobachteten außerdem eine geringfügige Erhöhung der Harnstoff-Clearance um 1 % bei sonst gleichen Bedingungen ohne Vergrößerung der Clottingereignisse im Dialysator oder extrakorporalen Blutkreislauf. Erhöhung der Dialysedosis und Beta-2-M-Entfernung Von Kossmann et al. (11) wurden 142 Patienten von normaler acetathaltiger Dialysierflüssigkeit (NCD) nach 6 Monaten auf Citrasate umgestellt und monatlich Dialysedosis und prädialytische Beta-2-Mikroglobulin-Konzentration im Plasma gemessen. Es konnte eine signifikante Erhöhung von Kt/V und Reduktion des prädialytischen Beta-2-M-Plasmaspiegels beobachtet werden. Methoden und Patienten 142 Patienten über 6 Monate beobachtet Keine Veränderung des Dialysators, Blut- und Dialysatflusses Monatliche Verfolgung von Kt/V Verfolgung der prädialytischen ßeta-2-M-Werte 6

9 Abb. 7 Erhöhung von Kt/V Abb. 8 Reduktion des prädialytischen Beta-2-Mikroglobulinspiegels Erhöhung der Dialysedosis und Verlauf der Calcium- und Bicarbonat-Konzentration im Plasma Von Svara et al. (12) wurden 5 Patienten von normaler acetathaltiger Dialysierflüssigkeit (AA) auf Citrasate (CA) umgestellt und bei jeder Behandlung die Harnstoffreduktionsrate sowie freies Calcium, Gesamtcalcium und Bicarbonat im Plasma gemessen. Es konnte eine signifikante Erhöhung von spkt/v von 7% beobachtet werden, während sich die anderen Parameter nicht signifikant veränderten. Methoden und Patienten 5 Patienten über 4 Wochen beobachtet Keine Veränderung des Dialysators, Blut- und Dialysatflusses Berechnung der spkt/v Werte Messung der prädialytischen Ca 2+, Ca-Gesamt und Bicarbonat-Werte Ca 2+, Ca tot (mmol/l) Ca 2+ Ca tot Abb. 9 Erhöhung von spkt/v Abb. 10 Verlauf von Ca 2+ und Ca-Gesamt bei einem Pat. 7

10 Verbesserung der hämodynamischen Stabilität Von Gabutti et al. (13) wurden 25 Patienten mit normalem acetathaltigen Dialysat (A) bzw. mit citrathaltigem Dialysat mit (C+) und ohne Supplementierung (C) von 0,25 mmol/l Calcium bei insgesamt 375 Dialysen gemäß nachfolgendem Design untersucht. A Essigsäure Dialysat C itronensäure Dialysat A Essigsäure Dialysat C itronensäure Dialysat Randominisierung C+ itronensäure Dialysat mit 0 25 mmol/ Calcium Supplementierung C itronensäure Dialysat A Essigsäure Dialysat C itronensäure Dialysat A Essigsäure Dialysat 3 Dialysen 3 Dialysen 3 Dialysen 3 Dialysen 3 Dialysen Bei hypertensiven Patienten bewirkte die Citrat-Dialyse einen signifikant niedrigeren systolischen Blutdruck (Abb. 11) sowie eine Erhöhung des Herzschlagvolumens (Abb. 12) Systolischer Blutdruck (mmhg) Herzschlagvolumen (ml) Abb. 11 Systolischer Blutdruck Hämodialysezeit (min) Abb. 12 Herzschlagvolumen Hämodialysezeit (min) 8

11 Reduzierung der Thrombusbildung im Dialysator durch Citrat Citrat versus Heparin nach 4 h Hämodialyse Abb.13: Polysulfonmembran + niedermol. Heparin (14) Abb.14: Polysulfonmembran + Citrat (14) Abb. 15: Dialysator nach Freispülen nach 4 h Dialyse mit acetathaltigem Dialysat (15) Abb. 16: Dialysator nach Freispülen nach 4 h Dialyse mit Citrasate (15) Der Einfluss von Citrasate auf Gerinnungsparameter Da im Citrasate nur 0,8 mmol/l Citrat enthalten sind, kann sich bei der Dialyse nur im Dialysator seine antikoagulatorische Wirkung entfalten, d. h. es ist keine systemische Antikoagulation zu erwarten. Von Gabutti et al. (13) wurden bei 25 Patienten und 375 Behandlungen keine signifikanten Veränderungen bei der Bildung der TAT-Komplexe und der F1 + F2 Prothrombin-Fragmente (prä- und postdialytisch) gemessen, wenn von acetathaltigem auf citrathaltiges Dialysat umgestellt wurde. Die gleiche Beobachtung machten für die prä- und postdialytischen ACT-Werte Leimbach et al. (16) bei 7 Patienten. 9

12 Ahrenholz et al. (10) bestätigten diese Befunde, wobei sie außerdem zeigen konnten, dass sich selbst bei einer Heparinreduktion um 50 % die ACT verringerte, aber keine Clottingprobleme im extrakorporalen Kreislauf auftraten ACT während HD; n=7 ACT prä ACT15min ACT post sec Abb. 17 Zeitabhängigkeit der ACT mit acetathaltigem Dialysat oder Citrasate bei Heparinreduktion Der Einfluss von Citrasate auf die Bioverträglichkeit Myeloperoxidase (MPO) gilt als Marker für oxidativen Stress und als Parameter der Inflammation bei Nierenerkrankungen (6) und bei der extrakorporalen Therapie (17). MPO induziert vaskuläre Komplikationen über verschiedene Mechanismen: - Hemmung der NO-abhängigen Vasorelaxation - Produktion endogener NO- Inhibitoren - Oxidation von LDL mit konsekutiver vermehrter Aufnahme in lokale Makrophagen - Produktion reaktiver Species. Die Plasma-MPO-Spiegel sind bei Hämodialysepatienten mit atherosklerotischen Gefäßkomplikationen und der Mortalität assoziiert (17). Durch Heparin wird die Freisetzung von MPO aus atherosklerotischen Gefäßen stimuliert und kann so sekundär die Aktivierung von Leukozyten initiieren (18) unabhängig von der Stimulierung durch das Membranmaterial (19). Unter Antikoagulation mit unfraktioniertem Heparin oder niedermolekularem Heparin kommt es unmittelbar nach Beginn der Dialyse zur Freisetzung von MPO und von Plättchenfaktor 4 (20). Bei der regionalen Antikoagulation mit Citrat konnte die MPO-Freisetzung jedoch völlig unterbunden werden (20). Bei kritisch-kranken Akutpatienten konnte durch die regionale Citrat- Antikoagulation deren Mortalität signifikant gesenkt werden, bei der Behandlung mittels CVVH, weil sich ihre Nierenfunktion besser erholte (21). 10

13 Von Ahrenholz und Winkler (10) wurden die MPO-Plasma-Spiegel und die Leukozytenzahlen prä- und postdialytisch sowie 15 min nach Dialysebeginn gemäß dem unten dargestellten Design untersucht. Methoden und Patienten 8 Patienten behandelt mit High-Flux Dialyse Keine Veränderung ihrer Behandlung (Dauer der Sitzung, Durchflussmengen und Dialysator) Woche 1 + 2: Woche 3 6: Woche 7 10: Woche 11 14: Behandlung mit dem jetzt verwendeten Dialysat und der bislang verwendeten Heparinmenge (Bolus+kontinuierlich) als baseline. Umstellung auf Citrasate unter sonst unveränderten Bedingungen. Dialyse mit Citrasate und Reduktion der Heparinmenge im Bolus um 50 %. Dialyse mit Citrasate und Reduktion der Heparinmenge im Bolus um 50 % und in der kontinuierlichen Dosis um 50 %, so dass die Gesamtreduktion 50 % beträgt Aus Abb. 18 geht hervor, dass keine signifikanten Änderungen der Leukozytenzahlen zum jeweiligen Messzeitpunkt in Abhängigkeit vom verwendeten Dialysat und der Heparinmenge auftreten. Bei der MPO-Konzentration nach 15 min Dialysedauer ist jedoch ein signifikanter Abfall zwischen acetathaltigem Dialysat und Citrasate mit reduzierter Heparinmenge erkennbar (Abb. 19). Damit wurde erstmalig nachgewiesen, dass die Dialyse mit Citrasate für chronische Dialyse- Patienten bioverträglicher ist, weil durch die Reduktion der Acetat- und Heparin-Konzentration offensichtlich das inflammatorische und oxidative Potential im Blut reduziert wird. Ob die Mortalität chronischer Dialysepatienten durch die Citrasate -Dialyse gesenkt werden kann, bleibt Langzeituntersuchungen mit größeren Patientenzahlen vorbehalten. Abb. 18 Leukozytenzahl bei der Dialyse mit acetathaltigem Standarddialysat oder Citrasate bei schrittweiser Heparinreduktion Abb. 19 Veränderung der MPO-Plasma-Spiegel mit acetathaltigem Standarddialysat oder Citrasate bei schrittweiser Heparinreduktion 11

14 Die erfolgreiche Verwendung von Citrasate für die heparinfreie Slow Efficiency Dialyse (SLED) für die Akutbehandlung von kritisch kranken Patienten mit Multiorganversagen bzw. Leberversagen wurde von Ahmad und Tu (24) beschrieben On-line Hämodiafiltration - Die bisher in dieser Broschüre dargestellten Ergebnisse bezogen sich ausschließlich auf die High-Flux-Dialyse mit Citrasate, für die die meisten Studien vorliegen. - Erste Ergebnisse für die Anwendung von Citrasate bei der online Hämodiafiltration liegen von Polakovic et al (22) für 2 Patienten im Prädilution- und 1 Patient im Postdilutions-Modus nach 2 Wochen Behandlungsdauer vor. Aufgrund dieser geringen Anzahl von Patienten und Behandlungen ließen sich jedoch noch keine statistisch relevanten Aussagen treffen. Die erste umfangreichere Untersuchung über die Möglichkeit der Citrasate -Anwendung bei der online Hämodiafiltration (HDF) wurde von Winkler und Ahrenholz et al (27) mit 8 Patienten durchgeführt. Da die Infusionslösung bei der on-line HDF-Behandlung aus der Dialysierflüssigkeit gewonnen wird, wird bei der Verwendung von Citrasate -Dialysat eine beträchtliche Citrat-Menge direkt ins Blut infundiert. Bei der on-line HDF in Prädilution erfolgt die Infusion (Substitution des Ultrafiltrates) vor dem Dialysator, so dass die Citrat-Komponente dem Stoffaustausch im Dialysator unterliegt On-line Hämodiafiltration im Prädilutionsmodus Die Untersuchungen erfolgten an 8 Patienten im Anschluss an die High-Flux-Behandlungen mit Citrasate und nach 50 %iger Heparinreduktion (27, 28). Das Hauptaugenmerk wurde auf folgende Punkte gelegt: Kann bei der online HDF im Prädilutionsmodus mit einer Substitutionsrate von 150 ml/min und sonst unveränderten Behandlungsbedingungen (10) a) die um 50 % verminderte Heparindosis aufrecht erhalten werden? b) Führt der Einfluss des Citrasates auf die Gerinnungsvorgänge im Dialysator zu einer verbesserten Effektivität? c) Kann die MPO-Aktivierung wie bei der High-Flux-Dialyse vermindert werden? d) Bleiben die Plasma-Konzentrationen von Calcium und Phosphat im physiologisch optimalen Bereich? Die Resultate lassen sich wie folgt zusammenfassen: Reduzierung der Heparindosis Im Prinzip kann Citrasate für die on-line Hämodiafiltration im Prädilutionsmodus mit einer um 50 % reduzierten Heparinmenge ohne Clottingereignisse im Dialysator und extrakorporalen Kreislauf angewandt werden (siehe Abb. 20) 12

15 Im Vergleich zur High-Flux-Dialyse musste jedoch die Dialysatoroberfläche auf 2,2 m 2 vergrößert werden, um die Prädilutionsrate von 150ml/min zu erreichen. Bei einigen Patienten erforderte diese Oberflächenvergrößerung eine leichte Erhöhung der Heparindosis. Bei der sich anschließenden Behandlung mit Standardkonzentrat im online-hdf-prädilutionsmodus machte sich eine zusätzliche Erhöhung der Heparindosis erforderlich, wie Abb.20 zeigt. Heparin Gesamtdosis IU HD Citrasate HDFpre Citrasate HDFpre Acetat Abb. 20: Erhöhung der Heparin- Gesamtdosis bei unterschiedlichen Behandlungsarten u. Konzentraten Erhöhung der Dialysedosis und Beta-2-M-Entfernung Für Harnstoff erhöhte sich die Dialyseeffektivität bei der HDF Prädilution mit Citrasate entgegen den Erwartungen nicht. Die Beta-2-Mikroglobulin-Elimination war nur leicht, aber signifikant erhöht im Vergleich zum Standardkonzentrat (siehe. Abb. 21). Reduction-Rate von Beta-2-MG; n = 8 Reduktionsrate von Beta-2-Mikroglobulin ; n= 8 Reduktionsrate von Beta-2-Mikroglobulin ; n= 8 % p=0,03 HD Citrasate HDFpre Citrasate HDFpre Acetat Abb. 21: Reduktionsrate von Beta-2-Mikroglobulin bei unterschiedlichen Behandlungsarten und Konzentraten 13

16 Der Einfluss von Citrasate auf die Bioverträglichkeit Der zeitliche Verlauf der Myeloperoxidase (MPO)-Konzentration bei der HDF Prädilution entspricht dem Verlauf bei der High-Flux-Dialyse mit Citrasate (siehe Abb.17), wobei die leichte Erhöhung der Heparingesamtdosis offensichtlich mit einer leichten Erhöhung der MPO-Konzentration einhergeht (siehe Abb. 22). MPO MPO während HD HD und und HDFprä HDFpre; HDFprä ; n=8 n ; = n= MPO pre MPO 15 min MPO post corr ng/ml HD Citrasate HDFpre Citrasate HDFpre Acetat Abb. 22: Die Myeloperoxidase (MPO)-Konzentration bei unterschiedlichen Behandlungsarten und Behandlungszeiten Verlauf der Calcium- und Phosphat-Plasmaspiegel Als Ergebnis der vorangegangenen High-Flux-Studie (10) mit 1,25 mmol/l Calcium im Citrasate - Dialysat wurde die Ca-Konzentration auf 1,50 mmol/l erhöht. Wie Abb. 23 zeigt, pegeln sich die Ca 2+ -Konzentrationen der einzelnen Patienten auf Werte um 1,09 mmol/l nach Behandlung ein, ebenso wie im Falle der HDF-Behandlungen mit Standarddialysat (Ca 2+ : 1,25 mmol/l). Generell sollten daher Patienten, die mit Standardkonzentrat und Ca 2+ : 1,25 mmol/l behandelt werden, bei Umstellung auf Citrasate 1,50 mmol/l Ca 2+ erhalten, um die Verluste des ionisierten Calciums (ica) durch die Chelatierung des Calciums ausreichend zu kompensieren. 1,40 Ca 2+ vor und nach Behandlung; n = 8 1,20 1,00 mmol/l 0,80 0,60 0,40 0,20 Ca2+ prä Ca2+ post HD Citrasate HDFpre Citrasate HDFpre Acetat Abb. 23: Mittelwerte des Ca 2+ vor und nach Behandlung mit den einzelnen Behandlungsarten 14

17 2,50 Gesamt-Ca vor und nach Behandlung; n = 8 2,00 mmol/l 1,50 1,00 0,50 gesamt Ca prä gesamt Ca post corr HD Citrasate HDFpre Citrasate HDFpre Acetat Abb. 24: Mittelwerte des Gesamt-Calciums vor und nach Behandlung in den einzelnen Behandlungsarten Die Balance zwischen den Änderungen des Gesamt-Ca und des ica während der Behandlung kann durch die Ca-Lücke (Ca-GAP) ausgedrückt werden. Diese sollte in jedem Falle bei schneller Citrat-Metabolisierung kleiner 0,2 sein (13, 29): Ca-GAP = (gesca post gesca prä) (ica post ica prä) Wie Abb. 25 zeigt, wurde diese Bedingung im Mittel eingehalten. 0,20 0,10 % -0,10 HD Citrasate HDFpre Citrasate HDFpre Acetat -0,20-0,30-0,40 Abb. 25: Ca-GAP bei den einzelnen Behandlungsverfahren Die Calcium-Phosphat-Bilanz wird wesentlich durch das Parathormon bestimmt. Störungen der Bilanz durch unphysiologische Behandlungsbedingungen müssten sich daher neben den Ca- auch in den Phosphat- und PTH-Konzentrationen niederschlagen. Wie die Abbildungen 26 und 27 zeigen, sind jedoch keine Unterschiede zwischen der etablierten HDF in Prädilution mit Standardkonzentrat und den HD- sowie HDF prä-behandlungen mit Citrasate zu erkennen. 15

18 Phosphat vor und nach Behandlung; n = 8 ipth vor Behandlung; n = 8 1,60 1, mmol/l 1,20 1,00 0,80 0,60 0,40 0,20 Phosphat prä Phosphat post corr HD Citrasate HDFpre Citrasate HDFpre Acetat pmol/l HD Citrasate HDFpre Citrasate HDFpre Acetat Abb. 26: Phosphat vor und nach Behandlung mit den einzelnen Behandlungsarten Abb. 27: Vorbehandlungswerte des intakten Parathormoms (ipth) bei den einzelnen Behandlungsarten Von Kron et al. (23) wurde eine heparinfreie online Hämodiafiltration im Prädilution-Modus bei blutungsgefährdeten und HIT II Patienten erfolgreich mit calciumfreien Citrasate als Dialysat und Substituat durchgeführt. Die 32 Behandlungen verliefen ohne Clottingprobleme. Zur Aufrechterhaltung eines konstanten ionisierten Plasma-Calcium-Spiegels wurde jedoch hinter dem Dialysator Calciumchloridlösung infundiert On-line Hämodiafiltration im Postdilutionsmodus Nachdem die Anwendbarkeit von Citrasate -Konzentrat zur Heparinreduktion bei der High- Flux-Hämodialyse (HD) und bei der Hämodiafiltration im Prädilutionsmodus (HDF-prä) gezeigt werden konnte (27), wurde untersucht, ob die Verwendung von Citrasate -haltigem Dialysat problemlos auch bei der HDF im Postdilutionsmodus (HDF-post) möglich ist. Im Gegensatz zur HDF in Prädilution erfolgt die Infusion von citrathaltiger Lösung bei der HDF post hinter dem Dialysator, d. h. direkt in das periphere Blut des Patienten, so dass die physiologischen Auswirkungen schwerer einzuschätzen sind. Wie schon bei der HDF im Prädilutionsmodus sollte untersucht werden, ob auch bei der online HDF in Postdilutionsmodus a) die verminderte Heparindosis aufrecht erhalten werden kann, b) der Einfluss des Citrasates auf Gerinnungsvorgänge im Dialysator zu einer verbesserten Effektivität führt, c) die MPO-Aktivierung wie bei der HD vermindert werden kann, d) die Plasma-Konzentrationen von Calcium und Phosphat im physiologisch optimalen Bereich bleiben. Die Untersuchungen wurden mit 7 Patienten aus der HDF-prä-Studie fortgeführt, mit der um 30-50% reduzierten Heparindosis im Vergleich zur ursprünglichen High-Flux-Behandlung. Die Dialysatoren hatten eine Oberfläche von 2,2 m 2. 16

19 Der Blutfluss lag generell bei 300 ml/min. Die Substituatrate betrug bei der HDF Postdilution 60 ml/min, der Dialysatfluss war gleich 500 ml/min. Die Resultate lassen sich wie folgt zusammenfassen: Reduzierung der Heparindosis Im Prinzip kann Citrasate für die on-line Hämodiafiltration im Postdilutionsmodus mit einer bis zu 50% reduzierten Heparindosis gegenüber acetathaltigem Standarddialysat verwendet werden. Der Vergleich der aktivierten Prothrombin-Zeiten (appt) von HDF post mit Citrasate und HDF post mit Standardkonzentrat auf Abb. 28 zeigt, dass es offensichtlich keinen Einfluss des Citrasates auf die systemische Gerinnungsaktivierung gibt. aptt aptt vor vor und nach der Behandlung; n = 7; n=7 aptt vor und nach der Behandlung ; n=7 5 45, ,00 3 sec 25, ,00 1 5,00 apttprä apttpost HD Citrasate HDFpost Citrasate HDFpost Acetat Abb. 28: Aktivierte Prothrombin-Zeit vor und nach der Behandlung mit verschieden Behandlungsarten Erhöhung der Dialysedosis und Beta-2-M-Entfernung Während bei der HDF in Prädilution kein signifikanter Unterschied für die Entfernung kleinmolekularer Substanzen wie Harnstoff gegenüber der High-Flux Dialyse (HD) zu erkennen war, ist die HDF in Postdilution effektiver als die HD. Ein Effektivitätsunterschied zwischen der HDF-Post-Behandlung mit Citrasate und Standardkonzentrat ist jedoch nicht vorhanden (siehe Abb. 29). Hinsichtlich der Entfernung von Beta-2-Mikroglobulin ist ebenfalls eine Verbesserung der Effektivität gegenüber der High-Flux-Dialyse zu erkennen. Ein signifikanter Unterschied zwischen der HDF-post mit Citrasate und Standardkonzentrat, wie er bei der HDF Prädilution beobachtet wurde (siehe Abb. 21), ergab sich jedoch nicht. 2,50 spkt/v und eqkt/v; n = 7 2,00 1,50 1,00 0,50 spkt/v eqkt/v HD Citrasate HDFpost Citrasate HDFpost Acetat Abb. 29: Single-Pool- und äquilibrierte Kt/V-Werte bei den einzelnen Behandlungsverfahren 17

20 Der Einfluss von Citrasate auf die Bioverträglichkeit Da MPO zu den wichtigsten Parametern der Biokompatibilität und Mortalität von Dialysebehandlungen gehört und bereits in der vorangegangenen High-Flux Studie signifikante Unterschiede in den einzelnen Studienphasen aufwies, wurde die MPO-Konzentration wiederum während der Behandlungen im Plasma (vor Behandlung, nach 15 min, nach Behandlung) bestimmt. Aus Abb. 30 geht hervor, dass sich bei gleicher Heparingesamtdosis die MPO-Freisetzung am Ende der Behandlung mit Citrasate im Vergleich zum Standarddialysat signifikant verringert hat, d.h., eine verbesserte Biokompatibilität zu beobachten ist MPO bei HDF-Post mit Citrasate und Normalkonzentrat; Heparindosis konstant (4000 IE); n = 7 ng/ml p=0.016 pre 15 min post corr 0 HDFpost Citrasate HDFpost Acetat Abb. 30: Zeitabhängigkeit der Myeloperoxidase (MPO)- Konzentration bei HDF Postdilution mit Citrasate oder Standardkonzentrat bei gleicher, reduzierter Heparingesamtdosis (4000 I.E.) Verlauf der Calcium- und Phosphat-Plasmaspiegel Wie bei den HDF Prädilutionsbehandlungen wurde die Ca-Konzentration auf 1,50 mmol/l erhöht. Wie Abb. 31 und 32 zeigen, pegeln sich die Ca 2+ -Konzentrationen der einzelnen Patienten auf Mittelwerte um 1,10 mmol/l nach Behandlung ein, ebenso wie im Falle der HDF-Behandlungen mit Standarddialysat (Ca 2+ : 1,25 mmol/l). Die Verluste des ionisierten Calciums durch Chelatierung werden demnach durch die Wahl eines erhöhten Dialysat-Calciums sowohl bei der HDF Prä- als auch bei der HDF Postdilution ausreichend kompensiert. 1,40 Ca 2+ vor und nach Behandlung; n = 7 2,50 Gesamt-Ca vor und nach Behandlung; n = 7 mmol/l 1,20 1,00 0,80 0,60 mmol/l 2,00 1,50 1,00 0,40 0,20 Ca2+ prä Ca2+ post 0,50 gesamt Ca prä gesamt Ca post corr HD Citrasate HDFpost Citrasate HDFpost Acetat HD Citrasate HDFpost Citrasate HDFpost Acetat Abb. 31: Mittelwerte des Ca2+ vor und nach Behandlung mit den einzelnen Behandlungsarten Abb. 32: Mittelwerte des Gesamt-Calciums vor und nach Behandlung in den einzelnen Behandlungsarten 18

21 Wie Abb. 32 zeigt, wird das Gesamt-Ca bei Behandlungen mit HDF post mit Standardkonzentrat stärker reduziert als bei HDF post mit Citrasate. Dies kann dahingehend interpretiert werden, dass chelatiertes Ca bei Citrasate -Behandlungen im Laufe der Behandlungszeit durch Metabolisierung des Ca-Citrates teilweise wieder frei wird. Wie bereits bei der HDF prä beschrieben, kann die Balance zwischen den Änderungen des Gesamt-Ca und des ica während der Behandlung durch die Ca-Lücke ausgedrückt werden, die in jedem Falle unterhalb von 0,2 (13) bleiben sollte. Abb. 33 zeigt, dass auch bei der HDF Postdilution keine positive Bilanz des Gesamt- Calciums entsteht: 0,30 Calcium-GAP; n = 7 0,20 0,10 % -0,10 HD Citrasate HDFpost Citrasate HDFpost Acetat -0,20-0,30-0,40 Abb.33: Ca-GAP bei den einzelnen Behandlungsverfahren Demnach verbleibt kein überschüssiges, gebundenes Ca im Blutkreislauf, was auf eine unvollständige Metabolisierung des Ca-Citrates hindeuten würde. Nach Untersuchungen von E. Bauer et al. (29) ist dies auch nicht zu erwarten. Von den Autoren wurde die Citrat-Kinetik bei der Citrat- Antikoagulation sowohl bei Patienten mit normaler Nierenfunktion als auch bei Hämodialysepatienten untersucht. Es zeigte sich, dass Citrat auch bei Nierenversagen adäquat metabolisiert wird und dies auch bei milder Dysfunktion der Leber. Lediglich bei Patienten mit schwerem Leberversagen ist eine Citrat-Antikoagulation nicht angezeigt. Wenn man berücksichtigt, dass bei der Citrat-Antikoagulation die Citrat-Infusionsrate ca. 0,3 mmol/kg/h beträgt, bei der online-hdf in Postdilution mit Citrasate jedoch nur ca. 0,04 mmol/kg/h, dann sind Probleme mit unvollständiger Citrat-Metabolisierung auch nicht zu erwarten gewesen. Die Calcium-Phosphat-Bilanz wird wesentlich durch das Parathormon bestimmt. Störungen der Bilanz durch unphysiologische Behandlungsbedingungen müssten sich daher neben den Ca- auch in den Phosphat- und PTH-Konzentrationen niederschlagen. Wie die Abb. 34 und 35 zeigen, sind jedoch keine signifikanten Unterschiede zwischen den HDF-Post-Behandlungen mit Citrasate und Standardkonzentrat zu erkennen. Hinsichtlich der Vor- und Nachbehandlungswerte von Bicarbonat (HCO 3- ), Na +, K + ergaben sich keine signifikanten Unterschiede bei allen untersuchten Behandlungsarten. Die mittlere EPO- (Aranesp ) und Eisendosis (Ferrlecit) blieb ebenfalls in allen Untersuchungsphasen konstant. 19

22 mmol/l 1,60 1,40 1,20 1,00 0,80 0,60 0,40 0,20 Phosphat vor und nach Behandlung; n = 7 HD Citrasate HDFpost Citrasate Phosphat prä Phosphat post corr HDFpost Acetat pmol/l ipth vor Behandlung; n = 8 HD Citrasate HDFpost Citrasate HDFpost Acetat Abb. 34: Phosphat vor und nach Behandlung mit den einzelnen Behandlungsarten Abb. 35: Vor-Behandlungswerte des intakten Parathormons (ipth) bei den einzelnen Behandlungsverfahren 6. Mit welchen Dialysegeräten kann Citrasate verwendet werden und was ist dabei zu beachten? Geräte und Methoden Von Polakovic et al. (25) wurden Doppelmessungen mit A-Konzentraten mit Essigsäure (AA) oder Citronensäure (CA) mit 7 Typen von HD Maschinen von 4 Herstellern durchgeführt (Dialog BBraun, 4008/5008 Fresenius, AK 100/200/200S Gambro, DBB05 Nikkiso), die für konventionelle acetathaltige A-Konzentrate voreingestellt waren. Das hergestellte Dialysat wurde untersucht, bezüglich der Na + -, K + -, Ca 2+ und HCO 3 -Konzentration, letztere berechnet aus ph- und pco 2 -Wert. Die Messungen wurden immer für 4 unterschiedliche Na + /HCO 3 Presets (132/28, 132/39, 148/28 und 148/39 mmol/l) durchgeführt, um die Konzentrationseinstellung bei den üblicherweise verwendeten Konzentrationen zu überprüfen (25). Ergebnisse der in vitro Messungen (25) 1. Es sind keine Leitfähigkeitsalarme aufgetreten. 2. Die Regulierung der Na + und HCO 3 -Konzentration war voll funktionsfähig über dem gesamten Konzentrationsbereich für alle getesteten Geräte. 3. Die Konzentration des ionisierten Calciums ist in der mit Citrasate hergestellten Dialysierflüssigkeit ca. 0,35-0,55 mmol/l niedriger als in der acetathaltigen Dialysierflüssigkeit. 4. Die Konzentration von Bicarbonationen tendiert in der mit Citrasate hergestellten Dialysierflüssigkeit um 0,5 bis 2,5 mmol/l höher zu sein als in der acetathaltigen Dialysierflüssigkeit in Abhängigkeit vom Mischsystem im Gerät (volumetrisch oder konduktometrisch). 20

23 7. Die Vorteile der Citrasate -Dialyse für Patienten und Anwender Mittels Citrasate kann die Dosis von unfraktioniertem Heparin bei der High-Flux-Dialyse um ca. 50% gesenkt werden, ohne dass im extrakorporalen Kreislauf Gerinnungsprobleme auftreten und sich die verordnete Dialysedosis verringert. Citrasate ist auch für die on-line Hämodialfiltration im Prädilutions- oder Postdilutionsmodus mit einer Heparinreduktion bis zu 50% anwendbar. Bei der Citrasate -Anwendung bleiben bei allen Behandlungsverfahren die Plasma-Konzentrationen von Calcium und Phosphat im physiologisch optimalen Bereich. Bei der Citrasate -Anwendung reduzieren sich lange Nachblutzeiten. Die Anwendung von Citrasate erhöht die hämodynamische Stabilität von hypertensiven Patienten während der Behandlung. Die Citrasate -Dialyse ist bioverträglicher für chronische Dialysepatienten, weil durch die Reduktion der Acetat- und Heparin-Konzentration offensichtlich das inflammatorische und oxidative Potential im Blut nachweislich verringert wird. Die erfolgreiche Anwendung von Citrasate wurde bisher an folgenden Dialysegeräten nachgewiesen: Dialog BBraun, 4008/5008 Fresenius, AK 100/ 200/200S Gambro und DBB05 Nikkiso Für den Anwender wird durch die Einsparung von Heparin ein ökonomischer Nutzen erzielt. 21

24 8. Literatur 1. Ledebo I Acetate versus Bicarbonate in Everyday dialysis, 1990, Gambro AB 2. Bingel M et al. Enhancement of in vitro human Interleukin I production by sodium acetate. The Lancet 1987; 329: Diamon S. et al. Comparison of acetate free citrate hemodialysis and bicarbonate hemodialysis regarding effects of intradialytic hypotension and malaise. Therapeutic Apheresis and Dialysis 2011;15: Elisaf MS et al. Effects of conventional and low molecular weight heparin on lipid profile in hemodialysis patients. Am J Nephrol 1997;17: Sela S. Oxidative stress during hemodialysis: Effect of heparin. Kidney Int 2001;59: Maruyama Y. et al Inflammation and oxidative stress in ESRD- the role of myeloperoxidase. J. Nephrol 2004, Suppl.8: Sackler JP et al. Heparin-induced osteoporosis. Brit J of Radiology 1973;46: Asmis LM et al. Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT). Schweiz. Med. Forum 2004; 4: Kossmann RJ et al. Fifty-five percent heparin reduction is safe with Citrasate dialysate in chronic dialysis Patients. ASN Renal week Meeting, 2006, Abstract No Ahrenholz P et al. Heparin reduction and improved compatibility using citrate enriched dialysate. EDTA Congress, Paris 2012, Abstract and Poster FP Kossmann RJ et al. Increased efficiency of hemodialysis with citrate dialysate, A prospective controlled study. CJASN 2009; 4: Svara F et al. Long term use of A-Concentrate Citrasate during Bicarbonate dialysis. Kidney & Blood Pressure Research 2010; 33:318 (abstract) 13. Gabutti L et al. Citrate vs. Acetate-based dialysate in bicarbonate haemodialysis: consequences on haemodynamics, coagulation, acid-base status and electrolytes. BMC Nephrology 2009; 10: /10/7 14. Hofbauer R et al. Effect of anticoagulation on blood- membrane interaction during hemodialysis. Kidney Int 1999;56: Advanced Renal Technologies Inc. USA 2008, persönliche Mitteilung 16. Leimbach et al. Heparin-Einsparung durch Verwendung von citrathaltigem Dialysat? Kongress für Nephrologie 2011, Berlin, Poster Hörl W Die Antikoagulation mit Zitrat reduziert die Mortalität und verbessert die Erholung der Nierenfunktion bei Patienten mit akutem Nierenversagen. Nephro-News 2008, Ausgabe 05/08 22

25 18. Lau D et al. MPO mediates neutrophil activation by association with CD11b/CD18 Integrins. Proc. Natl Acad Sci USA 2005; 102: Krieter DH et al. A new sythetic dialyzer with advanced permselectivity for enhanced low molecular weight protein removal. Artif Organs 2008; 32: Gritters M et al. Citrate anticoagulation abolishes degranulation of polymorphonuclear cells and platelets and reduces oxidative stress during hemodialysis. Nephrol Dial Transplant 2006;21: Oudemans-van Straaten HM et al. Citrate anticoagulation for continuous venevenous hemofiltration. Crit. Care Med 2009;37: Polakovic et al. Bicarbonate hemodialysis and hemodialfiltration using citric-acid containing A-concentrate. 9th International Nephrological Symposium: Metabolic changes in chronic renal failure, Aktuality v Nefrologii 2010; 16:13 (abstract) 23. Kron J et al. Regionale Antikoagulation durch Prädilutions Hämodiafiltration mit calciumfreien citrathaltigem Dialysat. Kongress für Nephrologie 2011, Berlin, Poster Ahmad S and Tu A Heparin Free Slow Efficience Dialysis (SLED) using Citrate dialysate: Is safe and effective. Blood Purif. 2007; 25: 191 (abstract) 25. Polakovic et al. Citrasate dialysis concentrate: In vitro tests and results of the citrasate use and in vivo bicarbonate haemodialysis and online haemodiafiltration, Prague V/2008- I/ Sands JJ et al. Effects of citrate acid (Citrasate ) on Heparin N Requirements and hemodialysis Adequacy: A multicenter, prospective non-inferiority trial. Blood. Purif. 2012;33: Roland E. Winkler et al. Reduction of Heparin and Oxidative Potential by means of Citrasate in High-Flux Dialysis (HFD) and Online Hemodiafiltration (olhdf) in Pre- and Postdilution. in Hemodialysis ed. by Hiromichi Suzuki, 2012, Verlag InTech Rijeka (im Druck) 28. E. Bauer et al. Citrate kinetics in patients receiving long-term hemodialysis therapy. Am J Kidney Dis Nov;46(5):

26 Vergleich der Zusammensetzungen der gebrauchsfertigen Dialyselösungen Citronensäure vs. Essigsäure Die Konzentrationsangaben beziehen sich auf gebrauchsfertiges Dialysat in der Verdünnung: 1 1, XXX D ,775 gereinigtes Wasser 1 Liter D 200 enthält 84,0 g NaHCO 3 Na+ K+ Ca++ Mg++ Cl- Citrate- Acetat- HCO3- Glucose anh. TYP mmol/l mmol/l mmol/l mmol/l mmol/l mmol/l mmol/l mmol/l g/l Citrasate ,30 1,00 1,25 0,50 104,50 0,80 0,30 32,60 1,00 Acetat ,00 1,00 1,25 0,50 107,50 3,00 32,00 1,00 Citrasate ,30 1,00 1,50 0,50 105,00 0,80 0,30 32,60 1,00 Acetat ,00 1,00 1,50 0,50 108,00 3,00 32,00 1,00 Citrasate ,30 2,00 1,25 0,50 105,50 0,80 0,30 32,60 1,00 Acetat ,00 2,00 1,25 0,50 108,50 3,00 32,00 1,00 Citrasate ,30 2,00 1,50 0,50 106,00 0,80 0,30 32,60 1,00 Acetat ,00 2,00 1,50 0,50 109,00 3,00 32,00 1,00 Citrasate ,30 3,00 1,25 0,50 106,50 0,80 0,30 32,60 1,00 Acetat ,00 3,00 1,25 0,50 109,50 3,00 32,00 1,00 Citrasate ,30 3,00 1,50 0,50 107,00 0,80 0,30 32,60 1,00 Acetat ,00 3,00 1,50 0, ,00 32,00 1,00 Citrasate ,30 4,00 1,25 0,50 107,50 0,80 0,30 32,60 1,00 Acetat ,00 4,00 1,25 0,50 110,50 3,00 32,00 1,00 Citrasate ,30 4,00 1,50 0,50 108,00 0,80 0,30 32,60 1,00 Acetat ,00 4,00 1,50 0,50 111,00 3,00 32,00 1,00 Typ(e) D 200 Verdünnung 1+1,225+32,775 Na + mmol/l - HCO 3 mmol/l Die Konzentrationsangaben beziehen sich auf gebrauchsfertiges Dialysat in der Verdünnung: 1 1, XXX D ,225 gereinigtes Wasser 1 Liter D 200 enthält 84,0 g NaHCO 3 Na+ K+ Ca++ Mg++ Cl- Citrate- Acetat- HCO3- Glucose anh. TYP mmol/l mmol/l mmol/l mmol/l mmol/l mmol/l mmol/l mmol/l g/l Citrasate ,75 2,00 1,50 0,50 106,00 0,80 0,30 37,04 1,00 Acetat ,00 2,00 1,50 0,50 106,00 3,00 36,00 1,00 Citrasate ,75 3,00 1,50 0,50 107,00 0,80 0,30 37,04 1,00 Acetat ,00 3,00 1,50 0,50 107,00 3,00 36,00 1,00 Typ(e) D 200 Verdünnung / dilution 1+1,775+42,225 Na + mmol/l 39,44 - HCO 3 mmol/l 39,44 Angegebene Zusammensetzungen verstehen sich nur als Beispiele. Weitere Zusammensetzungen auf Anfrage verfügbar. Die Abpackungsgrößen können beim Kundenservice angefragt werden. 24

27 Konzentrate aus Neubrandenburg

28 MTN Neubrandenburg GmbH Gustav-Kirchhoff-Straße Neubrandenburg Tel +49(0) Fax +49(0) info@mtn-nb.de MTN Neubrandenburg GmbH, 01/2013