Fachbereich. Humangenetik

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1 Fachbereich Humangenetik Leistungsverzeichnis Stand März 2003 Ärztliche Leitung Dr. med. Ernst Krasemann

2 Humangenetik INHALT Seite Inhaltsverzeichnis... 1 Genetische Beratung... 2 Zytogenetik... 5 Molekulargenetik... 8 Präanalytik Stichwortverzeichnis Seite 1 von 40

3 Humangenetische Beratung Ansprechpartner/Terminabsprachen Dr. med. Ernst Krasemann Tel.: +49(0)40/ Fax.: +49(0)40/ Seite 2 von 40

4 Humangenetische Beratung Wer braucht genetische Beratung? Genetische Beratung soll derjenige in Anspruch nehmen: 1. der selbst oder dessen Partner eine erblich bedingte Krankheit hat. 2. der ein betroffenes Kind hat und weitere Kinder wünscht. 3. in dessen weiterer Verwandtschaft Erbkrankheiten aufgetreten sind. 4. der mit seinem Partner verwandt ist. 5. bei dem zwei oder mehr ungeklärte Fehlgeburten aufgetreten sind 6. bei dem Fertilitätsstörungen bestehen 7. bei dem vor oder während einer Schwangerschaft Röntgenuntersuchungen, therapeutische Bestrahlungen oder die Einnahme mutagen oder teratogen wirksamer Medikamente erfolgt sind. 8. bei dem eine Frage zu mutagen oder teratogen wirksamen Umwelteinflüssen (z.b. Chemikalien, Genußgifte) besteht. 9. alle Frauen (ab dem 34. Lebensjahr) mit Kinderwunsch oder bestehender Schwangerschaft. 10. Patienten mit verdachtsweise erblichen Formen von Krebserkrankungen 11. Alle Personen, die eine humangenetische Laboruntersuchung wünschen. Seite 3 von 40

5 Humangenetische Beratung Was geschieht bei der genetischen Beratung? Von den Ratsuchenden und deren Familien wird eine ausführliche Anamnese über drei Generationen (bis zu den Großeltern bzw. Vettern und Cousinen) erhoben. Soweit möglich sollten alle erhobenen Befunde und Diagnosen in Form von Krankenunterlagen bei der Beratung vorliegen. Aus den erhobenen Angaben werden die Ratsuchenden über für sie relevante Wiederholungsrisiken von Krankheiten bei sich oder in der Familie informiert. Dabei ist bei Krankheiten, die den Mendelschen Erbgängen folgen, in der Regel eine eindeutige Risikoangabe möglich. Bei anderen, multigenen oder multifaktoriellen Erkrankungen ist eine Risikoeinschätzung auf der Basis von aktuellen empirischen Daten möglich. Zur Präzision (Ausschluß) der o.g. Risiken werden dann die heute verfügbaren Untersuchungsmöglichkeiten entsprechend der Situation angeboten. Deren Nutzen und deren Risiken werden ausführlich erläutert. Über die Beratung wird ein ausführlicher Bericht angefertigt. Die für Kollegen wichtigen Passagen werden farbig und fett markiert, während diese für den Ratsuchenden fett markiert erscheinen. Bezüglich der Frage nach Entscheidungshilfen für die weitere Familien- und Lebensplanung ist es die vordringlichste Aufgabe der genetischen Beratung, über Chancen und Risiken zu informieren, um eine selbständige und kompetente Entscheidung der Ratsuchenden zu ermöglichen. Seite 4 von 40

6 Zytogenetik Ansprechpartner Dr. med. Ernst Krasemann Tel.: +49(0)40/ Fax.: +49(0)40/ Frau Dr. rer. nat. Ingrid Klawitz Tel.: +49(0)40/ Fax.: +49(0)40/ Seite 5 von 40

7 Zytogenetik Im Rahmen der Zytogenetik bieten wir: prä- und postnatale Chromosomenanalysen (einschließlich aller hämatologisch-onkologischer Fragestellungen = Tumorzytogenetik) und alle in diesem Zusammenhang relevanten FISH- Untersuchungen (FISH = Fluoreszenz-in situ-hybridisierung) mittels single-locus-sonden (incl. Subtelomer-FISH) und WCP-FISH (WCP = whole chromosome paint). Seite 6 von 40

8 (molekulare) Zytogenetik Chromosomenanalysen Chromosomenanalyse pränatal, postnatal, Tumor FISH/Molekularzytogenetik pränatal Trisomien 13, 18, 21; Gonosomenabberationen X/Y FISH/Molekularzytogenetik postnatal X/Y Gonadendysgenesie Subtelomer-FISH-Analyse Cri du Chat Syndrom Smith-Magenis Syndrom Steroidsulfatasemangel Williams-Beuren Syndrom Wolf-Hirschhorn Syndrom Miller-Dieker Syndrom/Lissencephalie Kallmann Syndrom DiGeorge Syndrom weitere Analytik auf Anfrage FISH/Molekularzytogenetik bestimmter Tumore c-myc (8q) ETO/AML1 (8;21) bcr/abl (9;22) MLL (11q) IGH (14q) PML/RARA (15;17) inv(16) weitere Analytik auf Anfrage Seite 7 von 40

9 Ansprechpartner Dr. med. Ernst Krasemann Tel.: +49(0)40/ Fax.: +49(0)40/ Oder Frau Dr. rer. nat. Ingrid Klawitz Tel.: +49(0)40/ Fax.: +49(0)40/ Seite 8 von 40

10 Molekulargenetik - Diagnosen (Kürzel/Gen) 5-FU Unverträglichkeit (DPYD) Abstammungsanalysen Adrenogenitales Syndrom (AGS) Adrenoleukodystrophie (ALD/AMN) Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (AAT) Alzheimer, hereditär (PSN1) Angelman Syndrom (AS) Azoospermiefaktor (AZF) Bluthochdruck (AGT, ACE) Brust- u. Ovarialkrebs (BRCA1 + 2) Cystische Fibrose/Samenleiterfehlbildung (CF) Hämatol. Onkologie (CML, AML, ALL) Hämochromatose, hereditär (HFE) Hered. nicht polyp. Coloncarcinom (HNPCC) Huntingtonsche Chorea (HD) Hyperhomocysteinämie (MTHFR) Martin-Bell Syndrom (MBS) Maligne Hyperthermie (MH) Myotone Dystrophie (DM) Osteoporoserisiko (VDR) Prader-Willi Syndrom (PWS) Rett Syndrom (RS) Spinale Muskelatrophie (SMA) Spinocerebelläre Ataxie Typ 8 (SCA 8) Supravalvuläre Aortenstenose (SVAS)/Williams-Beuren S. (WBS) Thromboserisiko (F5, F2) Seite 9 von 40

11 5-FU Unverträglichkeit Verminderte Dihydropyrimidindehydrogenase Aktivität aufgrund einer Splicemutation (Exon 14 Skipping) im DPYD-Gen. Klinische Bedeutung: Herabgesetzter metabolischer Abbau 5 Fluorouracil (5-FU) haltiger Chemotherapeutika in der Tumorbehandlung. Lebensgefährliche Toxizität 5-FU haltiger Medikamente für Anlageträger, die diesbezüglich klinisch nicht auffällig sind. Häufigkeit: ~ 1:100 DPYD OMIM: * Lokalisation : Exon 14 Skipping, 5-FU Toxizität, DPD Defizienz Chromosom 1q22 Restriktionsverdau Untersuchungsdauer: 1-2 Tage Seite 10 von 40

12 Abstammungsanalyse Genetisches Abstammungsanalyse und Gutachten auf der Basis von 9 hochpolymorphen DNA-Markern (STR-Systeme). Klinische Bedeutung: unklare Vaterschaft bzw. Verwandtschaftsverhältnisse für Fälle aussergerichtlicher Abklärung. Bei eventuell notwendigen rechtsgültigen Gutachten ist die Identität der untersuchten Personen durch Fingerabdrücke und persönliche Identifikation zu sichern. Häufigkeit: ~ 10-15% aller Vaterschaften fraglich STR-Systeme: D3S1358, VWA, FGA, D8S1179, D21S11, D18S51, D5S818, D13S317, D7S820 OMIM: Vaterschaftstest Lokalisation : Chromosom 3, 5, 7, 8, 13, 18, 21 STR-Analyse/-Abgleich, Biomathematische Auswertung Das Vorgehen folgt den Richtlinien zur Erstattung von Abstammungsgutachten (DÄ, 99, 10: ), DNA-haltige Zellen (Schleimhautabstriche, Haarwurzeln etc.) Untersuchungsdauer: Tage Seite 11 von 40

13 Adrenogenitales Syndrom (AGS) Virilisierende Nebennierenrindenhyperplasie durch Defekt der 21-Hydroxylase. Klinische Bedeutung: Angeborener Pseudohermaphroditismus femininus bei Mädchen durch verminderte Androgenausschüttung. Veränderung des äusseren Genitales von Klitorishypertrophie bis fast männlichen Formen. Bei Knaben zunächst unauffällige Entwicklung, dann Pseudopubertas praecox im Alter von ca. 5 Jahren, bei hypogonadotropen Hypogonadismus, später Minderwuchs. Im Säuglingsalter gehäuftes Erbrechen, Hypoglykämien und lebensbedrohliche Zustände (Addison Krise). Häufigkeit: ~ 1: (Heterozygotenhäufigkeit 1:100) CYP21A2 OMIM: * OH Defizienz, NNR Hyperplasie Lokalisation : Chromosom 6p21.3 Restriktionsverdau, Sequenzanalyse Untersuchungsdauer: 5-10 Tage Seite 12 von 40

14 Adrenoleukodystrophie (ALD/AMN) Demyelinisierende neurodegenerative Erkrankung aufgrund einer Störung des Stoffwechsels der überlangkettigen Fettsäuren durch X-chromosomal erbliche Mutationen im ALDP Gen. Klinische Bedeutung: Normale frühkindliche Entwicklung. Neurodegeneration durch Verlust der Myelinscheiden im ZNS mit Beginn im Schulalter bei ca % der Betroffenen (ALD/schwere Verlaufsform). Überlebenszeits 3-4 Jahre. Addisonkrisen aufgrund von NNR- Insuffizienz möglich % Adrenomyeloneuropathie (AMN) mit Demyelinisierung des peripheren Nervensystems mit teilweiser NNR-Insuffizienz. Klinische Erstmanifestation ab 20. Lebensjahr mit Gangstörungen. Ca. 8-10% der Anlageträger symptomlos. Häufigkeit: ~ 1: ALDP OMIM: * Lokalisation : Adrenomyeloneuropathie (AMN), Bronzediabetes, Siemerling- Creutzfeld Erkrankung, solitärer Mb Addisson. Beachte!!: AMN als DD zu Heredoataxien und MS. Chromosom Xq28 Sequenzanalyse Untersuchungsdauer: 3-4 Wochen Seite 13 von 40

15 Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (AAT) Verminderte Aktivität bzw. Menge an Alpha-1-Antitrypsin in Folge von sog. Mangelallelen (PI-Z bzw. S). Klinische Bedeutung: Mangelnder Schutz des Lungengewebes gegen Proteasen. Diese werden insbesondere durch entzündliche und toxische Reize aktiviert. Insbesondere die Anlageträgerschaft der Mangelallele Z und S prädestiniert für eine Schädigung der Lunge (chronische Bronchitis, Lungenemphysem, asthmatische Anfälle) insbesondere durch Nikotinabusus. Alkoholgenuß führt zur Schädigung der Leber (Zhirrose) und dadurch häufiger zu herabgesetzter Lebnsdauer. Häufigkeit: Allelhäufigkeit in der Allgemeinbevölkerung 0.05/ ZZ ~1: PI-Gen OMIM: AAT-Mangel, Lungenemphysem Lokalisation : Chromosom 14q32.1 Western-Blot, Alleltypisierung M/S/Z Untersuchungsdauer: 1-2 Tage Seite 14 von 40

16 Alzheimer Erkrankung, hereditär (FAD) Autosomal dominant erbliche, präsenile Demenzerkrankung. Klinische Bedeutung: Insbesondere intrafamiliär relativ konstant früh manifestierende (vor dem 60. Lebensjahr) Demenz. 9% der FAD, bis 18% bei late-onset und bis 70% bei early-onset durch eine Mutation im Presenelin Gen 1 (PS1). Die Überlebenszeit bei Mb. Alzheimer wird mit 1-15 Jahren angegeben. Bei PS1 Mutation ist die Krankheitsverlauf eher agressiv. Häufigkeit: ~ 1: PS1 OMIM: präsenile Demenz Lokalisation : Chromosom 14q24.3 Sequenzanalyse Exons 3-11 des PS1 Gens Untersuchungsdauer: 2-3 Wochen Seite 15 von 40

17 Angelman Syndrom (AS) Angeborenene psychomotorische Retardierung mit Anfallsleiden, Hypotonie, Ataxie und Lachparoxysmen. Klinische Bedeutung: Mehrheitlich sporadische, angeborene mentale Retardierung mit ataktischen (puppenartigen Bewegungen), Anfällen inadäquaten Lachens und fröhlichen Gesichtsausdrucks, paroxysmalen Zungenbewegungen. In über 70% ist eine Mikrodeletion bei 15q12 ursächlich. Ca. 8% weisen eine unipaternale Disomie (UPD15pat) oder einen Methylierungsdefekt auf % der Fälle sind durch eine Mutation im Ubiquitin-Protein ligase E3A (UBE3A) Gen verursacht. Unter den hereditären Fällen überwiegt der Anteil mit UBE3A Mutation. Häufigkeit: ~ 1: UBE3A OMIM: Lokalisation : Stufendiagnostik: Happy Puppet Syndrom, UPD15pat Chromosom 15q12 1. FISH Diagnostik zum Ausschluß von Mikrodeletionen. 2. DNA-Extraktion, methylierungssensitive Polymerase Kettenreaktion (PCR). 3. Sequenzanalyse UBE3A Gen (für FISH Heparin-Blut) Untersuchungsdauer: 1-2 Wochen (incl. Sequenzierung 3-4 Wochen) Seite 16 von 40

18 Azoospermiefaktor (AZF) Männliche Infertilität in Folge eines Spermatogenesedefekts aufgrund einer Mikrodeletion am Y-Chromosom. Klinische Bedeutung: Unerfüllter Kinderwunsch. Azoospermie bzw. höhergradiger Spermatogenesedefekt (Oligoasthenoteratozoospermie/OAT III. Grades). Mikrodeletionen des Y-Chromosoms im Bereich AZF-a,-b,-c und DAZ. Häufigkeit: ~20% schwerer Spermatogenesedefekt, darunter ca % mit AZF Mikrodeletionen. AZF-a, -b, -c und DAZ OMIM: Lokalisation : Infertilität, Sterilität, nicht obstruktive Spermatogenesestörung Chromosom Yq Gelelektrophorese Untersuchungsdauer: 1-2 Tage Seite 17 von 40

19 Bluthochdruck Hypertonie und erhöhtes KHK Risiko bei ungünstiger Veranlagung des Angiotensinogen und Acetylcholinesterase Metabolismus. Klinische Bedeutung: Renaler bzw. endokriner Hypertonus. Im Falle des ACE Polymorphismus besteht die Möglichkeit der Behandlung mit ACE-Hemmern. Häufigkeit: ~ 1:5 jeweils AGT, ACE OMIM: , Lokalisation : Hypertonie, Arterioskleroserisiko Chromosom 1q (AGT), 17q23 (ACE) Elektrophorese ACE/I-D(Sequenzierung AGT/M235T) Untersuchungsdauer: 1-2 Tage Seite 18 von 40

20 Erblicher Brust- und Ovarialkrebs Erhöhtes Risiko für Brust- und Ovarialkrebs. Klinische Bedeutung: Hereditäres Mamma Ca beidseits. Auffällige familiäre Häufung von Krebserkrankungen, darunter auch Brust- oder Ovarial Ca. Brust- und oder Ovarialkrebserkrankungen mit frühem Erkrankungsalter (unter 40). Brustkrebs beim Mann. Häufigkeit: ~ 10% aller Brustkrebserkrankungen BRCA1, BRCA2 OMIM: , Lokalisation : Chromosom 17q21 (BRCA1), 13q (BRCA2) Sequenzanalyse 2-3 ml EDTA-Blut Untersuchungsdauer: 4-6 Wochen Seite 19 von 40

21 Cystische Fibrose (CF) Lungenfibrose, Pankreasfibrose, Samenleiterfehlbildung in Folge gestörter Funktion von Chloridionenkanälchen durch rezessiv erbliche Mutationen im CFTR Gen. Klinische Bedeutung: Die aufgrund der veränderten Osmose erhöhte exokrine Viskosität führt zur Fibrosierung der betroffenen Organe. Hohes Risiko für Lungeninfekt und Pankreatitis. Ca. 1/3 der Betroffenen mit erhöhtem Mortalitätsrisiko. Teils invasive Therapie (Herz- Lungentransplantation) notwendig. Minimale Variante der Erkrankung schwere Fertilitätsstörung aufgrund obstruktiver Hypospermie (Kryptozoospermie). Letztere über moderne Reproduktionsmedizin mittels (MESA,TESE) behandelbar. Häufigkeit: ~ 1:1.600 (Heterozygotenhäufigkeit ca. 1:20) CFTR OMIM: Lokalisation : Mucoviszidose, Samenleiterfehlbildung (CBAVD, CUAVD), Infertilität männlich, Azoospermie. Chromosom 7q31 Western Blot (31 der häufigsten CF Mutationen + 5T-Allel) Untersuchungsdauer: 2-3 Tage Seite 20 von 40

22 Hämatologische Onkologie Molekulargenetischer Translokationsnachweis bei CML, AML und ALL zur Differentialdiagnose und Therapie. Klinische Bedeutung: Differentialdiagnose Philadelphia Chromosom positiver oder negativer (Ph+/Ph-) CML oder ALL sowie PML/RARA pos. o. neg. AML M3 (akute Promyelozytenleukämie/APL) zur Stratifizierung der Prognose, Wahl der Behandlungsstrategie und Verlaufs-/Remissionskontrolle. Häufigkeit: <95% t(9;22) bei CML, <70% t(15;17) bei APL BCR/ABL, PML/RARA OMIM: , , / Lokalisation : Leukämie, Blutkrebs, Philadelphia Chromosom, BCR/ABL-, PML/RARA-Translokation Chromosom t(9;22)(q34;q11) [BCR/ABL], Chromosom t (15;17)(q22;q11-12) [PML/RARA] Lightcycler (BCR/ABL), Gelelektrophorese (PML/RARA) 1-2 ml EDTA-Knochenmark Untersuchungsdauer: 2-3 Tage Seite 21 von 40

23 Hämochromatose, hereditär (HFE) Erbliche Eisenüberladung aufgrund einer Resorptionsstörung der Darmmukosa. Klinische Bedeutung: Erhöhtes Serumeisen, Ferritin und Transferrinsättigung. Aufgrund der Eisenüberladung Bronzediabetes und Leberdefizienz mit erhöhtem Risiko für Leberzhirrose und hepatozelluläres Karzinom. Gehäuft Arthropathie großer Gelenke, Kardiomyopathie und Magen Ca. Häufigkeit: ~ 1:400 (Heterozygotenhäufigkeiten 1:10) HFE OMIM: Lokalisation : Eisenüberladung, erblich; Bronzediabetes Chromosom 6p Western Blot (Mutationsanalyse C282Y u. H63D) Untersuchungsdauer: 1-2 Tage Seite 22 von 40

24 Hereditäre Nicht Polypöse Colon Carzinome (HNPCC) Hereditäres kolorektales Karzinom ohne Polyposis. 5-10% der autosomal dominant erblichen Dickdarmkrebserkrankungen. Klinische Bedeutung: Früh manifestierendes Kolon- oder Rektumkarzinom. Bevorzugte Tumorlokalisation: rechtes Hemikolon. Häufig muzinöse/siegelringzellige Adenokarzinome. Häufig extrakolonische Tumormanifestation (Endometrium, Dünndarm, ableitende Harnwege, Magen, hepatobiliäres System, Mamma, Ovar, Hirn, Haut). Siehe auch Bethesda Kriterien (nächste Seite) Häufigkeit: ~ 5-10% der Kolon- und Rektumkarzinome MLH1, MSH2 OMIM: , Lokalisation : Stufendiagnostik: Lynch Syndrom Chromosom 3p (MLH1), 2p (MSH2) Nur bei Erfüllung der Bethesda Kriterien DNA-Extraktion 1. Polymerase Kettenreaktion (PCR), Vergleichende Mikrosatellitenanalyse an DNA aus peripherem Blut und Tumorgewebe. Mikrosatelliten: BAT26, BAT40, APC, D17S250, D2S123) 2. bei Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H): Sequenzanalyse von MLH1 und MSH2 4-5 ml EDTA-Blut, Tumorgewebe Untersuchungsdauer: 4-8 Wochen Seite 23 von 40

25 Hereditäre Krebserkrankungen Einschlusskriterien zur molekulargenetischen Analytik Bethesda-Kriterien: mindestens ein Kriterium muss erfüllt sein positive Familienanamnese entsprechend den Amsterdam-Kriterien synchrone/metachrone Kolon-/Rektumkarzinome oder HNPCCassoziierte Tumorerkrankungen (Endometrium, ableitende Harnwege, Dünndarm, Magen, Ovar, hepatobiliäres System) zwei erstgradig verwandte betroffene Familienmitglieder mit Kolon- /Rektumkarzinom und/oder HNPCC-assoziierter Tumorerkrankung (einer < 45 Jahre) und/oder Adenom des Kolons oder Rektums vor dem 40. Lebensjahr Kolon-/Endometriumkarzinom vor dem 45. Lebensjahr Adenom des Kolons oder Rektums vor dem 40. Lebensjahr undifferenzierte rechtsseitige Kolonkarzinome vor dem 45. Lebensjahr muzinös/siegelringzelliges Kolonkarzinom vor dem 45. Lebensjahr Amsterdam-I-Kriterien: alle Kriterien müssen erfüllt sein mindestens drei Familienangehörige mit histologisch gesichertem kolorektalem Karzinom einer davon Verwandter ersten Grades der beiden anderen Erkrankungen in mindestens zwei aufeinanderfolgenden Generationen mindestens ein Patient mit der Diagnose des kolorektalen Karzinoms vor dem 50. Lebensjahr Ausschluss einer Familiären Adenomatösen Polyposis (FAP) Amsterdam-II-Kriterien: alle Kriterien müssen erfüllt sein mindestens drei Familienangehörige mit HNPCC-assoziiertem Karzinom (Kolon/Rektum, Endometrium, Dünndarm, Urothel) einer davon Verwandter ersten Grades der beiden anderen Erkrankungen in mindestens zwei aufeinanderfolgenden Generationen mindestens ein Patient mit der Diagnose eine Karzinoms vor dem 50. Lebensjahr Ausschluss einer FAP Seite 24 von 40

26 Huntingtonsche Chorea (HD) Neurodegenerative Erkrankung des Erwachsenenalters aufgrund einer dominant erblichen Mutation im Huntingtin Gen. Klinische Bedeutung: Über 90% Erkrankungsrisiko für Anlageträger im Alter zwischen 26 und 60 Jahren. Bei familientypischem Erkrankungsalter bestehen hyperkinetische Bewegungsstörungen, Gang- und Sprachstörungen bei deutlicher Wesensveränderung, Psychosen und Demenz. Häufigkeit: ~ 1:10.00 IT-15 OMIM: Huntingtonsche Chorea, erblicher Veitstanz Lokalisation : Chromosom 4p16.3 Repeatlängenanalyse (CAG n ) nach Gelelektrophorese. Diagnostik und Befundung folgen den einschlägigen Richtlinien nach CMGS, IHA und EMQN Untersuchungsdauer: 3-4 Tage Seite 25 von 40

27 Hyperhomocysteinämie Folatstoffwechselstörung aufgrund eines Methylen-Tetrahydrofolat-Reduktasemangels in Folge C677T Mutation des MTHFR Gens (sogen. Thermolabile Variante mit ca. 50% Enzymaktivität). Klinische Bedeutung: Hohe Variabilität des klinischen Spektrums von schwerer neurolgischer Erkrankung und früher Letalität (kompletter Enzymausfall) bis zu erhöhtem Thromboserisiko (Mutation C677T) mit. Bei 677T besteht ein erhöhtes Risiko für eine Thrombose, KHK (~3fach). Ein Zusammenhang mit verminderter Fertilität bei Frauen, erhöhter Abortrate und erhöhtem Risiko für ein Kind mit Trisomie 21 bei anlagetragenden Frauen wird diskutiert. Häufigkeit: ~ 1:25 MTHFR OMIM: , Folatmangel S., MTHFR-Defizienz Lokalisation : Chromosom 1p36.3 Hybridisierung Untersuchungsdauer: 1-2 Tage Seite 26 von 40

28 Maligne Hyperthermie (MH) Häufigste lebensgefährliche Komplikation im Rahmen von Vollnarkosen durch Mutationen unterschiedlicher Gene und dadurch gestörter Pharmakogenetik. Klinische Bedeutung: Lebensgefährliche Überempfindlichkeit (Hyperpyrexie bis zu 43 C) gegen Inhalationsnarkotika (Halothan, Methoxyfluran, Stickoxid, Äther) und Succinylcholin. Auch auf Stress kann eine inadäquate Temperatursteigerung erfolgen. Gelegentlich ist die MH mit einer spezifischen Myopathie (central core disease/ccd) assoziiert. Gelegentlich Fälle von plötzlichem Kindstod beschrieben! Häufigkeit: ~ 1: RYR1 OMIM: Ryanodine Rezeptor Defekt, Hyperpyrexie Syndrom Lokalisation : Chromosom 19q13.1 Sequenzanalyse (14 häufigste Mutationen) Untersuchungsdauer: Tage Seite 27 von 40

29 Martin-Bell Syndrom (MBS) Häufigste Form der mentalen Retardierung. Klinische Bedeutung: Angeborene X-chromosomale Entwicklungsverzögerung und mentale Retardierung. Sprachentwicklungsstörung und Verhaltensauffälligkeiten. Teils Schulbildung möglich. Auch anlagetragende Frauen (Konduktorinnen) mit schwächerer Symptomatik. Häufigkeit: ~ 1:1500 FMR1 OMIM: Lokalisation : Exon 14 Skipping, 5-FU Toxizität, DPD Defizienz Chromosom Xq27.3 CGG Repeatlängenanalyse Untersuchungsdauer: 1-2 Tage Seite 28 von 40

30 Myotone Dystrophie (MD) Myotonie, Muskelschwäche, mit Beginn im mittleren Lebensalter in Folge autosomal dominanter Mutationen im DMPK Gen. Herabgesetzte Lebenserwartung. Klinische Bedeutung: Myotonie, Muskelhypotonie, Katarakt, Hypogonadismus mit typischer Manifestation im mittleren Lebensalter. Erstsymptome sind meist bereits im zweiten Lebensjahrzehnt detektierbar. Typischerweise sind zunächst die distalen Extremitätenmuskeln betroffen. Herzrhytmusstörungen. Hohe Variabilität in Abhängigkeit von der Mutation. Bei mütterlicher Überträgerin besteht ein erhöhtes Risiko für die schwer verlaufende neonatale Verlaufsform mit mentaler Retardierung! Häufigkeit: 1: :8000 DMPK OMIM: , Lokalisation : Steinert Erkrankung, Myotonie Chromosom 19q13 Repeatanalyse (CTG repeat 3` vom DMPK Gen) Untersuchungsdauer: 1-2 Tage Seite 29 von 40

31 Osteoporoserisiko Erhöhtes Osteoporoserisiko der Anlageträger des Genotyps VDR-B/B. Klinische Bedeutung: Der Genotyp VDR-B/B bedingt eine erhöhte Suszeptibilität zur Ausbildung einer Osteoporose mit einem Erkrankungsalter um ca Jahre vor dem typischen Altersgipfel. Durchschnittsalter bei Lumbalwirbelfraktur Genotyp B/B bei ca. 65 Jahren gegenüber B/b Individuen bei ca. 76 Jahren. Häufigkeit: ~ 1:400 (Heterozygote 1:10) VDR OMIM: , Lokalisation : Vitamin D Rezeptor Chromosom 12q Restriktionsverdau, Alleltypisierung für B/b Untersuchungsdauer: 1-2 Tage Seite 30 von 40

32 Prader-Willi Syndrom (PWS) Angeborene Entwicklungsretardierung überwiegend sporadischer Natur mit Muskelhypotonie. Klinische Bedeutung: Bei Geburt hypotone Neugeborene, die bei abnehmender Muskelsymptomatik geistig retardiert bleiben. Daneben entwickeln sich bei Adipositas in Folge von Hyperphagie Minderwuchs, Infertilität bei Hypogonadismus und Hypopigmentierung. Cave: Keine Anfälle im Gegensatz zu Angelman Syndrom! Ursache der Erkrankung ist in ca. 75% eine Mikrodeletion, in ca. 20% eine unimaternale Disomie (UPD15mat) und in ca. 2% eine fehlerhafte Methylierung bei 15q12. Häufigkeit: ~ 1: (SNRPN) OMIM: Lokalisation : Stufendiagnostik: UPD15mat Chromosom 15q12 1. Molekularcytogenetische Deletionsanalyse mittels FISH 2. DNA-Extraktion, Methylierungsspezifische Polymerase Kettenreaktion (PCR) (UPD + Methylierungsnachweis) Untersuchungsdauer: 3-4 Wochen Seite 31 von 40

33 Rett Syndrom (RS) Nach normaler postpartaler Entwicklung plötzlicher Verlust erlernter Fähigkeiten mit Entwicklung einer mentalen Retardierung aufgrund X-chromosomal erblicher Mutationen im MECP2 Gen. Klinische Bedeutung: Bei Mädchen nach unauffäliger frühkindlicher Entwicklung auftretende Neurodegeneration mit Verlust erworbener motorischer und mentaler Fähigkeiten. Typische stereotype Waschbewegungen der Hände. Daneben keine angeborenen Fehlbildungen oder detektierbare Stoffwechseldefekte. Offensichtlich letale Mutation für männliche Anlageträger. Häufigkeit: 1: : MECP2 OMIM: , Lokalisation : Exon 14 Skipping, 5-FU Toxizität, DPD Defizienz Chromosom Xq28 Sequenzanalyse Untersuchungsdauer: Tage Seite 32 von 40

34 Spinale Muskelatrophie (SMA) Neuromuskuläre, zweithäufigste (überwiegend) letale rezessiv erbliche Erkrankung in Europa. Klinische Bedeutung: Angeborene Muskelschwäche in Folge einer Neurodegeneration der Vorderhornzellen des Rückenmarks. Man unterscheidet eine frühe Form (Werdnig-Hoffmann/SMA Typ I) mit peripartalem Beginn, die intermediäre Form (Dubowitz/SMA Typ II) mit Auftreten erster Symptome innerhalb der ersten zwei Lebensjahre und die spätmanifestierende Form (Kugelberg-Welander/SMA Typ III) mit einem Erkrankungsalter bis zum 30. Lebensjahr (3/4 bereits bis Ende des 4. Lebensjahres bei abnehmender Schwere der Erkrankung mit höherem Alter bei Erstmanifestation). 95% aller Patienten mit einer SMA weisen eine Deletion des SMN1 Gens auf. Häufigkeit: 1: (Heterozygote 1:50) SMN1 OMIM: , Lokalisation : Werdnig-Hoffmann- (SMA Typ I), Dubowitz-(SMA Typ II), Kugelberg-Welander-Erkrankung (SMA Typ III) Chromosom 5q13 Gelelektrophorese (Deletionsanalyse) Untersuchungsdauer: 1-2 Tage Seite 33 von 40

35 Spinocerebelläre Ataxie Typ 8 (SCA 8) Seltene autosomal dominante Form einer adulten Form von Heredoataxie. Klinische Bedeutung: Adulte Form (Erkrankungsalter Jahre) der Heredoataxie mit gesteigerten Sehnenreflexen und Nystagmus. Initiale Symptome sind Dysarthrie und Gangunsicherheit. Neurologisch imponieren zudem eine vermehrte Spastik der oberen Extremitäten und herabgesetztes Vibrationsempfinden. Die Symptomatik ist progressiv. Typische Antizipation mit Zunahme der repeats bei maternaler und Abnahme der repeats bei paternaler Vererbung. Häufigkeit: ~ 1: ATX8 OMIM: , Lokalisation : Heredoataxie, autosomal dominant late onset cerebellar ataxia (ADCA) Chromosom 13q21 Repeatlängenanalyse (CTA-CTG n 3`UTR), Gelelektrophorese Untersuchungsdauer: 1-2 Tage Seite 34 von 40

36 Supravalvuläre Aortenstenose (SVAS) Williams-Beuren Syndrom (WBS) Angeborene isolierte supravalvuläre Aortenstenose. Elastinsynthesestörung. Klinische Bedeutung: Auffällige Hyperkalzämie im Neugeborenenalter. Typisches Koboldgesicht (Elfin-face) mit Mittelgesichtshypoplasie, kurzen Lidspalten, verbreiterter Nasenwurzel, aufwärts gerichteten Nasenlöchern, langem Philtrum, breitem Mund, fülliger (oft hängender) Unterlippe und vollen Wangen. Häufigkeit: ~ 1: ELN OMIM: Koboldgesicht Syndrom, angeborene Aortenstenose Lokalisation : Chromosom 7q11.23 Sequenzanalyse Untersuchungsdauer: 2-3 Wochen Seite 35 von 40

37 Thrombophilie Erblich erhöhtes Risiko für Thrombophilie bei verminderter Prothrombinaktivität (F2) bzw. APC-Resistenz (F5). Klinische Bedeutung: Über 10% der Fälle von Thrombosen, darunter insbesondere ohne feststellbare äusserliche Risikofaktoren, sind durch die APC-Resistenz (mangelnde Aktivierung von Faktor V aufgrund veränderter Domäne/Mutation R506G gegenüber aktiviertem Protein C) und den Prothrombin (F2) Polymorphismus G20210A bedingt. In Kombination können die beiden veränderten Faktoren bei zusätzlichen äußeren Einflüssen (wie beispielsweise operative Eingriffe, Schwangerschaft längere Immobilisation, Nikotinabusus) zu einem erheblichen (bis zu 300fach erhöhten) Thromboserisiko führen. Im Zusammenhang mit Hyperhomozysteinämie (MTHFR Mutation) steigt das Risiko für Herzinfarkte, Schlaganfälle und Aborte! Heterozygotie alleine stellt bei Gesunden ohne auffällige Eigen- oder Familienanamnese kein besonderes Risiko dar! Häufigkeit: ~ 1:50 (F2), ~1:20 (F5) F2, F5 OMIM: , Lokalisation : Thromboserisiko, Prothrombinpolymorphismus G20210A, Faktor V Mutation LEIDEN (R506G) Chromosom 11p11-q12 (F2), 1q23 (F5) Hybridisierung Untersuchungsdauer: 1-2 Tage Seite 36 von 40

38 Humangenetik - Präanalytik Für die immer spezieller werdende Analytik werden auch zunehmend spezielle Transport- und Stabilisierungsmedien benötigt. für Chromosomenanalysen, einschl. FISH: 1. peripheres Blut, Knochenmarkpunktat, Nabelschnurblut 2. Fruchtwasser 3. Chorionzotten 4. Abortgewebe 5. Haut und andere Gewebe (bitte tel. Rücksprache unter 040/ ) Entnahmesysteme: SARSTEDT/KABE VACUTAINER/GREINER/TERUMO Materialien unter 2. können nach steriler Entnahme entweder in der Spritze mit Verschlussstopfen oder nach Umfüllung in sterile Röhrchen transportiert werden. Materialien unter 3., 4. u. 5. sollten in steriler physiologischer Kochsalz- bzw. Nährlösung transportiert werden. für Molekulargenetische Analysen: 1. peripheres Blut, Knochenmarkpunktat, Nabelschnurblut Für Materialien unter 1. benötigen wir 2-10ml EDTA Blut. Entnahmesysteme: SARSTEDT/KABE VACUTAINER/GREINER/TERUMO Alle Transportmedien sowie die notwendigen Entnahmebestecke und Begleitformulare können auf Wunsch auch von uns gestellt werden. Bitte fordern Sie das Gewünschte telefonisch (unter 040/ ) oder mittels unseres Materialanforderungsscheines (Fax. 040/ ) an. Versand: Die Proben sollten grundsätzlich bei Raumtemperatur transportiert werden. Knochenmark muss innerhalb von 24h im Labor sein. Der Transport kann per Post(Express) oder nach Rücksprache auch per Bote erfolgen. Seite 37 von 40

39 Stichwortverzeichnis Seite Seite 21-OH Defizienz 12 5-FU Unverträglickeit (DPYD) 10 Abstammungsanalysen 11 Addison Erkrankung 13 Addison-Krise 12 Adrenogenitales Syndrom (AGS) 12 Adrenoleukodystrophie (ALD/AMN) 13 Adrenomyeloneuropathie 13 Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (AAT) 14 Alzheimer, hereditär (PSN1) 15 Amsterdamm Kriterien 24 Angelman-Syndrom (AS) 16 Arteriosklerose 18 Azoospermiefaktor (AZF) 17 Bethesda-Kriterien 24 Bluthochdruck (AGT, ACE) 18 Bronzediabetes 13,22 Brust- u. Ovarialkrebs (BRCA1 + 2) 19 Chronische Bronchitis 14,20 Cri du Chat Syndrom 7 Curschmann-Steinert Erkrankung 29 Cystische Fibrose 20 Darmkrebs 23 Demenz, präsenil 15 DiGeorge Syndrom 7 DPD-Defizienz 10 Dubowitz-Erkrankung 33 Eierstockkrebs 19 Eisenüberladung 22 Exon 14 Skipping 10 Faktor II Polymorphismus G20210A 36 Faktor V Mutation "Leiden" 36 Folatmangel 26 Fra(X)-Syndrom 28 Genetische Beratung 3,4 Gerinnung 26,36 Hämatol. Onkologie (CML, AML, ALL) 7,21 Hämochromatose, hereditär (HFE) 22 Hered. Nicht Polyp. Colon Carcinom (HNPCC) 23,24 Heredoataxien 34 Herzfehler, angeboren 35 Huntingtonsche Chorea (HD) 25 Hyperhomocysteinämie (MTHFR) 26 Hyperpyrexie Syndrom 27 Hypertonie 18 Infertilität/Sterilität 17,2 Kallmann Syndrom 7 KHK Risiko 18,26 18,26 Krebsgene 19,21,23 Kugelberg-Welander-Erkrankung 33 Leberzirrhose 14,22 Leukämien 7,21 Lungenemphysem 14 Lynch Syndrom 23 Maligne Hyperthermie (MH) 27 Martin-Bell Syndrom (MBS) 28 Mentale Retardierung 16,28,30,3 1,32 Miller-Dieker Syndrom/Lissencephalie 7 MTHFR Defizienz 26 Mucoviszidose 20 Multiple Sklerose 13 Muskelerkrankungen 29,33 Myotone Dystrophie (DM) 29 Nebennierenrindenhyperplasie 12 Osteoporoserisiko (VDR) 30 Pharmakogenetik 5-FU Unverträglickeit (DPYD) 10 Prader-Willi Syndrom (PWS) 31 Rett Syndrom (RS) 32 Ryanodin Rezeptor Defekt 27 Samenleiterfehlbildung 20 Smith-Magenis Syndrom 7 Spermatogenesestörung 17,20 17,2 Spinale Muskelatrophie (SMA) 33 Seite 38 von 40

40 Stichwortverzeichnis Seite Spinocerebelläre Ataxie Typ 8 (SCA 8) 34 Steroidsulfatasemangel 7 Subtelomer-FISH-Analyse 7 Supravalvuläre Aortenstenose (SVAS) 35 Thromboserisiko (F5, F2) 36 Trisomie: 13, 18, 21 bzw. GA X/Y pränatal 7 Tumorzytogenetik bcr/abl (9;22) 7 MLL (11q) 7 c-myc (8q) 7 PML/RARA (15;17) 7 ETO/AML1 (8;21) 7 IGH (14q) 7 inv(16) 7 Uniparentale Disomie 16,31 Vaterschaftstest 11 Vitamin-D Rezeptor 30 Werdnig-Hoffmann-Erkrankung 33 Williams-Beuren-S. (WBS) 35 Wolf-Hirschhorn Syndrom 7 X/Y Gonadendysgenesie 7 X-mentale Retardierung 28,32 39