Die Peritonealkarzinose

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1 C M E - F O R T B I L D U N G Die Peritonealkarzinose Björn L. D. M. Brücher, Alfred Königsrainer Der tumoröse Befall des Peritoneums, die Peritonealkarzinose (PC), ist eine heterogene Tumorerkrankung, die als Ausdruck einer systemischen Tumorerkrankung und als terminales Stadium angesehen wird. Das von Paul Sugarbaker vom Washington Cancer Institute erarbeitete multimodale Therapiekonzept für Patienten mit Peritonealkarzinose besteht aus der sogenannten zytoreduktiven Chirurgie, gefolgt von einer hyperthermen intraperitonealen Chemotherapie (HIPEC). Der CHAZ-Beitrag gibt eine aktuelle Übersicht über Grundlagen, die Anwendung spezieller Klassifikationen sowie quantitative prognostische Indikatoren. Der tumoröse Befall des Peritoneums, die Peritonealkarzinose (PC), ist eine heterogene Tumorerkrankung, die im Allgemeinen als Ausdruck einer systemischen Tumorerkrankung und als terminales Stadium betrachtet wird. Sie kann durch einen Befall des Abdomens, des Beckens und des Peritoneums charakterisiert sein und/oder sich im Tumorendstadium manifestieren. Bis zur letzten Jahrhundertwende galt die Prognose der Peritonealkarzinose als infaust. Ehrlich bewertet wurden die primären Daten von Paul Sugarbaker. Seine Einschätzung wurde Ende der 1980er und Anfang der 1990er Jahre zunächst von Seiten der Onkologen und Chirurgen belächelt. Paul Sugarbaker vom Washington Cancer Institute erarbeitete schließlich ein multimodales Konzept für Patienten mit Peritonealkarzinose, bestehend aus einer sogenannten zytoreduktiven Chirurgie, gefolgt von einer hyperthermen intraperitonealen Chemotherapie (HI- PEC). Da diese Eingriffe dem onkologisch tätigen Chirurgen/Viszeralchirurgen und dem betroffenen Patienten sehr viel abverlangen, bezeichnete er die Peritonalkarzinose-Patienten als sogenannte MOS- Patients, Mother-of-Surgery-Patients. Ende der 1990er Jahre publizierte er erste Ergebnisse dieser multimodalen Therapieform und konnte klar aufzeigen, dass je nach intraoperativ zu determinierenden Tumormassen Patienten mit kolorektalen Primärtumoren und sekundärer Peritonealkarzinose einen signifikanten Überlebensvorteil aufweisen [35, 36]. Das üblicherweise erreichbare mediane Überleben (6 Monate) solcher Patienten war je nach intraoperativer Tumorlast auf ein medianes Überleben von bis zu vier Jahren steigerbar. Das Peritoneum wird auch gern als peritoneale Membran bezeichnet Das Peritoneum sollte als Organ betrachtet werden. Es steht mit einer Oberfläche von zirka 7500 cm 2 mit allen intraabdominalen Organen in Kontakt. Am Ende der dritten embryonalen Entwicklungswoche gliedert sich intraembryonales Mesoderm beidseits auf in Mesoderm, intermediäres Mesoderm und Seitenplatte. Letztere teilt sich in eine mesothelialen Zellschicht auf, in das parietale und viszerale Mesoderm. Das parietale Mesoderm, das die intraembryonale Zölomhöhle auskleidet, bildet das parietale Mesoderm, die parietale Pleura und das Perikard. Aus der viszeralen Mesodermschicht resultiert viszerales Peritoneum, viszerale Pleura und das Epikard. Verbindungsstelle von parietalem und viszeralem Peritoneum ist u.a. das dorsale Mesenterium, an welchem das Darmrohr aufgehängt ist. Aufgrund besonderer Prädilektionsstellen eines tumorösen Befalls sind diese Kenntnisse die auch Grundlage des Vorgehens bei der Lymphadenektomie, beispielsweise beim Magen- oder Kolonkarzinom bilden für eine anstehende Peritonektomie essentiell. Interessant ist, dass im Falle einer Peritonealkarzinose zumeist kein tumoröser Durchbruch in darunter liegende Strukturen vorhanden ist. Dies liegt vermutlich an der bereits in der Vergangenheit beschriebene Barrierefunktion des Peritoneums. Eine ausführliche Beschreibung der Ultrastruktur des Peritoneums erfolgte 1941 durch Baron [2]. Das Peritoneum besitzt eine besondere histologische Struktur, Vaskularisation sowie spezifische Funktion. Es besteht aus einer Einzel-Zellschicht mesothelialer Zellen mit einer darunter liegenden Basalmembran und fünf Schichten von verbindendem Gewebe (interstitielle Zellen, Matrix aus Kollagen, Hyaluron und Proteoglykanen), welche die Dicke von 90 µm bedingen. Da hier weitere zelluläre Bestandteile, wie Perizyten, parenchymale Zellen und Blutkapillaren zu finden sind, wird das Peritoneum auch gern als peritoneale Membran bezeichnet. Die Funktion des Peritoneums schließt mit Hilfe eines Lubrikans aus Glykosaminoglykanen und Phospholipiden die Erhaltung der intraabdominalen Organ-Beweglichkeit sowie der Bauchwand ein; hinzu kommt gemeinsam mit Lymphoid-Aggre- 17

2 p e r i t o n e a l k a r z i n o s e Das Peritoneum fungiert als grundlegende Barriere zur Clearance von Molekülen. gaten die Abwehr intraabdominaler Infektionen. Angenommen wird auch, dass das Peritoneum die erste Barriere und Verteidigungslinie gegenüber einer Peritonealkarzinomatose bildet [39]. Diese These wird unterstützt durch eigene Untersuchungen, die aufzeigen, dass die intraperitoneale Injektion aggressiver Tumorzelllinien in Abhängigkeit vom Ausmaß des Schadens am Peritoneum zu einem entsprechend gesteigerten Tumorzellbefall des Peritoneums führt [19]. Relevant erscheint zudem das Zusammenspiel der Einzelschichten mesothelialer Zellen mit Blutkapillaren und der umgebenden interstitiellen Matrix als grundlegende Barriere zur Clearance von Molekülen des Abdomens [32]. Die sekundäre PC tritt als Folge von gastrointestinalen oder urogenitalen Tumoren auf Die PC kann in eine primäre und eine sekundäre Form unterteilt werden (Tabelle 1). Die primäre PC beinhaltet den Befall durch ein Mesotheliom oder Pseudomyxoma peritonei, beides sehr seltene Tumorentitäten. Die sekundäre PC tritt als Folge von gastrointestinalen [44, 52] oder urogenitalen [30] Tumoren auf. In seltenen Fällen sind sekundäre Peritonealkarzinosen auch auf andere Primärtumore wie das maligne Melanom oder das Mammakarzinom zurückzuführen. Es gibt relevante Unterschiede bei den Wachstumsformen der Peritonealkarzinose, die einerseits eine relativ einfache konsekutive Resektion, andererseits auch per se limitierend für ein radikal chirurgisches Vorgehen sein können, gerade wenn es zu einem erheblichen Befall des Mesenteriumstiels kommt (Abb. 1 a e). Paradigmenwechsel Peritonealkarzinose: Der kurative Therapieansatz ist anspruchsvoll und aufwendig Der Paradigmenwechsel von der fatalistischen Einstellung, lediglich eine palliative und/oder best-supportive-therapy anbieten zu können, hin zu einem kurativen Therapieansatz mit Hilfe der zytoreduktiven Chirurgie und einer hyperthermen intraperitonealen Chemotherapie (HIPEC) gründet sich auf der internationalen Datenlage. Patienten mit kolorektalen Tumoren und PC, die eine zytoreduktive Chirurgie und HIPEC erhalten haben, zeigten ein Überleben zwischen 21 und 40 Monaten [6], Patienten mit einem Pseudomyxoma peritonei sogar ein 20-Jahres-Überleben von 70 Prozent [38]. Allerdings Tabelle 1 Einteilung der Peritonealkarzinose Primäre Peritonealkarzinose Peritoneales Mesotheliom Pseudomyxoma peritonei Sekundäre Peritonealkarzinose Gastrointestinale Karzinome (Appendix, Kolorektum, Dünndarm, Magen, Pankreas) Urogenitale/gynäkologische Tumore (z.b. Ovarialkarzinom) Auftreten bei anderen seltenen Primärtumoren (Malignes Melanom, Mammakarzinom, Tubenkarzinom, Zervixkarzinom, Blasenkarzinom) sind diese Ergebnisse abhängig von der intraoperativen Tumorlast [31]. Dieser kurative Therapieansatz bei Peritonealkarzinose ist anspruchsvoll und aufwendig: Es sollten daher Chirurgen, Anästhesisten, Onkologen, Gastroenterologen, Ernährungsmediziner und Psychoonkologen zu gleichen Teilen beteiligt sein. Der onkologisch tätige Chirurg/Viszeralchirurg sollte nicht nur Kenntnisse in chirurgischer Präparation und Strategieplanung besitzen, sondern auch mit der Anatomie, Embryologie, Kanzerogenese und dem Komplikationsmanagement sowie der Handhabung von Chemotherapeutika und deren potentieller Folgen hinreichend vertraut sein. In spezialisierten Zentren hat sich der Peritonealkarzinose-Index nach Sugarbaker durchgesetzt Die prätherapeutische Diagnostik sollte eine zuverlässige Aussage über die Tumorlokalisation, das Ausmaß der Tumorlast, -verteilung und -ausdehnung liefern, um so zukünftig eine zielgerichtete Patientenselektionen vollziehen zu können. Untersuchungen zum präoperativen klinischen Staging einer Peritonealkarzinose zeigen, dass die Computertomographie dies nur bedingt mit der zu fordernden Zuverlässigkeit leisten kann. Zum jetzigen Zeitpunkt ist daher das intraoperative Staging die zuverlässigste Methode zur Definierung der genannten Kriterien. Verschiedene Scoring-Systeme finden hier Anwendung: K Peritonealkarzinose-Index (PCI) nach Sugarbaker [17] (Abb. 2) K N-Score nach Verwaal [49] K Gilly-Score [12] K P-Score [18] 18

3 p e r i t o n e a l k a r z i n o s e CME a b c d e Abb. 1a e Verschiedene Wachstumsformen der Peritonealkarzinose am Dünndarm. 19

4 p e r i t o n e a l k a r z i n o s e Regionen Größe der Läsion 0 Zentral 1 rechte obere 2 Epigastrium 3 linke obere 4 linke Flanke 5 linke untere 6 Pelvis 7 rechte untere 8 rechte Flanke 9 oberes Jejunum 10 unteres Jejunum 11 oberes Ileum 12 unteres Ileum 11 Score LS 0 kein Tumor LS 1 Tumor < 0,5 cm LS 2 Tumor > 5,0 cm LS 3 Tumor > 5,0 cm oder Konfluens 9 PCI Abb. 2 Peritonealkarzinose-Index (PCI) nach Sugarbaker [17]. In Zentren, die sich intensiv mit der Peritonealkarzinose beschäftigen, hat sich der von Paul Sugarbaker entwickelte PCI-Score mit/ohne Modifikationen (Abb. 2) durchgesetzt. Dies wurde auf der Konsensuskonferenz 2006 in Mailand bestätigt [11]. Sugarbaker teilt das Kompartiment Abdomen in neun Regionen und den Dünndarm in weitere vier Regionen. Für jede Region wird der größtmögliche Tumorbefall anhand des sogenannten Lesion Size Scores (zwischen 0 und 3) festgelegt. Die maximal erzielbare Punktzahl ist damit 39, die geringstmögliche null. Sugarbakers Analysen belegten, dass Patienten mit einem PCI-Score von weniger als 20 eine gut verbesserbare Prognose besitzen. Das entscheidende Problem ist bislang die zuverlässige Vorhersage eines prätherapeutischen tumorösen Befalls von Dünndarm und/oder Mesenterium. Ein solcher Befall ist als wichtiger limitierender Faktor einer radikalen zytoreduktiven Therapie einzustufen. Zum jetzigen Zeitpunkt sollten die 2007 publizierten Selektionskriterien für Patienten mit Tabelle 2 Bestandteile der multimodalen Therapie der Peritonealkarzinose K Zytoreduktive Chirurgie (Debulking) K peritoneale und viszerale Peritonektomie K Resektion tumorös befallener Organe/Organanteile K Hypertherme intraperitoneale Chemotherapie (HIPEC) Peritonealkarzinose, die von der Society of Surgical Oncology 2006 in Mailand erarbeitet wurden, zur Anwendung kommen [11]. Besonderes Augenmerk muss auf die präoperative Lagerung gelegt werden Prinzipiell beinhaltet die multimodale Therapie der Peritonealkarzinose die in Tabelle 2 beschriebene Vorgehensweise. Meist handelt es sich dabei um multiviszerale, mehrstündige und aufwendige operative Eingriffe, die einen Zeitraum zwischen acht und 14 Stunden einnehmen können. Dies begründet die von Sugarbaker für solche Patienten geprägte Bezeichnung MOS-patients ( mother-of-surgery ). Besonderes Augenmerk muss auf die präoperative Lagerung gelegt werden, da die Patienten zum Teil acht bis 14 Stunden in Steinschnittlagerung inklusive beidseits ausgelagerten oberen Extremitäten verbringen, um eine gegebenenfalls notwendige Rektumresektion problemlos zu ermöglichen [37]. Je nach Tumoraussaat, Primärhistologie sowie retroperitonealer Tumoraussaat kann eine präoperative Ureterenschienung notwendig sein. Die zytoreduktive Chirurgie beinhaltet die Peritonektomie (parietal und viszeral) tumorbefallener Anteile, die Omentektomie (Omentum majus et minus), sowie Eingriffe/ Resektionen an Magen, Milz, Dünndarm, Kolo- 20

5 p e r i t o n e a l k a r z i n o s e CME rektum, Hepar, Gallenblase und Urogenitaltrakt (Tabelle 3). Nach medianer Inzision der Linea alba wird primär auf das Peritoneum präpariert (Abb. 3). Dies allein kann nach multiplen Voroperationen anspruchsvoll sein. Wenn keine Vor-Operation(en) vorhanden ist/sind, empfiehlt es sich, zunächst eine solche peritoneale Schicht nach lateral frei zu präparieren (Abb. 4), so dass das Peritoneum hier später problemlos dargestellt und reseziert werden kann. Gerade nach Vor-Operationen was der Regelfall ist kann nach Laparotomie die sorgfältige Exploration erfolgen, um die prätherapeutisch erhobenen Befunde intraoperativ zusammen mit den Selektionskriterien zu überprüfen. Jedes einzelne perioperativ entnommene Resektat wird gesonder t histopathologisch deklarier t, eingesandt und untersucht Erfolgte eine anderweitige Primäroperation muss in der jetzigen Laparotomie die komplette Narbenexzision inklusive der Umbilektomie durchgeführt werden. Besteht keine Kontraindikation, erfolgt die zytoreduktive chirurgische Therapie. Jedes einzelne perioperativ entnommene Resektat wird gesondert histopathologisch deklariert, eingesandt und untersucht, da es gerade in Fällen eines Pseudomyxoma peritonei zu einer postoperativen (nach Erhalt der Histopathologie) Korrektur, vor allem im Sinne einer histopathologischen Herunterstufung des intraoperativ deklarierten PCI-Scores, kommen kann. Tabelle 3 Mögliche operative Resektion(en) bei Peritonealkarzinose K parietales peritoneales Stripping der vorderen Abdominalwand K rechts diaphragmale Peritonektomie K links diaphragamle Peritonektomie K parietale peritoneale Dissektion beider parakolischen Sulcus mit Mittelbauch K parietale Peritonektomie Unterbauch rechts K parietale Peritonektomie Unterbauch links K viszerales peritoneales Stripping von der Harnblase K Omentektomie (Omentum majus) K peritoneale Dissektion im Morison-Pouch, am Lig. falciforme, am Lig. teres hepatis und präkaval K Cholezystektomie mit Resektion des Omentum minus und Dissektion am Lig. hepatoduodenale K multiviszerale Resektion von Magen, Dünndarm, Kolon, Rektum, Uterus, Ovar, Vagina Abb. 3 Inzision der Linea alba mit Beginn der Präparation für die anteriore parietale Peritonektomie (nach [7]). M. abdominis transversum Peritoneum Abb. 4 Laterale Präparation des Peritoneums nach vorausgegangener Linea-alba-Inzision (nach [7]). Danach muss der Operateur die Festlegung des intraoperativen CC-Scores hinsichtlich der erzielten Tumorfreiheit festlegen. Das Anlegen der Anastomosen kann jetzt (vor HIPEC) oder anschließend (nach HIPEC) durchgeführt werden. Einen Standard hierzu gibt es (noch) nicht. Nun erfolgt die Insertion der zuführenden und abführenden peritonealen Schläuche zur sich danach anschließenden hyperthermen intraperitonealen Chemotherapie (HIPEC) und die Abgabe an die die HIPEC-Maschine bedienenden Person, welche die Anschlüsse fixiert. Die hypertherme intraperitoneale Chemotherapie kann offen oder geschlossen durchgeführ t werden Die HIPEC kann offen und geschlossen durchgeführt werden. In Frankreich kommt vorwiegend das geschlossene Verfahren zur Anwendung, wohingegen wir das offene bevorzugen. Wir sind der Auffassung, dass gerade die HIPEC einen erheblichen Stellenwert im multimodalen Therapieverfahren bei Peritonealkarzinose besitzt und gerade die Nach Peritonektomie tritt meist kein Schmerzsignal als Hinweis auf eine Komplikation auf! 21

6 p e r i t o n e a l k a r z i n o s e Durch die lokale Anwendung der Chemotherapie erhöht sich die Wirkstoffkonzentration am Ort des Geschehens. händische Verteilung während der HIPEC für gewisse anatomische Regionen erhebliche Relevanz hat. Prinzip ist, dass das Abdomen zunächst mit einer Träger-Lösung (z.b. Ringer-Lösung) aufgefüllt wird. Anschließend erfolgt der Durchfluss dieser Träger-Lösung durch die HIPEC-Maschine, um die Lösung zu erhitzen. Nachdem eine steadystate -Temperatur von 42 C erreicht ist, erfolgt die Zugabe der Chemotherapie und die HIPEC beginnt. Minütlich werden Temperatur intraabdominal, sowie auch patientenspezifisch Temperaturen (Harnblase und Kopf, Messung durch Anästhesie) gemessen und dokumentiert. Nach 90 Minuten HI- PEC, erfolgt das Ablassen der Trägerlösung mit dem Chemotherapeutikum und das Aus-Lavagieren des Abdomens mit zirka acht bis zehn Litern Ringer- Lösung beides muss als Sondermüll entsorgt werden. Nachfolgend werden die für die HIPEC inserierten Schläuche ebenfalls entsorgt. Nach Kontrolle auf Bluttrockenheit und Blutstillung, erfolgt die Insertion von Robinson-Drainagen (wir bevorzugen mindestens zwei) und deren Annaht. Der Abdominalverschluss erfolgt nicht als fortlaufende Naht, sondern als Einzelnahttechnik mit Vicryl-Faden. Aufgrund der anterioren Peritonektomie, die schon allein aufgrund der Vor-Operationen oft nur mit Hilfe einer partiellen Fasziektomie erfolgen kann, kommt es zu einer Schwäche der Abdominalwand. Die fortlaufende Naht als Abdominalverschluss erscheint uns daher nicht angebracht. Zunächst wird die Träger-Lösung auf 43 C erhitzt, dann erfolgt die Instillation des Chemotherapeutikums Durch die lokoregionale Applikation einer Chemotherapie erhöht sich die lokale Chemoagens-Konzentration am Ort des Geschehens. Somit senkt sich die systemische Toxizität auf Kosten einer erhöhten postoperativen Morbidität des chirurgischen Eingriffes [35]. Notwendige Anastomosen werden bei uns vor zu applizierender HIPEC angelegt. Dies wird in anderen Peritonealkarzinose-Zentren teilweise anders gehandhabt. Interessant ist, dass eine aktuelle türkische Arbeit aufzeigt, dass bei Durchführung einer systemischen 5-FU-Therapie eher eine Anastomoseninsuffizienz auftreten kann, als bei lokaler Chemotherapie-Anwendung [54]. Die HI- PEC erfolgt dahingehend, dass die Träger-Lösung zunächst auf 43 C erhitzt wird und erst danach die Instillation des Chemotherapieagens erfolgt. Dieses wird je nach Peritonealkarzinose-Zentrum zwischen 60 und 90 Minuten angewandt. Nach durchgeführter HIPEC erfolgt ein Aus-Lavagieren des Abdomens. Nach Insertion zweier Drainagen schließt sich der Laparotomieverschluss an. Postoperativ muss der Patient zur Überwachung auf die Intensivstation. Berücksichtigt werden muss, dass gerade cisplatinhaltige Derivate auch eine direkte Kardiotoxizität aufweisen können, da aufgrund der großen Wundfläche entsprechend CDDP in die Blutbahn eingeschwemmt werden kann. Zur Zeit kommen bei der HIPEC vorwiegend Cisplatin (CDDP), Oxaliplatin, und Mitomycin C zur Anwendung. Die intraperitoneale Administration von Chemotherapeutika erzielt hohe Response-Raten bei Patienten mit Peritonealkarzinose, weil die Peritoneum-Plasma-Barriere hohe applizierbare Dosen ermöglicht [47]. Basierend auf Analysen bei der Peritonealdialyse, konnte Dedrick 1978 aufzeigen, dass hydrophile Krebsmittel eine geringere peritoneale Permeabilität aufweisen, als die bekannte Plasma- Clearance des gleichen Agens [8]. Die lokale Anwendung erhöht die zytotoxische Wirkung der Medikamente Generell sind als Chemoagenzien Mitomycin C, Cisplatin und/oder Oxaliplatin als HIPEC-Medikament in Verwendung. Medikamente, wie Mitomycin C und Cisplatin, sowie Oxaliplatin haben relativ große Molekulargewichte (Mitomycin C: 334, Cisplatin: 300, Oxaliplatin: 397), weswegen diese aufgrund verminderter Permeabilität in das Plasma eine geringere systemische Konzentrationen und damit eine geringere Toxizität aufweisen [41, 42]. Der Vollständigkeit halber ist anzumerken, dass es auch internationale Zentren gibt, die simultan eine systemische Chemotherapie applizieren. Hinsichtlich der zur Anwendung kommenden Hyperthermie sind mehrere Aspekte relevant: Eine Hyperthermie oberhalb 41 C allein resultiert in einem direkten Anti-Tumor- Effekt. Allerdings reagieren Tumorzellen mit einer Hochregulation sogenannter Heat-Shock-Proteine, welche eine gewisse thermale Toleranz bedingen können [21]. Eine Erhöhung der zytotoxischen Wirkung von Chemoagenzien durch die Hyperthermie ist für platinhaltige Chemotherapeutika [20], wie auch Mitomycin C [1] und andere belegt. Zudem führt die Hyperthermie bei der intraperitonealen Applikation zu einer erhöhten Tiefenwirkung [16]. Die direkt postoperativ anzuwendende HIPEC be- 22

7 p e r i t o n e a l k a r z i n o s e CME gründet sich demnach auf folgenden Argumenten: K Erhöhung der Penetration des Chemoagens in das Gewebe K Erhöhung der zytotoxischen Wirkung K Per se zytotoxische Wirkung der HIPEC K Geringere systemische Toxizität bei höherer Konzentration K Direkte Therapie freier intraperitonealer Tumorzellen K Homogene CTx-Verteilung durch intraperitoneale Anwendung der HIPEC Die Rest-Tumor-Klassifikation gilt mittler weile als fest etablier t Auch die zytoreduktive Chirurgie richtet sich nach den Zielkriterien der chirurgischen Onkologie und versucht eine komplette makroskopische und mikroskopische Tumorfreiheit (R0-Resektion) zu erzielen. Da nach multiviszeraler Resektion nur schwer von einer R0-Resektion gesprochen werden kann, entstand die sogenannte CC-Klassifikation, welche ebenfalls Konsensuskonferenz 2006 verifiziert wurde (Tabelle 4). CC steht hier für completeness of cytoreduction. Die sonst im Gastrointestinaltrakt verwendete R0-Klassifikation ergibt im Falle einer zytoreduktiven Chirurgie mit HIPEC bei Patienten mit muzinösen Pseudomyxoma peritonei einen CC-0 und CC-1 Status, bei invasiven gastrointestinalen Tumoren, wie kolorektalen Tumoren und/ oder Magenkarzinomen lediglich einen CC-0-Status. Dass dies von entscheidender Bedeutung für den Patienten ist, konnte klar aufgezeigt werden: Denn Patienten nach einer CC-0-/CC-1-Resektion weisen eine signifikant besseres Überlebensrate auf, als solche bei denen dies nicht erzielbar ist [36, 40]. Die CC-Klassifikation gilt mittlerweile als fest etabliert. Tabelle 4 CC-Klassifikation nach Sugarbaker (CC= completeness of cytoreduction) (nach [37]) CC-0 Kein Resttumor (= R0-Resektion) (En-bloc-Resektion) CC-1 <5 cm Resttumorgewebe (komplette Zytoreduktion) CC-2 5 2,5 cm Resttumorgewebe (inkomplette Zytoreduktion mit mäßigem Resttumoranteil) CC-3 >2,5 cm Resttumorgewebe (inkomplette Zytoreduktion mit hohem Resttumoranteil) Zu unterscheiden sind absolute und relative Kontraindikationen der zytoreduktiven Chirurgie: Absolute Kontraindikation K Infiltration des Retroperitoneums K Infiltration des Mesenteriumstiels K Massiver Dünndarmbefall (der bei radikaler Resektion ein einem Kurzdarm resultieren würde) K Nicht resektable intra- und/oder extraabdominale Metastasen K Inkurables Zweitmalignom K Karnofsky-Index <70 Relative Kontraindikation K Kardiale Kontraindikation K Hepatische Kontraindikation K Renale Kontraindikation K Floride Infektion K Akuter Ileus Die postoperative Morbidität von Peritonektomie und HIPEC variiert zwischen 14 und 70 Prozent Die postoperative Morbidität variiert je nach Literatur zwischen 14 und 70 Prozent [33, 49]. Sie unterscheidet sich enorm von der bekannten Morbidität/ Mortalität herkömmlicher chirurgischer Eingriffe, da ein wesentlicher Melder einer Komplikation der Schmerz nach Peritonektomie kaum noch zu beobachten ist. Meist zeigen sich Patienten klinisch mit Abgeschlagenheit und einem Anstieg von Entzündungsparametern. Erschwerend kann hierbei eine simultan auftretende Panzytopenie nach HI- PEC sein. Auftretende Komplikationen sind abhängig von [11a, 19a, 49, 49a]: K Metachroner Peritonealkarzinose (p=0,009) K Peritonealkarzinose-Index nach Sugarbaker 13 (p=0,012) K Befallene Regionen 5 (p=0,04) K Inkomplette initiale zytoreduktive Chirurgie (p=0,035) K Blutverlust (p=0,028) und K Anzahl Anastomosen 3 (p=0,018). Die Indikation für ein postoperatives CT zum Ausschluss einer Komplikation wird relativ großzügig gestellt, um zeitgerecht und adäquat handeln zu können, da die Schmerzzentrale Peritoneum wegfällt die nach herkömmlichen viszeralchirurgischen Eingriffen dem Chirurgen das notwendige klinische Zeichen einer möglichen postoperativen Die zytoreduktive Chirurgie richtet sich nach den Zielkriterien der chirurgischen Onkologie. 23

8 p e r i t o n e a l k a r z i n o s e Eine Phase-III-Studie beim kolorektalem Karzinom zeigt einen klaren Überlebesvorteil nach HIPEC. Komplikation bietet. Die beschriebenen Mortalitätsraten liegen zwischen null und 20 Prozent in der Weltliteratur und zwischen null und acht Prozent in erfahrenen Peritonealkarzinose-Zentren. Quantitative prognostische Indikatoren haben eine erhebliche klinische Relevanz Quantitative prognostische Indikatoren (QPI) haben eine erhebliche klinische Relevanz und sind je nach Tumorentität unterschiedlich belegt oder nicht. Daher werden sie nachfolgend in Abhängigkeit von der jeweiligen Tumorentität und den vorhandenen Daten abgehandelt. QPI Pseudomyxoma peritonei Die quantitativen prognostischen Indikatoren beim Pseudomyxoma peritonei beinhalten Tumormarker, histopathologische Subtypen nach den Ronett-Kriterien [29], die präoperative Bildgebung sowie den Peritoneal-Karzinose-Index (PCI) nach Sugarbaker [17]. Das Ausmaß der Tumormarker etwa CEA und CA-19-9, ist kein prognostischer Indikator (Abb. 5a, Abb. 6a) [4]. Dagegen hat die pathologische Erhöhung von Tumormarkern gerade im Verlauf der Behandlung prognostische Relevanz (Abb. 5b, Abb. 6b) [4]. Histopathologische Subtypen werden nach Ronett [29, 51] in disseminierte peritoneale adenomuzinöse Karzinome (DAP), intermediäre und diskordante Typen (Hybrid) und peritoneale CEA Wert in logarithmischer Darstellung CA 19-9 Wert in logarithmischer Darstellung a 0,1 Gruppe I (n=234) Gruppe II (n=134) Gruppe III (n=25) Gruppe IV (n=139) Gesamt (n=532) 5-Jahres-Überleben nach Gruppen a 0,01 Gruppe I (n=234) Gruppe II (n=134) Gruppe III (n=25) Gruppe IV (n=139) 5-Jahres-Überleben nach Gruppen Gesamt (n=532) ,9 0,7 0,5 0,3 0,1 0, b Überlebensrate normaler CEA Wert erhöhte CEA Werte p=0, Abb. 5 a Quantitative prognostische Indikatoren (QPI): Tumormarker CEA beim Pseudomyxoma peritonei (nach [4]). b Quantitative prognostische Indikatoren (QPI): Tumormarker CEA und Überleben beim Pseudomyxoma peritonei (nach [4]). Überlebensrate 0, b normaler CA 19-9 Wert erhöhte CA 19-9 Werte p=0, Monate Abb. 6 a Quantitative prognostische Indikatoren (QPI): Tumormarker CA 19-9 beim Pseudomyxoma peritonei (nach [4]). b Quantitative prognostische Indikatoren (QPI): Tumormarker CA 19-9 und Überleben beim Pseudomyxoma peritonei (nach [4]). 24

9 p e r i t o n e a l k a r z i n o s e CME muzinöse Adenokarzinome (PMCA) unterschieden, wobei diese hinsichtlich des Grading subdifferenziert werden (gut, mäßig und schlecht differenziert). Werden Ronett-Klassifikation, der CC-Score [29, 37] und der Lymphknotenstatus angewendet, lassen sich vier Patientengruppen mit Pseudomyxoma peritonei und entsprechenden unterschiedlichen Überlebensraten beobachten (Tabelle 5). Der schon beschriebene PCI-Score kann als präoperativer Score Anwendung finden (PSS = preoperative surgical score) (Tabelle 6) [17]. Er ermöglicht dann Aussagen Tabelle 5 Quantitative prognostische Indikatoren (QPI): Klassifikation in vier Gruppen unter Anwendung des CC-Scores, der histopathologischen Subklassifizierung und des Lymphknotenstatus in Abhängigkeit vom Überleben beim Pseudomyxoma peritonei (nach [29]) Gruppen CC Score Pathologie 5-Jahres- Überleben I 0-1 DPAM 80% II 0-1 Hybrid/PMCA 60% III 0-1 Lymph nodes + 60% IV 2-3 Lymph nodes + 15% Tabelle 6 Quantitative prognostische Indikatoren (QPI): Präoperativer chirurgischer Score (PPS = preoperative surgical score) beim Pseudomyxoma peritonei (nach [17]) Präoperativer Score PSS-0 nur Biopsie (kein Tumor) PSS-1 (minimaler Tumor) PSS-2 (moderate Tumormassen) PSS-3 (sehr viel Tumormassen) explorative Laparotomie, 1 Region befallen explorative Laparotomie: Resektion bei Befall von 2 5 Regionen extensive zuvorige Zytoreduktion, Befall von > 5 Regionen Tabelle 7 Quantitative prognostische Indikatoren (QPI): Washington Cancer Institute-Klassifikation des malignen peritonealen Mesothelioms nach histopathologischen Gesichtspunkten (nach [5]) Washington Cancer Institute Klassifikation Grad I schmale runde Nuclei (10 20 µm) mit unauffälligen Nucleoli Grad II etwas größere Nuclei (20 30 µm) mit auffälligen aber insgesamt kleinen Nucleoli Grad III große Nuclei (30 40 µm) mit prominenten Nucleoli (ca. 5 µm) Grad IV bizarre, pleomorphe Nuclei (>40 µm) mit prominenten Nucleoli (ca. 7 µm) über die Prognose je nachdem wie viel Tumormassenanteile und/oder Regionen vorhanden sind (Abb. 7) [40]. Die alleinige Anwendung des PCI-Scores hat beim Pseudomyxoma peritonei indes keine Aussagekraft [34], sondern ist nur im Zusammenhang mit der Bestimmung des histopathologischen Subtyps sinnvoll. Die Vollständigkeit der Zytoreduktion gemäß CC-Score [37] hat hohen prognostischen Wert (Abb. 8) [43]. QPI Malignes peritoneales Mesotheliom Vom Washington Cancer Institute liegt eine Klassifikation zum malignen peritonealen Mesotheliom vor, die eine Differenzierung von vier Subtypen erlaubt (Tabelle 7) [5]. Hier wird deutlich, dass eine histopathologische Subdifferenzierung je nach Größe von Nucleus und Nucleoli (Tabelle 7) multivariat pro- Überlebensrate Jahre PSS = 0,1,2 (n=248) PSS = 3 (n=119) p=0,001 Abb. 7 Quantitative prognostische Indikatoren (QPI): Präoperativer chirurgischer Score (PPS = preoperative surgical score) in Abhängigkeit vom Überleben beim Pseudomyxoma peritonei (nach [17]). Überlebensrate Jahre komplette Tumorresektion (n=250) inkomplette Tumorresektion (n=135) p=0, Abb. 8 Quantitative prognostische Indikatoren (QPI): CC-Score in Abhängigkeit vom Überleben beim Pseudomyxoma peritonei (nach [43]). Beim malignen peritonealen Mesothelium haben Männer per se eine deutlich schlechtere Prognose. 25

10 p e r i t o n e a l k a r z i n o s e Die medianen Überlebenszeiten bei Peritonealkarzinose und Magenkarzinom liegen zwischen einem und neun Monaten ohne nachweisbares Fünf-Jahres- Überleben. Überlebensrate [%] Nucleus/Nucleolus Größe I II III IV Monate Abb. 9 Quantitative prognostische Indikatoren (QPI): Washington Cancer Institute-Klassifikation des malignen peritonealen Mesothelioms nach histopathologischen Gesichtspunkten (nach [5]). Überlebensrate Zeit ab Diagnose [Monate] Weiblich (n=21) Männlich (n=47) p=0, Abb. 10 Quantitative prognostische Indikatoren (QPI): Einfluss des Geschlechts auf das Überleben beim malignen peritonealen Mesotheliom (nach [37]). Kummulierte Überlebensrate 1,1 0,9 0,7 0,5 0, Monate Gesamt-5-JÜR Abb. 11 Quantitative prognostische Indikatoren (QPI): Gesamtüberleben beim Ovarialkarzinom (nach [46]). gnostisch relevant ist (Abb. 9). Interessant ist, dass das Geschlecht per se ein prognostischer Indikator zu sein scheint, da sich zeigte, dass die Prognose bei Männern schlechter ist (Abb. 10) [37]. Die zytoreduktive Chirurgie mit HIPEC beim peritonealen Mesotheliom wird mittlerweile nicht nur national, sondern auch international als Standardtherapie betrachtet. Eine italienische Multizenterstudie an 61 Patienten belegt, dass die Vollständigkeit der zytroreduktiven Chirurgie ein wesentlicher Faktor für die Prognose ist [9]. QPI Ovarialkarzinom Nach den vorliegenden Daten zum Ovarialkarzinom sind die Gesamt-Fünf-Jahres-Überlebensraten insgesamt als schlecht zu bewerten (Abb. 11) [46]. Bis dato werden Patientinnen mit primären Ovarialkarzinom in Deutschland zunächst gynäkologischonkologisch therapiert. Prognostische Aussagekraft hier haben sowohl der PCI-Score (Abb. 12) [46], der PPS-Score (Abb. 13) [23] sowie der CC-Score (Abb. 14) [23]. Das Fünf-Jahres-Überleben beim Rezidiv steigt bei Anwendung einer zytoreduktiven Chirurgie mit HIPEC von 17 auf 58 Prozent [24]. Signifikante Prognosefaktor ist hier der Residualtumorstatus. Auch das rezidivfreie Intervall kann durch die HIPEC von 24 auf 48 Monate verbessert werden. QPI Magenkarzinom Sowohl für die Anwendung von Tumormarkern, als auch für histologische Typisierungen liegen beim Magenkarzinom keine Daten vor. Ob eine präoperative Bildgebung prognostischen Einfluss nehmen wird, ist ebenfalls unklar. Der PCI-Score hat eine signifikante prognostische Aussagekraft und die Anwendung des CC-Scores ist hilfreich [52]. Da Patienten mit lokal fortgeschrittenen Magenkarzinomen bereits im prätherapeutischen Staging laparoskopiert werden, kann hier eine gegebenenfalls vorhandene Peritonealkarzinose festgestellt werden. Dies betrifft etwa zehn bis 50 Prozent der Patienten, insbesondere wenn die Serosa tumorbefallen ist [25, 45]. Die medianen Überlebenszeiten bei Peritonealkarzinose und Magenkarzinom liegen zwischen einem und neun Monaten ohne nachweisbares Fünf-Jahres-Überleben [6, 50, 31]. Bisher liegen drei Studien von Institutionen aus Japan (n=42, retrospektiv) [53], Frankreich (prospektiv, n=49) [14] und den USA (Vergleichsstudie, n=34) [15] vor. Die Vollständigkeit der zytoreduktiven Chirurgie und das Fehlen von Aszites waren wesentliche pro- 26

11 p e r i t o n e a l k a r z i n o s e CME 1,2 5-JÜR und PCI PCI 10 PCI 10 gnostische Faktoren. Eine CC-0-/CC-1-Resektion war in bis zu 50 Prozent der Patienten möglich und das Überleben lag zwischen 19 und 21 Monaten [3]. Kummulierte Überlebensrate 0, Monate Abb. 12 Quantitative prognostische Indikatoren (QPI): Überleben Ovarialkarzinom in Abhängigkeit vom PCI- Score (nach [46]). Überlebensrate [%] < 0,001 PSS 0,1 PSS 2,3 0, Monate Abb. 13 Quantitative prognostische Indikatoren (QPI): Überleben Ovarialkarzinom in Abhängigkeit vom PSS- Score (nach [23]). QPI Kolorektales Karzinom Für das kolorektale Karzinom existieren zur prognostischen Qualität von Tumormarkern keine Daten. Hinsichtlich histopathologischer Untersuchzungen ist lediglich nachgewiesen, dass Patienten mit schlechterer Differenzierung eine schlechtere Prognose aufweisen. Der Nutzen eines präoperativen CT bei muzinösen Karzinomen scheint begrenzt zu sein. Eigene Untersuchungen zur Anwendung eines präoperativen 18-FDG-PET-CT-Scans im Vergleich zum intraoperativen PCI-Score geben Hinweise, dass eine prognostische Aussagekraft besteht [28]. Sehr hilfreich sind hingegen der PCI-Score (p <0,0001) und der CC-Score (p <0,0001) nach Sugarbaker [37]. Relevanz besitzen die Ergebnisse der randomisierten Phase-III-Studie von Verwaal et al. aus den Niederlanden, der eine zytoreduktive Chirurgie mit HIPEC (Mitomycin) gefolgt von einer systemischen Chemotherapie (5-FU/FS) versus alleinige Chemotherapie (5-FU/FS) an 105 Patienten untersuchte. Die Zwei-Jahres-Überlenstraten waren im HIPEC-Arm mit 44 Prozent im Vergleich zum systemischen Therapiearm mit 22 Prozent signifikant höher. Zudem zeigte die Studie, dass die zu erzielende Tumorfreiheit nach Resektion prognostische Bedeutung hat (Abb. 15) [48, 49]. Überlebensrate [%] < 0,037 CC 0,1 CC 2,3 0, Monate Abb. 14 Quantitative prognostische Indikatoren (QPI): Überleben Ovarialkarzinom in Abhängigkeit vom CC- Score (nach [23]). Probabilität R 1 R 2a R 2b 0, Monate Abb. 15 Quantitative prognostische Indikatoren (Kaplan-Meier; QPI): Überleben kolorektales Karzinom in Abhängigkeit vom Resektionsstatus (nach [48]). R1 = komplette Zytoreduktion = CC-0-Status, R2-a = inkomplette Zytoreduktion = CC-1-Status, R2-b = inkomplette Zytoreduktion = CC-2- und CC-3-Status. 27

12 p e r i t o n e a l k a r z i n o s e Von Bedeutung für die zögerliche Akzeptanz der sehr aufwendigen Therapie sind medizinisch-gesundheitspolitische und klinikinterne Gründe. Eine rein fatalistische Sichtweise muss aufgrund der vorliegenden Daten verlassen werden Die fatalistische Sichtweise der rein palliativen Therapie von Patienten mit Peritonealkarzinose muss aufgrund der vorliegenden nationalen und internationalen Daten aufgegeben werden. Einschränkend ist, dass bislang überwiegend Phase-II-Studien vorliegen, Phase-III-Studien fehlen weitgehend. Allerdings ist bereits jetzt festzuhalten, dass die vorhandene Phase-III-Studie zum kolorektalen Karzinom von Verwaal et al. [48, 49]. Einen klaren Überlebensvorteil nach HIPEC zeigt. Ausschließlich negative Aussagen und/oder Pro-Forma-Statements mit dem Tenor dazu gibt es keine Daten die regelmäßig auf Kongress-Diskussionen fallen, sind daher nicht mehr akzeptabel auch nicht aufgrund der Sorge, dass Patienten abwandern könnten. Es ist völlig offensichtlich, dass ein solch aufwendiges Verfahren zur Behandlung der Peritonealkarzinose nur gemeinsam interdisziplinär getätigt werden kann. Ebenso diskutiert wurde, dass noch viele Fragen zur Pharmakokinetik und zur Anwendung der HI- PEC (geschlossenes versus offenes Verfahren) weiterer intensiver Forschung bedürfen. Als mögliche zukünftige Therapiestrategien sind die Targeted Therapie sowie ein Topoisomerase-I-Inhibitor, das Hydroxycamtothecin (HCPT), zu nennen [27]. Allerdings gibt es brandaktuelle Daten zur Targeted Therapie, die erschreckenderweise aufzeigen, dass die Anwendung von VEGF-Inhibitoren zwar das primäre Tumorwachstum reduzieren, aber simultan zu einer Promotion von Tumorwachstum und Metastasierung führen können [10, 22, 26]. In der Vergangenheit haben einige Behandlungsformen Einzug in die Standardtherapie gehalten, ohne dass sie evidenzbasier t waren Auch wenn noch viel auf dem Gebiet der multimodalen Therapie der Peritonealkarzinose getan werden muss, ist festzuhalten, dass ein neuer Therapiestandard für Patienten mit Peritonealkarzinose Einzug finden wird. In Zentren zur Behandlung der Peritonealkarzinose kann die zytoreduktive Chirurgie mit HIPEC beim peritonealen Mesotheliom sowie beim Pseudomyxoma peritonei schon jetzt als Standardtherapie definiert werden. Die Diskussion über die Anwendung der evidenzbasierten Medizin (EBM) ist sicherlich prinzipiell gerechtfertigt. Allerdings darf nicht außer Acht gelassen werden, dass in der Vergangenheit einige Behandlungsformen Einzug in die Standardtherapie gehalten haben. Diese finden tagtäglich Anwendung, ohne dass diese anhand kontrollierter klinischer Studien überprüft sind: So etwa Antibiotika bei Sepsis, die Anlage der Tracheostomie bei Trachealobstruktion, Jod 131 bei Schilddrüsenkarzinomen, die Therapie mit Glivex für GIST, die Kombinations-Chemotherapie beim Hodenkarzinom, die chirurgische Resektion von ein bis drei Lebermetastasen sowie die zytoreduktive Chirurgie mit HIPEC bei Appendixkarzinom und peritonealem Mesotheliom [13]. Medizinisch-gesundheitspolitische und klinikinterne Gründe für eine zögerliche Akzeptanz dieser multimodalen und sehr aufwendigen Therapie sind sicherlich ebenfalls von Bedeutung: So sind multiple DRG-Codes nach multiviszeraler Resektion mit einer starken Unsicherheit hinsichtlich einer adäquaten Vergütung behaftet, es besteht eine grundsätzliche Unsicherheit bei der Vergütung hochaufwendiger und komplexer chirurgischer Eingriffe zusammen mit einer HIPEC, die Therapiestrategie ist sehr komplex, der Chirurg muss eine intraperitoneale Chemotherapie anwenden, man geht von einer hohen postoperativen Morbidität und Mortalität aus, die Integration in Tumorprogramme ist oftmals ungenügend (institutionell, wie auch hinsichtlich verschiedener Gesellschaften), die zytoreduktive Chirurgie mit HIPEC ist in Leitlinien nur am Rande enthalten, Experten mit chirurgischer Erfahrung sind in Leitlinien-Gremien nur spärlich vertreten und nicht zuletzt fehlt es oftmals an der vernetzten Arbeit bestimmter Fachgesellschaften. Für zukünftige Therapiestrategien könnte wichtig sein, dass Tumorzellen per se Eigenschaften, wie Thigmotaxis, Kontaktinhibition und/oder Zelladhäsion-Segregation aufweisen. Es ist davon auszugehen, dass die molekularbiologische Erforschung der Metastasierung gastrointestinaler Tumore per se einen direkten Einfluss auf die Entwicklung zukünftiger Therapiestrategien von Patienten mit Peritonealkarzinose nehmen wird. Somit sind mittelfristig auch bei Peritonealkarzinose individualisierte Tumortherapien zu erforschen. Die Chirurgische Arbeitsgemeinschaft Onkologie (CAO-V) der Deutschen Gesellschaft für Allgemeine- und Viszeralchirurgie e.v. DGAV ( de) im Verbund mit der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie DGCH ( leistet mit 28

13 p e r i t o n e a l k a r z i n o s e CME der Organgruppe Peritoneum und deren Mitglieder ( organgruppen) bereits jetzt hervorragende und zukunftsträchtige Arbeit. Literatur 1. Barlogie B, Corry PM, Drewinko B (1980) In vitro thermochemotherapy of human colon cancer cells with cis-dichlorodiammineplatinum (II) and Mitomycin C. Cancer Res 40: Baron MA (1941) Structure of the intestinal peritoneum in man. Am J Anat 69: Bozzetti F, Yu W, Baratti D, et al (2008) Locoregional treatment of peritoneal carcinomatosis from gastric cancer. J Surg Oncol 98: Carmignani CP, Sugarbaker TA, Bromley CM, Sugarbaker PH (2003) Intraperitoneal cancer dissemination: Mechanisms of the patterns of spread. Cancer Metastasis Rev 22: Cerruto CA, Brun EA, Chang D, Sugarbaker PH (2006) Prognostic significance of histomorphologic parameters in diffuse malignant peritoneal mesothelioma. Arch Lab Med 130: Chu DZ, Lang NP, Thompson C, et al (1989) Peritoneal carcinomatosis in nongynecologic malignancy. A prospective study of prognostic factors. Cancer 63: De Lima Vazquez V, Sugarbaker PH (2003) Total anterior parietal peritonectomy. J Surg Oncol 83: Dedrick RL, Myers CE, Bungay PM, De Vita VT (1978) Pharmacokinetic rationale for peritoneal drug administration in the treatment of ovarian cancer. Cancer Treat Rep 62: Deraco M, De Simone M, Rossi CR, et al (2003) An Italian multicentric phase II study on peritonectomy and intra peritoneal hyperthermic perfusion (IPHP) to treat patients with peritoneal mesothelioma. J Exp Clin Cancer Res 22 (4 Suppl): Ebos JML, Lee CR, Cruz-Munoz W, et al (2009) Accelerated metastasis after short-term treatment with a potent inhibitor of tumor angiogenesis. Cancer Cell 15: Esquivel J, Sticca R, Sugarbaker P, et al (2007) Society of Surgical Oncology Annual Meeting. Ann Surg Oncol 14: a. Esquivel J, Vidal-Jove J, Steves MA, Sugarbaker PH (1993) Morbidity and mortality of cytoreductive surgery and intraperitoneal chemotherapy. Surgery 113: Gilly FN, Carry PY, Sayag AC, et al (1994) Regional chemotherapy and intraoperative hyperthermia for digestive cancers with peritoneal carcinomatosis. Hepatogastroenterology 41: Glasziou P, Chalmers I, Rawlins M, McCulloch P (2007) When are randomized trials unnecessary? Picking signal from the noise. Br Med J 334 (7589): Glehen O, Schreiber V, Cotte E, et al (2004) Cytoreductive surgery and intraperitoneal chemohyperthermia for peritoneal carcinomatosis arising from gastric cancer. Arch Surg 139: Hall JJ, Loggie BW, Shen P, et al (2004) Cytoreductive surgery with intraperitoneal hyperthermic chemotherapy for advanced gastric cancer. J Gastrointest Surg 8: Jacquet P, Averbach A, Stuart OA, et al (1998) Hyperthermic intraperitoneal doxorubicin: pharmakokinetics, metabolism, and tissue distribution in a rat model. Cancer Chemother Pharmacol 41: Jacquet P, Sugarbaker PH (1996) Current methodologies for clinical assessment of patients with peritoneal carcinomatosis. J Exp Clin Cancer Res 15: Japanese Research Society for Gastric Cancer (1981) The general rules for gastric cancer study in surgery and pathology. Jpn J Surg 11: Königsrainer I, Zieker D, Beckert S, et al (2009) Influence of local peritonectomy on recurrence in colorectal cancer: an experimental study in a standardized rat model. Cell Physiol Biochem 23: a. Kusamura S, Younan R, Baratti D, et al (2006) Cytoreductive surgery followed by intraperitoneal hyperthermic perfusion: analysis of morbidity and mortality in 209 peritoneal surface malignancies treated with closed abdomen technique. Cancer 106: Kusumoto T, Holden SA, Teicher BA (1995) Hyperthermia and platinum complexes: time between treatments and synerg in vitro and in vivo. Int J Hyperthermia 11: Lepock JR (2005) How do cells respond to their thermal environment? Int J Hyperthermia 21: Loges S, Mazzone M, Hohensinner P, Carmeliet P (2009): Silencing or fueling metastasis with VEGF inhibitors: antiangiogenesis revisited. Cancer Cell 15: Look M, Chang D, Sugarbaker PH (2003) Long-term results of cytoreductive surgery for advanced and recurrent epithelial ovarian cancers and papillary serous carcinoma of the peritoneum. Int J Gynecol Cancer 13: Muñoz-Casares FC, Rufián S, Rubio MJ, et al (2009) The role of hyperthermic intraoperative intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) in the treatment of peritoneal carcinomatosis in recurrent ovarian cancer. Clin Transl Oncol 11: Okajima K, Yamada S (1986) Surgical treatment of far-advanced gastric cancer. Jpn J Cancer Clin 32: Paez-Ribes M, Allen E, Hudock J, et al (2009) Antiangiogenic Therapy elicits malignant progression of tumors to increased local invasion and distant metastasis. Cancer Cell 15: Peng-Cheng Li, Liang-Dong Chen, Fang Zhen, Yan Li (2008) Intraperitoneal chemotherapy with hydroxycamtpthecin reduces peritoneal carcinomatosis: results of an experimental study. J Cancer Res Clin Oncol 134: Pfannenberg C, Königsrainer I, Aschoff P, et al (2009) 18F-FDG-PET/CT to select patients with peritoneal carcinomatosis for cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy. Ann Surg Oncol 16: Ronnett BM, Shmookler BM, Sugarbaker PH, Kurman RJ (1997) Pseudomyxoma peritonei: new concepts in diagnosis, origin, nomenclature and relationship to municous borderline (low malignant potential) tumors of the ovary. Anat Pathol 2: Rufián S, Muñoz-Casares FC, Briceño J, et al (2006) Radical surgery peritonectomy and intraoperative intraperitoneal chemotherapy for the treatment of peritoneal carcinomatosis in recurrent or primary ovarian cancer. J Surg Oncol 94: Sadeghi B, Arvieux C, Glehen O, et al (2000) Peritoneal carcinomatosis from non-gynecologic malignancies: 29

14 p e r i t o n e a l k a r z i n o s e Results of the EVOCAPE 1 multicentric prospective study. Cancer 88: Stelin G, Rippe B (1990) A phenomenological interpretation of the variation in dialysate volume with dwell time in CAPD. Kidney Int 38: Stephens AD, Alderman R, Chang D, et al (1999) Morbidity and mortality analysis of 200 treatment with cytroreductive surgery and hyperthermic intraoperative intraperitoneal chemotherapy using coliseum technique. Ann Surg Oncol 6: Sugarbaker PH (1995) Patient selection and treatment of peritoneal carcinomatosis from colorectal and appendiceal cancer. World J Surg 19: Sugarbaker PH (1996) Observations concerning cancer spread within the peritoneal cavity and concepts supporting an ordered pathophysiology. In: Sugarbaker PH (ed) Peritoneal carcinomatosis: principles of management. Kluwer, Boston, S Sugarbaker PH (1999) Successful management of microscopic residual disease in large bowel cancer. Cancer Chemother Pharmacol 43 (Suppl): S15 S Sugarbaker PH (2003) Peritonectomy procedures. Surg Oncol Clin North Am 12: Sugarbaker PH (2006) New standard of care for appendiceal epithelial malignancies and pseudomyxoma peritonei syndrome. Lancet Oncol 7: Sugarbaker PH (2007) Peritoneum as the first line of defense in carcinomatosis. J Surg Oncol 95: Sugarbaker PH, Chang D (1999) Results of treatment of 385 patients with peritoneal surface spread of appendiceal malignancy. Ann Surg Oncol 6: Sugarbaker PH, Graves T, DeBruijn EA, et al (1990) Rationale for early postoperative intraperitoneal chemotherapy (EPIC) in patients with advanced gastrointestinal cancer. Cancer Res 50: Sugarbaker PH, Mora JT, Carmignani P, et al (2005) Update on chemotherapeutic agents utilized for perioperative intraperitoneal chemotherapy. Oncologist 10: Sugarbaker PH, Ronnett BM, Archer A, et al (1997) Pseudomyxoma peritonei. Adv Surg 30: Sugarbaker PH, Schellinx ME, Chang D, et al (1996) Peritoneal carcinomatosis from adenocarcinoma of the colon. World J Surg 20: Sugarbaker PH, Yonemura Y (2000) Clinical pathway for the management of resectable gastric cancer with peritoneal seeding: Best palliation with a ray of hope for cure. Oncology 58: Tentes AA, Tirpsiannis G, Markakidis SK, et al (2003) Peritoneal cancer index: a prognostic indicator of survival in advanced ovarian cancer. Eur J Surg Oncol 29: Van der Speeten K, Stuart OA, Sugarbaker PH (2009) Using pharmacologic data to plan clinical treatments for patients with peritoneal surface malignancy. Current Drug Discovery Technol 6: Verwaal VJ, Bruin S, Boot H, et al (2008) 8-year followup of randomized trial: cytoreduction and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus systemic chemotherapy in patients with peritoneal carcinomatosis of colorectal cancer. Ann Surg Oncol 15: Verwaal VJ, Van Tinteren H, Van Ruth S, Zoetmulder FAN (2004) Predicting the survival of patients with peritoneal carcinomatosis of colorectal origin treated by aggressive cytoreduction and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy. Br J Surg 91: a. Verwaal VJ, van Tinteren H, Ruth SV, Zoetmulder FA (2004) Toxicity of cytoreductive surgery and hyperthermic intra-peritoneal chemotherapy. J Surg Oncol 85: Yamada S, Takeda T, Matsumoto K (1983) Prognostic analysis of malignant pleural and peritoneal effusions. Cancer 51: Yan TD, Zappa L, Edwards G, et al (2007) Perioperative outcomes of cytoreductive surgery and perioperative intraperitoneal chemotherapy for non-appendiceal peritoneal carcinomatosis from a prospective database. J Surg Oncol 96: Yonemura Y, Bandou E, Kawamura T, et al (2006) Quantitative prognosis indicators of peritoneal dissemination of gastric cancer. Eur J Surg Oncol 32: Yonemura Y, Kawamura T, Bandou E, et al (2005) Treatment of peritoneal dissemination from gastric cancer by peritonectomy and chemohyperthermic peritoneal perfusion. Br J Surg 92: Özel L, Özel MS, Toros AB, et al (2009) Effect of early preoperative 5-fluorouracil on the integrity of colonic anastomoses in rats. World J Gastroenterol 15: Prof. Dr. med. Björn L.D.M. Brücher FACS, FRCS (Engl.) Leiter Chirurgische Onkologie Allgemeine-, Viszeral- und Transplantationschirurgie Comprehensive Cancer Center Tübingen Universitätsklinikum Tübingen Hoppe-Seyler-Straße Tübingen bjoern.bruecher@med.uni-tuebingen.de 30