1 Titel. Seite -1- Projekt-Code AMLSG Fassung vom Version 1.1. Votum der Ethikkommission Amendment

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1 Seite -1-1 Titel Phase III-Studie zu Valproinsäure in Kombination mit All-trans-Retinsäure, Standard- Induktions- und Konsolidierungstherapie bei älteren Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie Projekt-Code AMLSG Fassung vom Version 1.1 Studie Phase III Votum der Ethikkommission Amendment Vorlagen: Dieses Protokoll wurde unter Verwendung des Masterprotokolls der Deutschen Krebsgesellschaft erstellt. ( Vertraulichkeitshinweis: Der Inhalt von Protokoll und Prüfbögen ist vertraulich zu behandeln und darf ohne Zustimmung des Studienleiters weder mündlich noch schriftlich an Unbeteiligte weitergegeben werden.

2 Seite -2-2 Organisation/Leitung Studienleiter: Dr. Richard F. Schlenk Medizinische Universitätsklinik Abteilung Innere Medizin III Robert Koch Strasse Ulm Tel: Fax: richard.schlenk@medizin.uni-ulm.de Biometrie: Axel Benner/ Dr. Lutz Edler Zentrale Einheit Biostatistik Deutsches Krebsforschungszentrum Im Neuenheimer Feld Heidelberg Tel: Fax: benner@dkfz-heidelberg.de Leitung der AMLSG: Prof. Dr. Hartmut Döhner Medizinische Universitätsklinik Abteilung Innere Medizin III Robert Koch Strasse Ulm Tel: Fax: Prof. Dr. Arnold Ganser Medizinische Hochschule Hannover Abt. Hämatologie, Hämostaseologie und Onkologie Carl Neuberg Strasse Hannover Tel: Fax:

3 Seite -3- AMLSG-Studienzentrale: Medizinische Universitätsklinik Abteilung Innere Medizin III Robert Koch Strasse Ulm Tel: oder Fax: oder aml.sekretariat@medizin.uni-ulm.de Zentrale morphologische Diagnostik: Dr. Martin Bommer Medizinische Universitätsklinik Abteilung Innere Medizin III Hämatologisches Labor Robert Koch Strasse Ulm Tel: Fax: martin.bommer@medizin.uni-ulm.de Zentrales immunphänotypisches Review: Dr. Richard F. Schlenk Frau Christine Schöpfllin Medizinische Universitätsklinik Abteilung Innere Medizin III Labor für Immunphänotypisierung Robert Koch Strasse Ulm Tel: Fax: christine.schoepflin@medizin.uni-ulm.de

4 Seite -4- Molekulare und Zytogenetische Diagnostik: PD Dr. Konstanze Döhner/Dr. Stefan Fröhling Medizinische Universitätsklinik Abteilung Innere Medizin III Labor für Molekulare und Zytogenetische Diagnostik Robert Koch Strasse Ulm Tel: Fax: konstanze.doehner@medizin.uni-ulm.de stefan.froehling@medizin.uni-ulm.de PD Dr. Jürgen Krauter Labor für Leukämieforschung Medizinische Hochschule Hannover Abt. Hämatologie, Hämostaseologie und Onkologie Carl Neuberg Strasse Hannover Tel: Fax: Krauter.Juergen@mh-hannover.de Prof. Dr. Brigitte Schlegelberger Institut für Zell- und Molekularpathologie, OE 5120 Medizinische Hochschule Hannover Carl Neuberg Strasse Hannover Tel: Fax: schlegelberger.brigitte@mh-hannover.de

5 Seite -5- Arbeitsgruppe epigenetische Regulation: Frau PD Dr. Konstanze Döhner PD Dr. Jürgen Krauter Medizinische Universitätsklinik Medizinische Hochschule Hannover Abt. Innere Medizin III Abt. Hämatologie, Hämostaseologie Robert Koch Strasse 8 und Onkologie Ulm Carl Neuberg Strasse Hannover Prof. Dr. Martin Göttlicher PD Dr. Oliver Ottmann Institut für Toxikologie Med. Klinik III, GSF-Forschungszentrum für Hämatologie/Onkologie Gesundheit und Umwelt GmbH Univeristätsklinikum Frankfurt Ingolstädter Landstraße 1 Theodor-Stern-Kai Neuherberg D Frankfurt Prof. Dr. Thorsten Heinzel Dr. Mathias Schmid Georg-Speyer-Haus Medizinische Universitätsklinik Abt. Interferenz mit Komponenten Abt. Innere Medizin III der Signalübertragung Robert Koch Strasse 8 Paul Ehrlich Straße Ulm Frankfurt am Main

6 Seite -6- Studienleitkommission A. Benner, Heidelberg Prof. Dr. H. Döhner, Ulm PD Dr. K. Döhner, Ulm Dr. L. Edler, Heidelberg Prof. Dr. W. Fiedler, Hamburg Prof. Dr. J.Th. Fischer, Karlsruhe Prof. Dr. A. Ganser, Hannover PD Dr. U. Germing, Düsseldorf PD Dr. A. Glasmacher, Bonn Prof. Dr. F. Hartmann, Homburg Prof. Dr. W. Heit, Essen Prof. Dr. G. Heil, Lüdenscheid Prof. Dr. D. Hoelzer, Frankfurt Prof. Dr. M. Kneba, Kiel PD Dr. J. Krauter, Hannover Prof. Dr. M. Lübbert, Freiburg PD Dr. O. Ottmann, Frankfurt Prof. Dr. C. Peschel, München Prof. Dr. A. Petzer, Innsbruck Dr. R.F. Schlenk, Ulm Externes Review Board Frau Prof. Dr. U. Creutzig, Münster Herr Prof. Dr. M. Schumacher, Freiburg Herr Prof. Dr. A. Tobler, Bern Datum Dr. R.F. Schlenk Studienleitung A. Benner Biometrie

7 Seite -7-3 Synopsis Titel der Studie Phase III-Studie zu Valproinsäure in Kombination mit All-trans-Retinsäure, Standard-Induktions- und Konsolidierungstherapie bei älteren Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie Therapeutika: Valproinsäure, All-trans-Retinsäure, Cytarabin, Idarubicin, Mitoxantron, Etoposid Indikation: Akute myeloische Leukämie, Alter >60 Jahre Protokoll: AMLSG Studienleiter Dr. Richard F. Schlenk Dauer der Studie 4 Jahre Studienziele Primäres Ziel der Studie: Verbesserung des ereignisfreien Überlebens Sekundäre Ziele der Studie: Ermittlung der Sicherheit der Gabe von Valproinsäure in der Induktions- und Konsolidierungstherapie Ermittlung des Einflusses von Valproinsäure auf die CR-Rate nach Induktionstherapie Ermittlung des Einflusses von Valproinsäure auf die kumulative Inzidenz an Rezidiven und die kumulative Inzidenz an Todesfällen Ermittlung des Einflusses von Valproinsäure auf das Gesamtüberleben Primärer Endpunkt: Ereignisfreies Überleben Sekundäre Endpunkte: Art, Häufigkeit, Schweregrad, zeitliches Auftreten und Korrelation zur Studienmedikation von unerwünschten Nebenwirkungen CR-Rate nach Induktionstherapie kumulative Inzidenz an Rezidiven kumulative Inzidenz an Todesfällen Gesamtüberleben Studiendesign Offene, randomisierte, multizentrische Phase III-Studie zu Valproinsäure in Kombination mit All-trans-Retinsäure, Standard-Induktions- und Konsolidierungstherapie bei älteren Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie

8 Seite -8- Behandlungsplan 1. Induktionstherapie: Cytarabin 100mg/m² kont. i.v. Tag 1-5 Idarubicin 12mg/m² i.v. Tag 1+3 ATRA 45mg/m² p.o. Tag 4-6 ATRA 15mg/m² p.o. Tag 7-28 ± Valproinsäure 400mg 2x/die i.v. Tag 1-2 danach p.o. Retardformulierung plasmaspiegel-adaptiert, Zielplasmaspiegel 100mg/l (60-150mg/l) bis Tag Induktionstherapie: Cytarabin 100mg/m² kont. i.v. Tag 1-5 Idarubicin 12mg/m² i.v. Tag 1+3 ATRA 45mg/m² p.o. Tag 4-6 ATRA 15mg/m² p.o. Tag Konsolidierungstherapie: Cytarabin 500mg/m² 2x/die i.v. Tag 1-3 Mitoxantron 10mg/m² i.v. Tag 2-3 ATRA 15mg/m² p.o. Tag Konsolidierungstherapie: Etoposid 100mg/m² i.v. Tag 1-5 Idarubicin 12mg/m² i.v. Tag 1+3 ATRA 15mg/m² p.o. Tag 4-28 Patientenzahl 500 Patienten Einschlusskriterien Neu diagnostizierte AML definiert nach WHO (de novo AML, s-aml, t-aml) Alter >60 Jahre Die Patienten müssen über den Charakter der Studie aufgeklärt werden. Eine schriftliche Einwilligungserklärung des Patienten muss vorliegen. Es muss Material der Patienten für die zentrale zytogenetische und molekulargenetische Diagnostik verschickt werden

9 Seite -9- Ausschlusskriterien Vorbestehende hämorrhagische Diathese unabhängig von der AML Prüfung der Wirksamkeit Prüfung der Sicherheit Akute Promyelozytenleukämie Unkontrollierbare Infektion Teilnahme an anderen klinischen Prüfungen Organinsuffizienz: Niereninsuffizienz mit Serumkreatinin >1.5 x Normwert oder Leberinsuffizienz mit Bilirubin, AST oder AP >2 x Normwert, die nicht durch die Grunderkrankung verursacht sind; schwere obstruktive (FEVB1B% Soll < 50%) oder restriktive Lungenerkrankung; Herzinsuffizienz Grad NYHA III/IV Schwere neurologische/psychiatrische Störung, welche die Fähigkeit zur Abgabe einer gültigen Einverständniserklärung und die Compliance mit der Studie beeinträchtigen könnte Fehlende Bereitschaft zur Speicherung und Weitergabe der persönlichen Krankheitsdaten im Rahmen des Protokolls Allgemeinzustand nach WHO > 2 Die Prüfung der Wirksamkeit basiert auf den Ergebnissen der Untersuchungen des peripheren Bluts und des Knochenmarks. Vor Beginn der Therapie wird bei allen Patienten eine Untersuchung des peripheren Bluts mit Differentialblutbild und eine Knochenmarkaspirationszytologie bzw. Knochenmarkstanze durchgeführt. Bei Patienten mit Verdacht auf extramedullären Befall sollte eine Biopsie des entsprechenden Gewebes erfolgen (z.b. Hautbiopsie, Lumbalpunktion, etc.). Am Tag 28 eines jeden Zyklus erfolgt eine erneute Evaluation mit Blutbild, Differentialblutbild, Knochenmarkaspirationszytologie bzw. Knochenmarkstanze und, bei Vorliegen eines extramedullären Befalls vor Therapie, optional eine Biopsie des entsprechenden Gewebes. Nach Abschluss der Therapie erfolgen die Evaluationen für eine Phase von 2 Jahren alle 3 Monate, anschließend halbjährlich. Die Prüfung der Sicherheit beinhaltet wiederholte Messungen der Vitalparameter, des Allgemeinzustands nach WHO, der Toxizität kategorisiert nach CTC (Version 3.0) und des Sicherheitslabors.

10 Seite -10- Fallzahlkalkulation Für die Fallzahlschätzung wurden Daten der AML HD98-B-Studie zugrundegelegt. Diese Studie beinhaltete im Prüfarm die wesentlichen Komponenten des Standardarms des vorliegenden Protokolls. Dabei betrug das ereignisfreie Überleben der 122 Patienten, die in den Prüfarm des Protokolls randomisiert wurden, nach 1 Jahr 25% (95% Konfidenzintervall 18% - 34%) und nach 2 Jahren 13% (95% Konfidenzintervall 8% - 21%). Für die Fallzahlplanung der AMLSG Studie gehen wir daher von einer 2- Jahres-Überlebensrate von 15% für den Standardtherapiearm aus. Als Erfolg des neuen Prüfarms wird eine Verbesserung des ereignisfreien Überlebens betrachtet. Dabei soll die Fallzahl der Studie so geplant werden, dass eine Erhöhung der 2-Jahres-Überlebensrate auf mindestens 25%, was einer Hazard-Ratio von 0.73 entspricht, mit einer Power von 90% entdeckt werden kann. Bei einer Rekrutierungsrate von 250 Patienten pro Jahr, einer Drop-Out Rate von 5% über den gesamten Verlauf der Studie, einem Nachbeobachtungszeitraum von 2 Jahren und einem geforderten einseitigen Signifikanzniveau von 2.5% ergibt sich eine benötigte Fallzahl von 500 Patienten und damit eine Rekrutierungsdauer von 2 Jahren. Statistische Methoden Demographische, laborchemische, zytogenetische und epigenetische Ausgangswerte, erhoben vor Beginn der Therapie, werden tabellarisch dargestellt. Die Anteile an Patienten mit CR nach Induktionstherapie werden mit exakten 95%-Konfidenzintervallen dargestellt. Das primäre Studienziel, ereignisfreies Überleben, wird konfirmativ mit einem zweiseitigen Log-rank- Test analysiert, wobei ein Signifikanzniveau von α=0.05 verwendet wird. Alle unerwünschten Ereignisse, die nach Therapiebeginn auftreten, werden dargestellt. Außerdem werden alle vorbestehenden pathologischen Untersuchungsbefunde, die während und nach der Therapie an Intensität zunehmen, auch als unerwünschte Ereignisse gewertet. Die Anzahl und der Anteil an Patienten mit unerwünschten Ereignissen, unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der Studienmedikation und pathologische Laborwerte werden nach NCI CTC Version 3.0 kategorisiert und dargestellt. Für die Analysen der sekundären Studienziele werden Fisher s exakter Test, logistische Regression, Proportional Hazards Regression, Log-rank-Test und Mehrstichprobentests zum Vergleich kumulativer Inzidenzen eingesetzt.

11 Seite Abkürzungsverzeichnis ALT AML AMLSG AP APL AST AT-III ATRA γgt CR CRP CTC DNA GCP G-CSF ED EFS EKG FFP HAM HAT HBV HCV HD HDAC HIV ICH UE/AE SUE/SAE KM LDH MDS NCI NYHA OS PR PTT RD SOP TZ ZNS Alanin-Aminotransaminase Akute Myeloische Leukämie Akute Myeloische Leukämie Study Group Alkalische Phophatase Akute Promyelozytenleukämie Aspartat-Aminotransferase Antithrombin III All-trans-Retinsäure Gamma-Glutamyl-Transferase Komplette Remission C-reaktives Protein Common Toxicity Criteria HDeoxyribonucleic AcidH (Desoxyribonukleinsäure) Good Clinical Practice Granulocyte-Colony Stimulating Factor Early Death (Frühtodesfall) Event Free Survival (Ereignisfreies Überleben) Elektrokardiogramm Fresh Frozen Plasma Hochdosiertes Cytarabin und Mitoxantrone Histone Acetyltransferase Hepatitis B Virus Hepatitis C Virus Hypoplastic Death (Hypoplastischer Todesfall) Histone Deacetylase Humanes Immundefizienz Virus International Conference of Harmonisation Unerwünschte Ereignisse/Adverse Events Schwerwiegendes Unerwünschtes Ereignis/Severe Adverse Event Knochenmark Laktat Dehydrogenase Myelodysplastisches Syndrom National Cancer Institute (USA) New York Heart Association Overall Survival (Gesamtüberleben) Partielle Remission Partial Thromboplastin Time Resistent Disease (refraktäre Erkrankung) Standard Operating Procedures Thrombinzeit Zentrales Nervensystem

12 Seite Inhaltsverzeichnis 1 TITEL 1 2 ORGANISATION/LEITUNG 2 3 SYNOPSIS 7 4 ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS 11 5 INHALTSVERZEICHNIS 12 6 WISSENSCHAFTLICHER HINTERGRUND UND RATIONALE DER VORLIEGENDEN STUDIE PROGNOSE ÄLTERER PATIENTEN MIT AML ATRA BEI DER NON-APL AML KONSOLIDIERUNGSTHERAPIE BEIM ÄLTEREN AML-PATIENTEN STANDARDARM HISTONACETYLIERUNG UND -DEACETYLIERUNG VALPROINSÄURE STUDIENKONZEPT 23 7 STUDIENZIELE PRIMÄRES STUDIENZIEL SEKUNDÄRE STUDIENZIELE 23 8 ENDPUNKTE PRIMÄRER ENDPUNKT SEKUNDÄRE ENDPUNKTE 24 9 STUDIENDESIGN ZEITPLAN, PATIENTENZAHL, REKRUTIERUNG TEILNEHMENDE PRÜFZENTREN AUSWAHLKRITERIEN EINSCHLUSSKRITERIEN 24

13 Seite AUSSCHLUSSKRITERIEN PATIENTENREGISTRIERUNG UND RANDOMISATION BEHANDLUNGSPLAN STUDIENMEDIKAMENTE CYTARABIN IDARUBICIN MITOXANTRON ETOPOSIDPHOSPHAT ALL-TRANS-RETINSÄURE VALPROINSÄURE PLASMASPIEGELMESSUNG VON VALPROINSÄURE GESAMTTHERAPIEPLAN INDUKTIONSTHERAPIE ÜBERSICHTSPLAN ERSTE INDUKTIONSTHERAPIE ÜBERGANG VON I.V. AUF P.O. THERAPIE MIT VALPROINSÄURE EVALUATION NACH ERSTER INDUKTIONSTHERAPIE ZWEITE INDUKTIONSTHERAPIE EVALUATION NACH ZWEITER INDUKTIONSTHERAPIE KONSOLIDIERUNGSTHERAPIE ÜBERSICHTSPLAN ERSTE KONSOLIDIERUNGSTHERAPIE ZWEITE KONSOLIDIERUNGSTHERAPIE DOSISANPASSUNGEN ZYTOSTATIKA VALPROINSÄURE ALL-TRANS-RETINSÄURE POSTREMISSIONSTHERAPIE MITTELS ALLOGENER STAMMZELLTRANSPLANTATION VORPHASE BEI INITIAL HOHER LEUKOZYTENZAHL INTRATHEKALE THERAPIE BEI MENINGEOSIS LEUKAEMICA BEGLEITMEDIKATION SUBSTITUTION VON BLUTPRODUKTEN DIAGNOSTIK 37

14 Seite INITIALE DIAGNOSTIK VERLAUFSDIAGNOSTIK ABSCHLUSSDIAGNOSTIK NACH JEDEM CHEMOTHERAPIEZYKLUS NACHUNTERSUCHUNGEN ZENTRALE DIAGNOSTIK MATERIALVERSAND MORPHOLOGIE IMMUNPHÄNOTYPISIERUNG (REVIEW) ZYTOGENETISCHE UND MOLEKULARE DIAGNOSTIK/TUMORBANK EPIGENETIK DAUER DER STUDIE GEPLANTE STUDIENDAUER VORZEITIGER STUDIENABBRUCH INDIVIDUELL GESAMTE STUDIE PRÜFUNG DER WIRKSAMKEIT DEFINITIONEN ALLGEMEIN DEFINITION DER REMISSIONSKRITERIEN DEFINITION NICHT AKZEPTABLER TOXIZITÄT BIOMETRIE STUDIENFORM SICHERHEITSENDPUNKTE UND REGELN FÜR DEN VORZEITIGEN ABBRUCH FALLZAHLSCHÄTZUNG AUSWERTUNGSKATEGORIEN DER PATIENTEN STATISTISCHE METHODEN DEFINITION UNERWÜNSCHTER EREIGNISSE DEFINITION EINES UNERWÜNSCHTEN EREIGNISSES DEFINITION EINES SCHWERWIEGENDEN UNERWÜNSCHTEN EREIGNISSES 49

15 Seite DOKUMENTATION UND MELDUNG DOKUMENTATION EINES UNERWÜNSCHTEN EREIGNISSES MELDUNG UND DOKUMENTATION EINES SCHWERWIEGENDEN UNERWÜNSCHTEN EREIGNISSES UNTERBRECHUNG DER BEHANDLUNG ODER DROP-OUT WEGEN EINES NICHT SCHWERWIEGENDEN UNERWÜNSCHTEN EREIGNISSES PROCEDERE WÄHREND UND NACH DER STUDIE ALLGEMEIN ÜBERWACHUNG VON SICHERHEITSLABORPARAMETERN DATENMANAGEMENT PATIENTENIDENTIFIKATIONSLISTE DATENERHEBUNG DATENVERARBEITUNG DATENSCHUTZ/EINBLICK IN ORIGINALKRANKENUNTERLAGEN AUFBEWAHRUNG DER STUDIENUNTERLAGEN PRÜFERVEREINBARUNG QUALITÄTSSICHERUNG QUALITÄTSINDIKATOREN VERHALTEN BEI VORLIEGEN SCHLECHTER QUALITÄTSINDIKATOREN ETHIK DEKLARATION VON HELSINKI ETHIKKOMMISSION PATIENTENAUFKLÄRUNG UND EINVERSTÄNDNIS VERFAHREN FÜR PROTOKOLLÄNDERUNGEN GESETZLICHE UND ADMINISTRATIVE REGELUNGEN VERSICHERUNG EINHALTUNG DES PROTOKOLLS ABSCHLUßBERICHT UND PUBLIKATION LITERATUR 57

16 Seite -16- Anhang A Anhang B1 Anhang B2 Anhang C Anhang D Anhang E Anhang F Anhang G Anhang H Anhang I Anhang J Anhang K Anhang L Melde- und Randomisationsformular Materialeinsendeschein AMLSG Studienzentrale Materialeinsendeschein Tumorbank Hannover CTC-NCI Dokumentationsbögen Prüfervereinbarung Patienteninformation Einverständniserklärung Übereignungsvertrag Teilnehmende Zentren Meldebogen für unerwünschte Ereignisse Votum der Ethikkommission Ulm Versicherung

17 Seite Wissenschaftlicher Hintergrund und Rationale der vorliegenden Studie 6.1 Prognose älterer Patienten mit AML Durch die Dosisintensivierung der Induktions- und Konsolidierungstherapie wurde die Prognose jüngerer Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) wesentlich verbessert. Demgegenüber blieben die Resultate bei Patienten im Alter über 60 Jahren in den letzten 20 Jahren konstant schlecht mit CR-Raten von 45% bis 60% und einem Gesamtüberleben nach 4 Jahren zwischen 10% und 20%. 1-7 Diese Unterschiede zwischen jüngeren und älteren Patienten sind multifaktoriell. Einerseits ist im höheren Erwachsenenalter der Anteil an Patienten mit ungünstigen biologischen Faktoren höher (prognostisch ungünstige Karyotypen, 8,9 starke Expression des Multidrug Resistance-Mediator P-Glykoprotein, 10 hoher Anteil an Patienten mit sekundärer AML nach MDS sowie mit therapieinduzierter AML 11 ), andererseits ist die Toxizität der intensiven Chemotherapie bei älteren Patienten durch Komorbidität und den natürlichen Alterungsprozess wesentlich erhöht, so dass eine Dosisintensivierung bei älteren Patienten meist nicht durchführbar ist. 6.2 ATRA bei der non-apl AML All-trans-Retinsäure (ATRA) hat die Behandlung der akuten Promyelozytenleukämie (APL) revolutioniert Aber auch bei der non-apl AML gibt es Hinweise auf eine Wirksamkeit von ATRA und dies insbesondere bei älteren Patienten. 15,16 Ein möglicher molekularer Wirkmechanismus ist die Herunterregulation des antiapoptotisch wirkenden Proteins bcl-2, insbesondere in Kombination mit Chemotherapeutika Hierbei scheint die zeitliche Sequenz wichtig zu sein, da synergistische Effekte zwischen ATRA und den Chemotherapeutika nur beobachtet wurden, wenn ATRA nach den Chemotherapeutika eingesetzt wurde. 17,18,22 In der AML HD98-B-Studie der AMLSG ULM, einer randomisierten Phase III-Studie, wurde ATRA an Tag 3 der Induktions- und Konsolidierungstherapie begonnen, nachdem bereits der überwiegende Anteil der Chemotherapeutika verabreicht worden war. Dabei zeigte sich ein signifikant besseres ereignisfreies (EFS) und Gesamtüberleben (OS) im ATRA-Arm der Studie (Abbildung 1). 16

18 Seite -18- Abbildung 1 Ereignisfreies Überleben (p=0.03) Event free survival (%) ATRA-arm, n=122 0 Standard-arm, n= Time (months) Number at risk: standard ATR A Gesamtüberleben (p=0.01) Survival (%) ATRA-arm, n=122 0 Standard-arm, n= Tim e (months) Number at risk: standard ATR A

19 Seite Konsolidierungstherapie beim älteren AML-Patienten Durch Dosisintensivierung der Konsolidierungstherapie konnte beim älteren Patienten mit AML keine Verbesserung der Prognose erreicht werden. 1 Außerdem ist unklar, wie viele Zyklen einer Konsolidierungstherapie sinnvoll sind. 23 In der AML HD98-B-Studie wurde mit einer zweiten Randomisation eine orale Erhaltungstherapie mit Idarubicin und Etoposid versus einer zweiten intensiven Konsolidierungstherapie mit denselben Zytostatika geprüft. Dabei zeigte sich ein signifikanter Vorteil für die zweite intensive Konsolidierungstherapie hinsichtlich der kumulativen Inzidenz an Rezidiven (p=0.002) und dem Gesamtüberleben (p<0.001) nach zweiter Randomisation (Abbildung 2). 16 Abbildung 2 Gesamtüberleben nach 2. Randomisation Survival (%) Intravenous 20 Per oral Tim e (m onths) Number at risk: Per oral Intravenous

20 Seite Standardarm Der Standardarm der vorliegenden Studie basiert auf den Ergebnissen der AML HD98-B-Studie. Im Vergleich zur AML HD98-B-Studie sind folgende Modifikationen vorgenommen worden: 1. ATRA wird am Tag 4 des jeweiligen Chemotherapiezyklus begonnen um eine weitere Entzerrung der ATRA-Therapie von der Chemotherapie mit Idarubicin zu erreichen. 2. ATRA wird auch nach der zweiten Konsolidierungstherapie eingesetzt, um die Therapie in allen Chemotherapieblöcken einheitlich zu gestalten. 3. Die Induktionstherapie wird ohne Etoposid durchgeführt, da es im Gegensatz zu jüngeren Patienten 24 bei älteren Patienten keine Evidenz für einen additiven Effekt von Etoposid zur Standardinduktionstherapie mit Cytarabin+Anthrazyklin auf die Prognose gibt. 4. Die Dosis des Anthrazyklins Idarubicin von 12mg/m² Tag 1, Tag 2 und Tag 3 25 wird mit dem Amentment Nr. 1 auf die im AML HD 98B Protokoll verabreichte Dosis von Idarubicin 12mg/m² Tag 1 und Tag 3 zurückgeführt. 6.5 Histonacetylierung und -deacetylierung Die DNA liegt in der Zelle als Chromatin, ein Protein-DNA-Komplex, vor. Dabei windet sich die DNA um Histone und es entstehen die Nukleosomen, Oktamere aus vier Histonen (H3/H4-Tetramer und zwei H2A/H2B-Dimere), um die sich jeweils 146 Basenpaare DNA winden. Die Transkription einzelner DNA-Anteile wird durch epigenetische Mechanismen reguliert. Da an hochkondensierter DNA keine Transkription stattfinden kann, muss der Protein-DNA-Komplex an dieser Stelle gelockert werden. Dies geschieht durch Acetylierung der Histone. An diesem Regulationsvorgang sind zwei Enzymfamilien beteiligt: Die Histonacetyltransferasen (HAT) und die Histondeacetylasen (HDAC). Sie acetylieren bzw. deacetylieren spezifische Lysinreste an den N-terminalen Enden der Histone. Im nicht acetylierten Zustand ist Lysin positiv geladen und lagert sich eng an das negativ geladene Phosphatrückgrat der DNA an. In diesem Zustand kann keine Transkription erfolgen.

21 Seite -21- Werden die Histone von HAT acetyliert, dann wird die positive Ladung der Lysinreste abgeschirmt; es kommt zur räumlichen Entfernung von Histonen und DNA und eine Transkription kann stattfinden Dieser Mechanismus scheint auch bei der Leukämogenese eine wichtige Rolle zu spielen. Insbesondere bei der t(8;21)-positiven AML konnte die Rolle der Histondeacatylasen bei der Leukämogenese nachgewiesen werden. Bei der t(8;21) kommt es zur Fusion der ersten fünf Exons des RUNX1-Gens auf dem langen Arm von Chromosom 21 mit Abschnitten des MTG8-Gens auf dem langen Arm von Chromosom Das resultierende Fusionsprotein RUNX1/MTG8 enthält die runt homology domain von RUNX1, welche die Bindung an die Promotoren zahlreicher für hämatopoetische Zellen spezifischer Gene vermittelt, und Abschnitte von MTG8, die mit einem Proteinkomplex interagieren, der über die Deacetylierung von Histonen transkriptionelle Repression vermittelt Im Gegensatz dazu fehlt RUNX1/MTG8 die C-terminale Region von RUNX1, die mit Transkriptionsfaktoren mit intrinsischer Histon-Acetyltransferase-Aktivität interagiert. 41 Folglich resultiert aus der t(8;21) ein Ungleichgewicht zwischen Acetylierung (transkriptionelle Aktivierung) und Deacetylierung (transkriptionelle Repression) von Histonen RUNX1-responsiver Gene. Diese Hypothese wird durch die Beobachtung gestützt, dass durch die Behandlung von RUNX1/MTG8 exprimierenden Zellen mit dem Histon-Deacetylase-Inhibitor Trichostatin A die fehlregulierte Kontrolle des Zellzyklus wiederhergestellt werden kann. 42 Mittlerweile liegen auch für andere AML-Subtypen Daten für eine transkriptionelle Repression vor, 43,44 so dass es sich hier nicht um einen spezifischen Mechanismus der Leukämogenese der t(8;21)-positiven AML, sondern vielmehr um ein allgemeines onkogenetisches Prinzip bei der AML handelt. 6.6 Valproinsäure Valproinsäure ist seit Jahren Mittel der ersten Wahl bei der Behandlung generalisierter Epilepsien. Neben der antikonvulsiven Wirkung wurde vor kurzem die inhibitorische Wirkung von Valproinsäure auf HDAC beschrieben. 45,46 Dabei zeigten in vitro- Untersuchungen, dass AML-Blasten und AML-Zelllinien durch Valproinsäure unabhängig von der zugrunde liegenden zytogenetischen Veränderung zur Ausdifferenzierung gebracht werden können. 45,47 Außerdem scheint es einen synergistischen Effekt zwischen Histondeacetylasehemmen mit ATRA zu geben, da die Kombination bei AML-Blasten der jeweiligen Einzelsubstanz in der Induktion von

22 P Dieser Seite ,48 Differenzierung und Apoptose überlegen waren.p P Ein weiterer Hinweis auf die inhibitorische Wirkung von Valproinsäure auf HDAC kommt aus der Pädiatrie. Bei der Behandlung der Patienten mit Hämoglobinopathien ist die Induktion der Produktion von fetalem Hämoglobin ein wesenliches Ziel der Therapie. In Experimenten mit erythroiden Zellkulturen und Pavianen konnte durch Valproinsäure eine signifikante 49 Steigerung der Produktion des fetalen Hämoglobins nachgewiesen werden.p P Diese experimentellen Daten werden durch folgende klinische Beobachtung untermauert. Patienten, die auf Grund einer Epilepsie mit Valproinsäure behandelt wurden, hatten signifikant erhöhte Werte an fetalem Hämoglobin im Vergleich zu gesunden Kontrollen.P 49,50 Effekt war insbesondere bei stationär behandelten Patienten nachweisbar, da hier eine regelmäßige Spiegelkontrolle erfolgte und dadurch die 49 Wirkspiegel zuverlässig im therapeutischen Bereich lagen.p P Die Einstellung der Wirkspiegel im oberen Normbereich scheint demzufolge für die HDAC-Wirkung von Valproinsäure notwendig zu sein. In Phase I/II-Studien bei myeloischen Neoplasien waren die Monotherapie mit Valproinsäure und die Kombinationsbehandlung mit ATRA und Valproinsäure gut 51,52 verträglich und wirksam.p P Die Pilot-Daten für die Kombination von Valproinsäure/ATRA mit Chemotherapie (Idarubicin, Cytarabin) bei älteren Patienten mit AML zeigen keine erhöhte Toxizität und eine gute Wirksamkeit (Abbildung 3). Abbildung 3 AMLSG Pilot-Studie VA-IC Patienten Anzahl 10 Medianes Alter 63 (60-71) Jahre Art der AML n=3 de novo AML, n=7 s-aml Mediane Leukozytenzahl 35 (1-93) x10 9 /l Mediane LDH 285 ( ) U/l Karyotyp n=3 komplex, n=3 normal Ergebnisse VA-IC Valproinsäure i.v. n=10 keine Toxizität Median p.o. Dosis 1500 ( ) mg/die Medianer Plasmaspiegel 70 (50-90) mg/l Toxizität CTC Grad (Version 3.0) Infektion Grad III n=4 Blutung Grad IV n=1 Neurologisch Grad II n=1 Cardial Grad IV n=1 Ansprechen n=5 CR, n=5 RD, n=0 ED Valproinsäure ist eine verzweigte, kurzkettige Fettsäure. Der Wirkstoff wird zu ca. 90% resorbiert, er ist zu ca. 90% an Plasmaproteine gebunden und die Halbwertzeit beträgt ca. 10 Stunden. Valproinsäure wird zu mehr als 95% über das Cytochrom P450- System metabolisiert. Es inhibiert die 2C19 Cytochrom P450-Oxidase und beeinflusst

23 Seite -23- dadurch die Plasmaspiegel folgender Medikamente: Phenobarbital, Primidon, Phenytoin, Carbamazepin Mefloquin, Meropenem (Verminderung des Plasmaspiegels), Erythromycin, Cimetidin, Fluoxetin (Erhöhung des Plasmaspiegels), Codein, Zidovudin, Antiepileptika (Verdrängung aus der Plasmaproteinbindung). Die angestrebte Plasmakonzentration bei der Behandlung der Epilepsie liegt zwischen 40mg/l und 100mg/l. Die mittlere Tagesdosis beim Erwachsenen liegt bei etwa 1200mg (15-20mg/kg KG) verteilt auf 3 Gaben. Die Aufsättigung kann entweder langsam oral (beginnend mit 300mg/die und Steigerung um 300mg alle 3 Tage mit Bestimmung des Plasmaspiegels am Tag 9) oder schnell i.v. (400mg i.v für 2 Tage, anschließend p.o. plasmaspiegel-adaptiert) erfolgen. Kontraindikationen für die Therapie mit Valproinsäure sind vorbestehende Lebererkrankungen, Pankreaserkrankungen oder Gerinnungsstörungen. 6.7 Studienkonzept Die vorliegende randomisierte Phase III-Studie zu Valproinsäure in Kombination mit All-trans-Retinsäure, Standard-Induktions- und Konsolidierungstherapie bei älteren Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie prüft konfirmatorisch die Frage, ob die Intensivierung der differenzierungsinduzierenden Therapie mit Valproinsäure einen positiven Effekt auf die Prognose älterer Patienten mit AML hat. 7 Studienziele 7.1 Primäres Studienziel Verbesserung des ereignisfreien Überlebens 7.2 Sekundäre Studienziele Ermittlung der Sicherheit der Gabe von Valproinsäure in der Induktions- und Konsolidierungstherapie Ermittlung des Einflusses von Valproinsäure auf die CR-Rate nach Induktionstherapie Ermittlung des Einflusses von Valproinsäure auf die kumulative Inzidenz an Rezidiven und die kumulative Inzidenz an Todesfällen Ermittlung des Einflusses von Valproinsäure auf das Gesamtüberleben

24 Seite Endpunkte 8.1 Primärer Endpunkt Ereignisfreies Überleben 8.2 Sekundäre Endpunkte Art, Häufigkeit, Schweregrad, zeitliches Auftreten und Korrelation zur Studienmedikation von unerwünschten Nebenwirkungen CR-Rate nach Induktionstherapie Kumulative Inzidenz an Rezidiven Kumulative Inzidenz an Todesfällen Gesamtüberleben 9 Studiendesign Die vorliegende Studie ist eine zweiarmige, offene, randomisierte, multizentrische Phase III-Studie zu Valproinsäure in Kombination mit All-trans-Retinsäure, Standard- Induktions- und Konsolidierungstherapie bei älteren Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie. 9.1 Zeitplan, Patientenzahl, Rekrutierung Die Rekrutierungsphase wird ca. 2 Jahre und die Nachbeobachtungszeit 2 Jahre betragen. Insgesamt sollen 500 Patienten rekrutiert werden. 9.2 Teilnehmende Prüfzentren Die teilnehmenden Prüfzentren sind in der Anlage I aufgeführt. 9.3 Auswahlkriterien Einschlusskriterien 53 Neu diagnostizierte AML definiert nach WHO (de novo AML, s-aml, t-aml)p P Alter >60 Jahre Die Patienten müssen über den Charakter der Studie aufgeklärt werden. Eine schriftliche Einwilligungserklärung des Patienten muss vorliegen. Es muss Material von den Patienten für die zentrale zytogenetische und molekulargenetische Diagnostik verschickt werden.

25 Seite Ausschlusskriterien Vorbestehende Gerinnungsstörung unabhängig von der AML Akute Promyelozytenleukämie Unkontrollierbare Infektion Teilnahme an anderen klinischen Prüfungen Organinsuffizienz: Niereninsuffizienz mit Serumkreatinin >1.5 x Normwert oder Leberinsuffizienz mit Bilirubin, AST oder AP >2 x Normwert, die nicht durch die Grunderkrankung verursacht sind; schwere obstruktive (FEVB1B%Soll < 50%) oder restriktive Lungenerkrankung; Herzinsuffizienz Grad NYHA III/IV Schwere neurologische/psychiatrische Störung, welche die Fähigkeit zur Abgabe einer gültigen Einverständniserklärung und die Compliance mit der Studie beeinträchtigen könnte Fehlende Bereitschaft zur Speicherung und Weitergabe der persönlichen Krankheitsdaten im Rahmen des Protokolls Allgemeinzustand nach WHO > 2 10 Patientenregistrierung und Randomisation Die Patientenanmeldung und Randomisation erfolgt per Fax (Anhang A) an die AMLSG-Studienzentrale (Fax oder 33834). Notwendige Angaben sind Überprüfung der Ein- und Ausschlusskriterien, Identifikation des Patienten mittels Geschlecht, Geburtsdatum, Erstdiagnosedatum, Zentrumsnummer, Angabe über das Einverständnis des Patienten, Angaben über Materialeinsendung zur zentralen Diagnostik und Angaben zum einsendenden Arzt mit Fax- und Telefonnummer. Das Patientenmeldeformular beurkundet jeweils die Aufnahme des Patienten in die Studie. Liegen alle Angaben vor und erfüllt der Patient die Einschlussund nicht die Ausschluss-Kriterien, wird die Randomisation durchgeführt. Die Randomisation erfolgt offen, ohne Schichtung, zweiarmig mit einer Ratio von 1:1 unter Verwendung einer Blockrandomisation mit fester Blocklänge. Randomisierte Patienten, welche die Einschlusskriterien für die Randomisation retrospektiv nicht erfüllen, werden aus der Prüfung genommen. Um die vorgesehene Fallzahl in den beiden Armen zu erreichen, werden diese im Nachhinein ausgeschlossenen Patienten ersetzt, bis die benötigte Fallzahl erzielt wird. Nach erfolgter Randomisation wird das Formular mit dem Ergebnis der Randomisation und der eindeutigen

26 Seite -26- Patienteninformationsnummer (Patienten-ID) an die Fax-Nummer des einsendenden Arztes und des Prüfarztes des Zentrums zurückgefaxt. 11 Behandlungsplan 11.1 Studienmedikamente Cytarabin Handelsform: Ampullen à 40mg, 100mg, 1000mg und 4000mg (z.b. ARA-cell ) Aufbewahrung: +2 bis +8 C Zubereitung: Verdünnung in 0.9% NaCl-Lösung oder 5% Glucose-Lösung Anwendung: i.v. Infusion kontinuierlich bzw. über 3 h Toxizität: Knochenmark-Depression, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoen, Mucositis, Haarausfall, Exanthem, Leberfunktionsstörung, Fieber, Myalgie, Arthralgie; bei Hochdosis-Cytarabin: Konjunktivitis, generalisiertes Exanthem (v.a. palmar und plantar), ZNS-Toxizität (u.a. Ataxie, Dysarthrie, Nystagmus), pulmonale Toxizität (Pneumonitis) Idarubicin Handelsform: Ampullen à 5mg, 10mg oder 20mg (Zavedos ) Aufbewahrung: +2 bis +8 C Zubereitung: Verdünnung in 0.9% NaCl-Lösung Anwendung: i.v. Infusion über 2 Stunden Toxizität: Knochenmark-Depression, Kardiotoxizität (die Kumulativdosis von mg/mp P i.v. sollte nicht überschritten werden), schwere Gewebsnekrosen sind bei paravenöser Applikation möglich, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Mucositis, Haarausfall, Exanthem, Leberfunktionsstörung Mitoxantron Handelsform: Ampullen à 10 mg, 20mg, 25mg und 30mg (z.b. Novantron ) Aufbewahrung: +2 bis +8 C

27 Seite -27- Zubereitung: Verdünnung in 0.9% NaCl-Lösung oder 5% Glucose-Lösung Anwendung: i.v. Infusion über 15 Min Toxizität: Knochenmark-Depression, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoen, Mucositis, Haarausfall, Kardiotoxizität (max. Kumulativ-Dosis: 160 mg/m²) Etoposidphosphat Handelsform: Ampullen à 100mg und 1000mg (z.b. Etophos ) Aufbewahrung: +2 bis +8 C Zubereitung: Verdünnung in 0.9% NaCl-Lösung oder 5% Glucose-Lösung Anwendung: i.v. Infusion über 60 Min Toxizität: Knochenmark-Depression, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoen, Mucositis, Haarausfall, Exanthem, Leberfunktionsstörung, periphere und zentrale Neurotoxizität, Blutdruckabfall All-trans-Retinsäure (ATRA) Handelsform: Kapseln à 10mg (Vesanoid ) Anwendung: p.o. Toxizität: Fieber, generalisiertes Erythem, Trockenheit von Haut und Schleimhäuten, Anstieg der Transaminasen, Pankreatitis, Cheilitis, Pseudotumor cerebri, Retinolsäure-Syndrom, Pleuraerguß, Mukositis, Leukozytose, Kopfschmerzen, Herzrhythmustörungen, Depression, Pruritus, Knochenschmerzen Valproinsäure Handelsform: Zubereitung: Anwendung: Toxizität: Retardformulierung Kapseln à 150mg, 300mg, 500mg, 1000mg, Ampullen à 100 mg und 300mg (z.b. Ergenyl, Orfiril ) Verdünnung in 0.9% NaCl-Lösung p.o., i.v. Infusion über 30 Min Leberinsuffizienz in 1: Fällen beim Erwachsenen, Senkung des Plasmaspiegels von Fibrinogen und Faktor VIII, Verzögerung der 2. Phase der Thrombozytenaggregation, Pankreasinsuffizienz, Anorexie mit Gewichtsverlust, gesteigerter Appetit mit Gewichtszunahme, Müdigkeit, Tremor, passagere Alopezie, Parästhesien, milde Thrombozytopenie und/oder Leukopenie.

28 Seite -28- Seltene Nebenwirkungen sind Hypersalivation, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, periphere Ödeme, Blutungen, Kopfschmerzen, Spastizität, Aggressivität, Hyperaktivität, Ataxie, Verwirrtheit, Stupor, Tinnitus, Halluzinationen, Amenorrhoe, reversible Enzephalopathie und Tremor. In Einzelfällen sind beschrieben: Erhöhte Testosteronspiegel, Panzytopenie, Anämie, Erythema multiforme, Vaskulitis, Lupus erythematodes, Stevens-Johnson-Syndrom, Fanconi-Syndrom, reversible Demenz, chronische Enzephalopathie, muskuläre Hypotonie und Dyskinesien Plasmaspiegelmessung von Valproinsäure Valproinsäure wird mit einem kompetitiven Immunoassay gemessen. Dieser wird von verschiedenen Firmen angeboten [z.b. Abbott GmbH TDX-System, Diagnostic Products Corporation (DPC) Immulite-System]. In der Routinediagnostik wird die freie und an Albumin gebundene Valproinsäure bestimmt. Der Normbereich für die Epilepsiebehandlung liegt zwischen 50 und 100mg/l ( µmol/l). Bei Niereninsuffizienz steigt die (aktive) freie Fraktion an. Dadurch steigt die metabolische Clearance an und es kann zu einem Absinken der Totalkonzentration bei gesteigerter freier Konzentration kommen. 54 Die Therapiesteuerung über die Messung der freien Valproinsäure Konzentration ist aktuell nur unzureichend etabliert. Deshalb muss bei Niereninsuffizienz (Kreatinin 150µmol/l-200µmol/l) die Dosis von Valproinsäure am unteren Zielbereich von 60mg/l eingestellt werden. Steigen die Kreatininwerte über 200µmol/l muss Valproinsäure abgesetzt werden. Eine Reexposition mit Valproinsäure mit dem Zielplasmaspiegel von 100mg/l (60-150mg/l) ist wieder bei Kreatininwerten unter 150µmol/l vorgesehen.

29 Seite Gesamttherapieplan AMLSG Phase III Induktion Konsolidierung A-IC I A-IC II A-HAM A-IE R A-IC I A-IC II A-HAM A-IE Valproinsäure optional allo-pbsct RD Off study PR/RD Off study Induktionstherapie Übersichtsplan Übersicht Induktionstherapie Diagnose 1. Ind Tage Evaluation Tag Ind Tage Evaluation Tag 28-35

30 Seite Erste Induktionstherapie Induktionstherapie Idarubicin Cytarabin 12 mg/m mg/m 2 ATRA ± Valproinsäure 45 mg/m 2 15 mg/m mg 2x/die i.v. Tag 1+2, danach p.o. plasmaspiegel-adaptiert, Zielplasmaspiegel 100 mg/l (60-150mg/l) bis Tag 28 Tag Cytarabin 100mg/m² kont. i.v. Tag 1-5 Idarubicin 12mg/m² i.v. über 2 Stunden Tag 1+3 ATRA 45mg/m² p.o. Tag 4-6 jeweils zu oder kurz nach den Mahlzeiten verteilt auf 3 Tagesdosen ATRA 15mg/m² p.o. Tag 7-28 jeweils zu oder kurz nach den Mahlzeiten verteilt auf 3 Tagesdosen ± Valproinsäure 400mg 2x/die i.v. über 30 Min Tag 1-2 danach p.o. Retardformulierung plasmaspiegel-adaptiert Zielplasmaspiegel 100mg/l (60-150mg/l) verteilt auf 3 Tagesdosen bis Tag Übergang von i.v. auf p.o. Therapie mit Valproinsäure Der Plasmaspiegel von Valproinsäure wird beginnend ab Tag 2 nach vierter i.v. Applikation täglich gemessen. Die p.o. Therapie erfolgt plasmaspiegel-adaptiert ab Tag 3 beginnend mit 15mg/kg KG auf 3 Gaben pro Tag verteilt. Der angestrebte Plasmaspiegel ist 100mg/l (690µmol/l).

31 Seite Evaluation nach erster Induktionstherapie An Tag 28 (maximal Tag 35) erfolgt eine Evaluation mit Blutbild, Differentialblutbild, Knochenmarkaspirationszytologie bzw. Knochenmarkstanze und, bei Vorliegen eines extramedullären Befalls vor Therapie, eine Biopsie des entsprechenden Gewebes. Liegt nach dieser Evaluation eine komplette oder partielle Remission der AML vor und bestehen keine Kontraindikationen für eine weitere Chemotherapie, wird zwischen Tag 29 und 36 der zweite Zyklus der Induktionstherapie gestartet. Patienten ohne Ansprechen auf die erste Induktionstherapie sind off study, werden aber im Rahmen des Protokolls nachbeobachtet Zweite Induktionstherapie Die zweite Induktionstherapie wird zwischen Tag 29 und 36 gestartet. Zweite Induktionstherapie: Cytarabin 100mg/m² kont. i.v. Tag 1-5 Idarubicin 12mg/m² i.v. über 2 Stunden Tag 1+3 ATRA 45mg/m² p.o. Tag 4-6 jeweils zu oder kurz nach den Mahlzeiten verteilt auf 3 Tagesdosen ATRA 15mg/m² p.o. Tag 7-28 jeweils zu oder kurz nach den Mahlzeiten verteilt auf 3 Tagesdosen Evaluation nach zweiter Induktionstherapie An Tag 28 (maximal Tag 35) nach zweiter Induktionstherapie erfolgt eine Evaluation mit Blutbild, Differentialblutbild, Knochenmarkzytologie bzw. Knochenmarkstanze und, bei Vorliegen eines extramedullären Befalls vor Therapie, eine Biopsie des entsprechenden Gewebes. Bedingungen für die Konsolidierungstherapie im Rahmen des Protokolls ist: Erreichen einer CR oder CRi nach Doppelinduktion Liegt diese Bedingungen vor, wird zwischen Tag 43 und 50 der zweiten Induktionstherapie die erste Konsolidierungstherapie gestartet. Patienten, die diese Anforderungen nicht erfüllen, sind off study. Sie werden im Rahmen des Protokolls nachbeobachtet.

32 Seite Konsolidierungstherapie Übersichtsplan Tag 43 bis 50 der 2.Induktionstherapie 1.Kon Tage Übersicht Konsolidierungstherapie 29 Evaluation Tag Kon Tage Evaluation Tag 42-49

33 Seite Erste Konsolidierungstherapie 1. Konsolidierungstherapie Cytarabin Mitoxantrone 2x0.5 g/m 2 10 mg/m 2 ATRA 15 mg/m 2 Tag Die erste Konsolidierungstherapie wird zwischen Tag 36 und 43 der zweiten Induktionstherapie gestartet. Cytarabin 0.5g/m² 2x/die über 3 Stunden i.v. Tag 1-3 Mitoxantrone 10mg/m² i.v. über 1 Stunden Tag 2-3 ATRA 15mg/m² p.o. Tag 4-28 jeweils zu oder kurz nach den Mahlzeiten verteilt auf 3 Tagesdosen

34 Seite Zweite Konsolidierungstherapie Die zweite Konsolidierungstherapie wird nach erneuter Evaluation mit Blutbild, Differentialblutbild, Knochenmarkzytologie bzw. Knochenmarkstanze zwischen Tag 43 und 50 der ersten Konsolidierungstherapie gestartet. 2. Konsolidierungstherapie Idarubicin Etoposid 12 mg/m mg/m 2 ATRA 15 mg/m 2 Tag Idarubicin 12mg/m² i.v. über 2 Stunden Tag 1+3 Etoposid 100mg/m² i.v. über 1 Stunden Tag 1-5 ATRA 15mg/m² p.o. Tag 4-28 jeweils zu oder kurz nach den Mahlzeiten verteilt auf 3 Tagesdosen 11.3 Dosisanpassungen Zytostatika Jeder Patient sollte die vorgesehene Dosierung der Zytostatika erhalten. Individuelle Dosisreduktionen sind nicht in Übereinstimmung mit dem Protokoll. Bei Komplikationen, die im Zusammenhang mit der Grunderkrankung stehen oder therapieinduziert sind, sollte die Wiederaufnahme der zytostatischen Therapie so lange aufgeschoben werden, bis es zu einer Rückbildung der Nebenwirkungen gekommen ist. Bei pathologischen Leber- oder Nierenparameter sind die über diese Organe tatsächlich metabolisierten Substanzen in der Dosis an die Laborparameter zu

35 Seite -35- adaptieren bzw. auszusetzen. Dies gilt grundsätzlich bei Patienten in kompletter Remission der AML. Eine durch Blasteninfiltration bedingte Funktionsstörung der Leber oder Niere stellt keine Kontraindikation für die entsprechenden Substanzen dar, die allerdings bei deutlicher Erhöhung ebenfalls dosisreduziert werden sollten Valproinsäure Sollte es während der Therapie mit Valproinsäure zu Nebenwirkungen CTC Grad 4 (Version 3.0) kommen, die mit hoher Wahrscheinlichkeit durch Valproinsäure bedingt sind, wird eine Dosisreduktion mit dem Zielplasmaspiegel (60mg/l) durchgeführt. Sollte es dadurch nicht zu einer Rückbildung der Nebenwirkungen kommen, muss Valproinsäure abgesetzt werden. Die Nebenwirkungen und der Zusammenhang mit Valproinsäure muss gemäß dem Auftreten von unerwünschten Ereignissen dokumentiert werden All-trans-Retinsäure Sollte es während der Therapie mit All-trans-Retinsäure zu Nebenwirkungen CTC Grad 4 (Version 3.0) kommen, die mit hoher Wahrscheinlichkeit durch All-trans- Retinsäure bedingt sind, muss All-trans-Retinsäure abgesetzt werden. Bei vollständiger Rückbildung der Nebenwirkungen ist die erneute Therapie mit All-trans- Retinsäure im folgenden Therapiezyklus vorgesehen. Die Nebenwirkungen und der Zusammenhang mit All-trans-Retinsäure muss gemäß dem Auftreten von unerwünschten Ereignissen dokumentiert werden Postremissionstherapie mittels allogener Stammzelltransplantation Sollte ein HLA-identer Familienspender verfügbar sein, so kann optional gemäß der Entscheidung der behandelnden Ärzte im jeweiligen Prüfzentrum und des entsprechenden Transplantationszentrums eine allogene Blutstammzelltransplantation anstelle der Postremissionstherapie durchgeführt werden. Die Konditionierung soll innerhalb der folgenden aktiven Studien erfolgen: Mini-RIT-Protokoll (Ansprechpartner Prof. Dr. Donald Bunjes, Ulm) RIC-Protokoll (Ansprechpartner Prof. Dr. Jürgen Finke, Freiburg)

36 Seite Vorphase bei initial hoher Leukozytenzahl Bei initialer Leukozytenzahl >100/nl sollte eine Vorphase mit Cytosin-Arabinosid durchgeführt werden: Cytosin-Arabinosid mg/mp P i.v. kontinuierlich über 24 Stunden Sobald die Leukozytenzahl unter 50/nl abgefallen ist, beginnt der erste Induktionszyklus. Die Therapietage mit Cytarabin des ersten Induktionszyklus werden um die Dauer der Vorphase gekürzt Intrathekale Therapie bei Meningeosis leukaemica Die diagnostische Lumbalpunktion sollte bei klinischem Verdacht auf eine Meningeosis leukaemica durchgeführt werden. Im Falle einer Meningeosis ist folgende intrathekale Therapie vorgesehen: Cytosin-Arabinosid 40 mg absolut i.th. Diese intrathekale Therapie wird 3x pro Woche bis zur Blastenclearance im Liquor durchgeführt. Anschließend folgen noch 3 weitere Gaben Begleitmedikation Die gleichzeitige Gabe anderer Zytostatika ist nicht zulässig. Die interventionelle Gabe von G-CSF ist bei schweren Infektionen nach Abschluss der Chemotherapie zulässig. Hyperurikämie-Prophylaxe: Initiale Gabe von Allopurinol 300mg/d, dann Reduktion entsprechend des Harnsäure-Serumspiegels. Die Infektionsprophylaxe während der Phase der Knochenmarkaplasie wird gemäß den SOP s des teilnehmenden Zentrums durchgeführt. Frühzeitige parenterale Ernährung bei schwerer Mukositis und/oder schwerer Diarrhoe Bei Fieber >38.5 C oder 2 x 38.0 C im Abstand von 12 Stunden: Blutkulturen, Mittelstrahlurin, Stuhlkulturen und Körperabstriche, Röntgen-Thorax, i.v. antibiotische Therapie (gemäß den SOP des teilnehmenden Zentrums)

37 Seite Substitution von Blutprodukten Thrombozyten <10-15/nl oder Blutung: Substitution von Thrombozyten-Konzentraten Hb-Werte <8.0 mg/dl: Substitution von Erythrozyten-Konzentraten Hypofibrinogenämie <80 mg% oder Zeichen der Verbrauchskoagulopathie: Substitution mit "fresh frozen plasma" (FFP) 12 Diagnostik 12.1 Initiale Diagnostik Blutbild mit Differentialblutbild und Retikulozyten Blutchemie: Bilirubin, ALT, AP, LDH, Lipase, Quick, PTT, Fibrinogen, TZ, Faktor VIII, vwf-antigen, vwf-collagen-bindungs-aktivität, Triglyceride Die weitere Labordiagnostik wird gemäß den SOP s der teilnehmenden Zentren durchgeführt Knochenmarkzytologie Zytogenetische und molekulare Diagnostik (zentral) Immunologische Charakterisierung der Zellen mittels Durchflußzytometrie entsprechend dem Konsensus-Panel des Kompetenznetzwerks akute und chronische Leukämie Röntgen-Thorax, EKG, Echokardiographie, Sonographie des Abdomens Liquor-Untersuchung bei V.a. ZNS-Befall Bioptische Sicherung bei V.a. andere extramedulläre Manifestation HLA-Typisierung des Patienten und der Familienangehörigen 12.2 Verlaufsdiagnostik An Labordiagnostik vom Beginn der Chemotherapie bis zur hämatologischen Regeneration sind zu bestimmen: Täglich Blutbild, jeden 2.Tag Valproinsäurespiegel bis Erreichen des Zielbereichs (60-150mg/l) und anschließend 2x/Woche sowie 2x/Woche AP, ygt, ALT, Bilirubin, Lipase, PTT, Quick, Fibrinogen und TZ, und 1x/wöchentlich Faktor VIII, vwf-antigen, vwf-collagen-bindungs-aktivität, Triglyceride; die weitere Labordiagnostik wird gemäß den SOP s der teilnehmenden Zentren für Patienten nach intensiver Chemotherapie durchgeführt. Die Nebenwirkungen während der Chemotherapie und in der anschließenden

38 Seite -38- neutropenischen Phase werden auf einem einheitlichen Bogen entsprechend den NCI CTC-Kriterien (Version 3.0) erfasst Abschlussdiagnostik nach jedem Chemotherapiezyklus An Tag 28 nach jedem Zyklus muss der Remissionsstatus mit Blutbild und Differentialblutbild, Knochenmarkzytologie, zentraler zytogenetischer und molekularer Diagnostik sowie Blutchemie inkl. LDH überprüft werden; bei initialem Liquorbefall ist eine Liquor-Untersuchung durchzuführen; extramedulläre Manifestationen müssen mit bildgebender Diagnostik, ggf. bioptisch im Verlauf untersucht werden Nachuntersuchungen Die Patienten werden in den ersten zwei Jahren nach Abschluss der Therapie in maximal 3-monatigen Abständen ambulant nachuntersucht, wobei bezüglich der Grunderkrankung der Remissionsstatus wie bei der Abschlussdiagnostik (Abschnitt 12.3) überprüft werden muss. In den folgenden drei Jahren werden die Patienten halbjährlich nachuntersucht Zentrale Diagnostik Materialversand Einsendungen erfolgen an das Labor für Molekulare und Zytogenetische Diagnostik der Medizinische Universitätsklinik Ulm mit dem Probenbegleitschein (Anhang B1), Proben für die zytogenetische Diagnostik der Medizinische Hochschule Hannover (Frau Prof. Dr. Schlegelberger) müssen mit dem Probenbegleitschein in Anhang B2 eingesendet werden. Die Proben müssen mit dem Kurierexpress TNT unter der Angabe der Kundennummer versendet werden. Die anfallenden Kosten werden von der Studienzentrale übernommen. Für die Zuordnung der Patienten sind zwingend erforderlich Name, Vorname, Geburtsdatum, Patienten-ID und Probendatum auf den Proben anzugeben Morphologie Einzusenden sind je zwei ungefärbte Knochenmark- und periphere Blutausstriche zum Zeitpunkt der Diagnose, nach erster und zweiter Induktionstherapie. Für die Zuordnung der Patienten sind zwingend erforderlich Name, Vorname, Geburtsdatum, Patienten-ID und Probendatum auf den Proben anzugeben.

39 Seite Immunphänotypisierung (Review) Einzusenden sind die List mode files der initialen Diagnostik entweder per an oder per Datenträger an die Studienzentrale. Für die Zuordnung der Patienten sind zwingend erforderlich Name, Vorname, Geburtsdatum, und Patienten-ID anzugeben.