Abschlussbericht der AMLSG05-04 Studie

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1 Seite Abschlussbericht der AMLSG5-4 Studie Phase II Studie zu Gemtuzumab Ozogamicin in Kombination mit All-trans- Retinsäure, hochdosiertem Cytarabin und Mitoxantron bei Patienten mit primär refraktärer akuter myeloischer Leukämie [GO-A-HAM] Projekt-Code AMLSG 5-4 Studie Phase II Votum der Ethikkommission Amendment Nr Abschluss der Rekrutierung Abschlussbericht GO-A-HAM Abschlussbericht

2 Seite 2 Inhaltsverzeichnis ORGANISATION/LEITUNG 7 2 SYNOPSIS AUS DEM STUDIENPROTOKOLL 9 3 ETHIK 4 3. DEKLARATION VON HELSINKI ETHIKKOMMISSION PATIENTENAUFKLÄRUNG UND EINVERSTÄNDNIS VERSICHERUNG 4 4 GESETZLICHE UND ADMINISTRATIVE REGELUNGEN 5 5 WISSENSCHAFTLICHER HINTERGRUND UND RATIONALE DER VORLIEGENDEN STUDIE 5 5. PROGNOSE VON PATIENTEN MIT PRIMÄR REFRAKTÄRER AML GEMTUZUMAB OZOGAMICIN (GO) ALLOGENE TRANSPLANTATION NACH GO 8 6 STUDIENZIELE 9 6. PRIMÄRES STUDIENZIEL SEKUNDÄRE STUDIENZIELE 9 7 ENDPUNKTE 9 7. PRIMÄRER ENDPUNKT SEKUNDÄRE ENDPUNKTE 9 8 STUDIENDESIGN 2 8. ZEITPLAN, PATIENTENZAHL, REKRUTIERUNG TEILNEHMENDE PRÜFZENTREN AUSWAHLKRITERIEN VORZEITIGER STUDIENABBRUCH VON PATIENTEN 2 9 BEHANDLUNGSPLAN ZYTOSTATIKA 22 GO-A-HAM Abschlussbericht

3 Seite THERAPIESCHEMA BEGLEITMEDIKATION SUBSTITUTION VON BLUTPRODUKTEN: 24 PRÜFUNG DER WIRKSAMKEIT 25 DEFINITIONEN 25. ALLGEMEIN 25.2 DEFINITION DES THERAPIEERGEBNISSES 26.3 DEFINITION NICHT AKZEPTABLER TOXIZITÄT 27 2 DATENMANAGEMENT DATENERHEBUNG DATENVERARBEITUNG AUFBEWAHRUNG DER STUDIENUNTERLAGEN ANALYSESOFTWARE 28 3 DATENBASIS FÜR DIE ANALYSE ÜBERSICHT AUSWERTUNGSKOLLEKTIV STAND DER DATEN 3 4 ANALYSE DER WIRKSAMKEIT 3 4. DEMOGRAPHISCHE UND BASELINE-CHARAKTERISTIKA DER PATIENTEN AUSWERTUNG DER PRIMÄRZIELGRÖßE CR-RATE MULTIVARIABLE ANALYSE BEZÜGLICH DES ANSPRECHENS KOHORTENANALYSE ALLER REFRAKTÄREN PATIENTEN AUS DER AMLSG7-4 IM VERGLEICH ZU HISTORISCHEN KONTROLLEN (AMLHD93, AMLHD98A) ZUSAMMENFASSUNG 44 5 ANALYSE DER SICHERHEIT UNERWÜNSCHTE EREIGNISSE TODESFÄLLE SICHERHEITSENDPUNKTE HÄMATOLOGISCHE TOXIZITÄT 53 GO-A-HAM Abschlussbericht

4 Seite TRANSPLANTATIONEN ZUSAMMENFASSUNG 56 6 PUBLIKATIONEN 57 7 LITERATUR 59 Anhang A Meldeformular Anhang D CTC-NCI (Version 3., 2.2.3) Anhang E Dokumentationsbögen Anhang G Patienteninformation Anhang H Einverständniserklärung Anhang I Übereignungsvertrag Anhang J Teilnehmende Zentren Anhang K Meldebogen für unerwünschte Ereignisse Anhang L Votum der Ethikkommission Ulm Anhang M Versicherungsnachweis Anhang N Protokoll Amendment Nr. vom GO-A-HAM Abschlussbericht

5 Seite 5 Abkürzungsverzeichnis A-HAM ATRA-HAM ALT Alanin-Aminotransaminase AML akute myeloische Leukämie AMLSG Akute Myeloische Leukämie Study Group AP Alkalische Phophatase ARAC Cytarabin AST Aspartat-Aminotransferase AT-III Antithrombin III ATRA All-trans-Retinsäure CALGB Cancer and Leukemia Study Group B γgt Gamma-Glutamyl-Transferase CD Cluster of Differentiation CR Komplette Remission CRi Komplette Remission mit inkompletter hämatologischer Regeneration CRP C-reaktives Protein CTC Common Terminology Criteria ( v 3.) GCP Good Clinical Practice G-CSF Granulocyte-Colony Stimulating Factor GO Gemtuzumab Ozogamicin ED Early Death (Frühtodesfall) EKG Elektrokardiogramm FFP Fresh Frozen Plasma HAM Hochdosiertes Cytarabin und Mitoxantrone HBV Hepatitis B Virus HCV Hepatitis C Virus HD Hypoplastic Death (Hypoplastischer Todesfall) HIV Humanes Immundefizienz Virus ICH International Conference of Harmonisation IE Internationale Einheiten UE/AE Unerwünschte Ereignisse/Adverse Events SUE/SAE Schwerwiegendes Unerwünschtes Ereignis/Severe Adverse Event KM Knochenmark LDH Laktat Dehydrogenase MRC Medical Research Council NCI National Cancer Institute (USA) NYHA New York Heart Association PR Partielle Remission PTT Partial Thromboplastin Time RD Resistent Disease S-HAM Sequentieller HAM SOP Standard Operating Procedures VOD Veno Occlusive Disease GO-A-HAM Abschlussbericht

6 Seite 6 ZNS ZVK Zentrales Nervensystem Zentraler Venenkatheter GO-A-HAM Abschlussbericht

7 Seite 7 Organisation/Leitung Studienleiter: Dr. Richard F. Schlenk Medizinische Universitätsklinik Abteilung Innere Medizin III Robert Koch Strasse Ulm Tel: Fax: richard.schlenk@uniklinik-ulm de Koordination: Daniela Späth, Dipl.Dok. (FH) Medizinische Universitätsklinik Abteilung Innere Medizin III Robert Koch Strasse Ulm Tel: Fax: daniela.spaeth@uniklinik-ulm.de Biometrie: Axel Benner/ Dr. Lutz Edler Zentrale Einheit Biostatistik Deutsches Krebsforschungszentrum Im Neuenheimer Feld Heidelberg Tel: Fax: benner@dkfz-heidelberg.de AMLSG-Studienzentrale: Medizinische Universitätsklinik Abteilung Innere Medizin III Robert Koch Strasse Ulm GO-A-HAM Abschlussbericht

8 Seite 8 Tel: oder Fax: oder aml.sekretariat@uniklinik-ulm.de Externes Review Board Frau Prof. Dr. U. Creutzig, Münster Herr Prof. Dr. M. Schumacher, Freiburg Herr Prof. Dr. A. Tobler, Bern GO-A-HAM Abschlussbericht

9 Seite 9 2 Synopsis aus dem Studienprotokoll Titel der Studie Phase II Studie zu Gemtuzumab Ozogamicin in Kombination mit Alltrans-Retinsäure, hochdosiertem Cytarabin und Mitoxantron bei Patienten mit primär refraktärer akuter myeloischer Leukämie [GO-A- HAM] Therapeutika: Gemtuzumab Ozogamicin, All-trans-Retinsäure, Cytarabin, Mitoxantron Indikation: Primär refraktäre akute myeloische Leukämie, Alter 8-6 Jahre Protokoll: AMLSG 5-4 Studienleiter Dr. Richard F. Schlenk Teilnehmende Siehe Anhang J Prüfzentren Dauer der Studie 3 Jahre Einschluss des ersten Patienten: Abschluss des letzten Patienten:.7.27 Studienziele Primäres Ziel der Studie: Ermittlung des Einflusses der Salvage-Therapie mit GO-A-HAM auf die CR-Rate Sekundäre Ziele der Studie: Ermittlung der Sicherheit der Salvage-Therapie mit GO-A-HAM Ermittlung des Einflusses der Salvage-Therapie mit GO-A-HAM auf die Rate an VOD nach allogener Transplantation Ermittlung des Einflusses der Salvage-Therapie mit GO-A-HAM auf das Gesamtüberleben im Vergleich zu historischen Kontrollen (AML HD93 Studie, AML HD98-A Studie) Primärer Endpunkt: CR-Rate Sekundäre Endpunkte: Art, Häufigkeit, Schweregrad, zeitliches Auftreten und Korrelation zur Studienmedikation von unerwünschten Nebenwirkungen Rate an VOD nach allogener Transplantation Gesamtüberlebenszeit ab Einschluss in die Studie (GO-A-HAM) Studiendesign Prospektive nicht-randomisierte, einarmige, multizentrische Phase II Studie einer Kombinationschemotherapie mit Gemtuzumab Ozogamicin, All-trans-Retinsäure, hochdosiertem Cytarabin und Mitoxantron (GO-A- HAM) für Patienten mit primär refraktärer akuter myeloischer Leukämie im Alter zwischen 8 und 6 Jahren. Verwendung des Optimal Two- Stage Designs von Simon für Phase II Studien. GO-A-HAM Abschlussbericht

10 Seite Behandlungsplan Cytarabin 3 g/m 2 alle 2h i.v. Tag -3 jeweils über 3 Stunden Mitoxantron 2 mg/m 2 i.v. Tag 2 und 3 jeweils über 5 Minuten ATRA 45 mg/m 2 p.o. Tag mg/m 2 p.o. Tag 7-28 GO 3mg/m² i.v. Tag maximal 5mg absolut über 2 Stunden nach. Dosis Cytarabin Patientenzahl Geplant: 84 Patienten 26 Patienten für die erste Stufe des Studiendesigns 58 Patienten für die zweite Stufe des Studiendesigns Eingeschlossen: 95 Patienten Analysiert: 93 Patienten Einschlusskriterien AML definiert nach WHO, primär refraktär nach einem Zyklus Standardinduktionstherapie Alter 8-6 Jahre Die Patienten müssen über den Charakter der Studie aufgeklärt werden. Eine schriftliche Einwilligungserklärung des Patienten muß vorliegen. Ausschlusskriterien Akute Promyelozytenleukämie Unkontrollierbare Infektion (inkl. HIV, HBV, HCV) Nicht substituierbare Thrombopenie Schwangerschaft, Stillzeit, fehlende Kontrazeption Teilnahme an anderen klinischen Prüfungen Organinsuffizienz: Niereninsuffizienz mit Serumkreatinin >.5 x Normwert oder Leberinsuffizienz mit Bilirubin, AST oder AP >2 x Normwert, die nicht durch die Grunderkrankung verursacht sind; schwere obstruktive (FEV % Soll < 5%) oder restriktive Lungenerkrankung; Herzinsuffizienz Grad NYHA III/IV Schwere neurologische/psychiatrische Störung, welche die Fähigkeit zur Abgabe einer gültigen Einverständniserklärung und die Compliance mit der Studie beeinträchtigen könnte Fehlende Bereitschaft zur Speicherung und Weitergabe der persönlichen Krankheitsdaten im Rahmen des Protokolls Allgemeinzustand nach WHO > 2 GO-A-HAM Abschlussbericht

11 Seite Prüfung der Die Prüfung der Wirksamkeit beurteilt durch Ansprechen der Wirksamkeit Tumorerkrankung nach maximal 3 Tagen basierte auf den Ergebnissen der Untersuchungen des peripheren Blutes und des Knochenmarks. Vor Beginn der Therapie wurde bei allen Patienten eine Untersuchung des peripheren Blutes mit Differentialblutbild und eine Knochenmarkaspirationszytologie bzw. Knochenmarkstanze durchgeführt. Bei Patienten mit Verdacht auf extramedullären Befall musste eine Biopsie des entsprechenden Gewebes erfolgen (z.b. Hautbiopsie, Lumbalpunktion, etc.). Nach Regeneration der Hämatopoese oder spätestens an Tag 3 erfolgte eine erneute Evaluation mit Blutbild, Differentialblutbild, Knochenmarkaspirationszytologie bzw. Knochenmarkstanze und, bei Vorliegen eines extramedullären Befalls vor Therapie, eine Biopsie des entsprechenden Gewebes. Prüfung der Sicherheit Die Prüfung der Sicherheit beinhaltete wiederholte Messungen der Vitalparameter, des Allgemeinzustands nach WHO, der Toxizität kategorisiert nach CTC (Version 3.) und des Sicherheitslabors. Auswertung der Primärzielgröße Als Nullhypothese wurde H : π <.4 verwendet, wobei π die wahre CR- Rate bezeichnet. Eine wirksame Therapie sollte dagegen eine CR-Rate von mindestens 55% erreichen (H : π.55). Basierend auf dem Optimal Two-Stage Design von Simon sollte in der ersten Stufe nach einer Patientenzahl von 26 Patienten die Studie fortgesetzt werden, wenn mehr als Patienten eine CR erreicht haben. Wenn in der zweiten Stufe von 84 auswertbaren Fällen mehr als 4 eine CR erreicht haben, sollte die Nullhypothese abgelehnt werden. Ergebnisse Wirksamkeit Zwischenauswertung Erfolgte nach dem Optimal Two-Stage Design von Simon nach Abschluss der Therapie der ersten 26 Patienten. Ergebnis: CR n=2 (46%) PR n=4 (5%) RD n=8 (3%) ED/HD n=2 (8%) Es konnte die Mindestanzahl an geforderten kompletten Remissionen (mehr als ) erreicht werden. Die Studie wurde daher fortgesetzt. GO-A-HAM Abschlussbericht

12 Seite 2 Endauswertung Ergebnisse der Auswertung der zweiten Stufe des Optimal Two Stage Design nach 84 Patienten: CR n=44 (52%) PR n=9 (%) RD n=28 (33%) ED n=3 (4%) Die Nullhypothese H: π <.4 (π bezeichnet die wahre CR-Rate der Kombinationschemotherapie GO-A-HAM) kann damit abgelehnt werden. Für die Schätzung der Wahrscheinlichkeit einer CR ergibt sich unter Berücksichtigung des Zweistufenkonzepts ein Wert von 54.8% (Jung & Kim, Stat Med ) mit dem 95%-Konfidenzintervall [.42 ;.65] (bestimmt nach Jennison & Turnbull, Technometrics ). Die Patientenrekrutierung wurde nach 93 auswertbaren Patienten beendet. (vgl. Kapitel 3.2 Auswertungskollektiv). Im folgenden sind die Ergebnisse der Auswertung mit allen auswertbaren Patienten dargestellt (n=93): CR n=47 (5%) PR n= (%) RD n=33(35%) ED n=3 (3%) Mit insgesamt 47 kompletten Remissionen ergibt sich für die Schätzung der Wahrscheinlichkeit einer CR unter Berücksichtigung des Zweistufenkonzepts ein Wert von 53.7% (Jung & Kim, Stat Med ).mit dem 95%-Konfidenzintervall [.44 ;.636] (bestimmt nach Jennison & Turnbull, Technometrics ). GO-A-HAM Abschlussbericht

13 Seite 3 Sicherheit Es wurden nach jedem Patienten für die drei Sicherheitsendpunkte jeweils 9%-Konfidenzintervalle berechnet und mit den Vorgaben der maximal tolerierten Toxizität (Rate an NCI-CTC (Version 3.) Grad 4+5 Leber-Toxizität = %, Rate an Frühtodesfällen/hypoplastischen Todesfällen = 25%, Rate an VOD nach allogener Transplantation = 2%) verglichen. Die Toxizitätsraten wurden dabei als akzeptabel bewertet, wenn sie unterhalb der jeweils maximal tolerierten Toxizität lagen. Die Evaluation der Sicherheitsendpunkte erfolgte zeitnah an Tag 3 nach Beginn der Chemotherapie. Bei jeder Evaluation, die im Verlauf der Studie durchgeführt wurde, lagen die Raten der drei Sicherheitsendpunkte jeweils unter der maximal tolerierten Toxizitätsrate. Ein vorzeitiger Abbruch der Studie aufgrund nicht akzeptabler Toxizität war deshalb nicht notwendig. Evaluation der Sicherheitsendpunkte nach Abschluss der Studie: Rate an Frühtodesfällen/hypoplastischen Todesfällen: N=3 (.3) 9%-Konfidenzintervall [. ;.8] Rate an NCI CTC (Version 3.) Grad 4+5 Lebertoxizität: N= (.) 9%-Konfidenzintervall [. ;.3] Rate an schweren VOD nach allogener Transplantation: N= (.) 9%-Konfidenzintervall [[.;.6] GO-A-HAM Abschlussbericht

14 Seite 4 3 Ethik 3. Deklaration von Helsinki Diese Studie wurde in Übereinstimmung mit der letzten Revision der Deklaration von Helsinki (2, Edinburgh, Schottland). ( durchgeführt. Die ICH Guideline on Good Clinical Practice wurde beachtet und eingehalten (CPMP/ICH/35/95/Step 5). ( 3.2 Ethikkommission Die Ethikkommission der Medizinischen Fakultät der Universität Ulm hatte als koordinierende Ethikkommission weder berufsrechtliche noch berufsethische Bedenken gegen die Studie noch gegen das Amendment Nr. (siehe Anhang L). 3.3 Patientenaufklärung und Einverständnis Es lag in der Verantwortung des Prüfarztes des teilnehmenden Zentrums, neben der schriftlichen Patienteninformation jeden Patienten umfassend und angemessen mündlich über die Ziele und Abläufe sowie die Risiken der Studie aufzuklären. Dies musste erfolgen, bevor eine diagnostische oder therapeutische Maßnahme im Rahmen der Studie durchgeführt wird. Die Patienten mussten über ihr Recht aufgeklärt werden, die Zustimmung zur Teilnahme an der Studie jederzeit ohne Angabe von Gründen zurückziehen zu können. Das schriftlich dokumentierte Einverständnis des Patienten musste auf dem dafür vorgesehenen Formular (Anhang H und Anhang I) vor Einschluss in die Studie vorliegen. Eine Studienteilnahme ohne mündliches und schriftliches Einverständnis der Patienten war nicht möglich. 3.4 Versicherung Für die vorliegende klinische Untersuchung bestand Versicherungsschutz bei Gerling, Vertrieb Industrie Deutschland GmbH, Prinzenallee 2, 4549 Düsseldorf, Versicherungsschein Nr GO-A-HAM Abschlussbericht

15 Seite 5 4 Gesetzliche und administrative Regelungen Die ICH Guideline on Good Clinical Practice wurde beachtet und eingehalten (CPMP/ICH/35/95/Step 5). Die Grundsätze für die ordnungsgemäße Durchführung der klinischen Prüfung von Arzneimitteln (Bundesanzeiger Nr. 243 vom ), die Bestimmungen des deutschen Arzneimittelgesetzes (AMG 976, zuletzt geändert 2) und die Arzneimittelprüfrichtlinien (999) wurden eingehalten. Der Leiter der klinischen Prüfung konnte eine mindestens zweijährige Erfahrung in der klinischen Prüfung von Arzneimitteln vorweisen. Das Protokoll wurde dem BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte) am vorgelegt. (Vorlagenummer: 4223). Die Anzeige der Studie bei der zuständigen Landesbehörde wurde am vorgenommen. Jedes weitere teilnehmende Zentrum musste die Studie bei der zuständigen Landesbehörde melden. Die Registrierung der Studie im Studienregister der National Institutes of Health ( wurde am vorgenommen (Identifikationsnummer: NCT43975) 5 Wissenschaftlicher Hintergrund und Rationale der vorliegenden Studie 5. Prognose von Patienten mit primär refraktärer AML Eine primär refraktäre AML liegt vor, wenn nach der ersten Induktionstherapie keine Remission (CR oder PR) erzielt wird. Die Prognose der primär refraktären AML ist extrem schlecht.,2 Bei ca. 5% aller Patienten im Erwachsenenalter bis 6 Jahre ist mit einer primär refraktären AML auf Standardinduktionstherapie zu rechnen. In der AML HD93-Studie der AML Study Group Ulm (AMLSG ULM) (Alter 6-6 Jahre) betrug das Gesamtüberleben der primär refraktären Patienten 2% nach 5 Jahren, und alle überlebenden Patienten hatten eine allogene Transplantation erhalten. Aufgrund dieser Beobachtung und den vorliegenden Daten aus der Literatur wurde in der Nachfolgestudie AML HD98-A für diese Patienten eine allogene Transplantation vorgesehen. 3 Die Prognose nach allogener Transplantation wird maßgeblich durch GO-A-HAM Abschlussbericht

16 Seite 6 den Remissionsstatus vor Transplantation beeinflusst. 4,5,6 Deshalb kommt der Salvage-Therapie bei primär refraktären AML-Patienten eine zentrale prognostische Bedeutung zu. Seit 993 haben wir in den Studien der AMLSG ULM (AML HD93 und AML HD98-A) eine Doppel-Induktionsstrategie verfolgt. Für Patienten, die nach dem ersten Induktionszyklus keine PR oder CR erreicht hatten, wurde in der AML HD93- Studie eine Salvage-Therapie mit S-HAM (Alter <55 Jahre) oder HAM (Alter 55-6 Jahre), in der AML HD98-A-Studie eine Therapie mit A-HAM vorgesehen. 3 Die Addition von All-trans-Retinsäure zum konventionellen HAM-Schema basierte zum einen auf in vitro Daten 7- und zum anderen auf klinischen Daten einer Phase II Studie von Venditti et al. 2 sowie der Phase III Studie AML HD98-B unserer eigenen Studiengruppe. 3 Um die verschiedenen Salvage-Therapie-Schemata miteinander zu vergleichen, haben wir eine kumulative Analyse aller primär refraktären Patienten der beiden Studien (AML HD93 und AML HD98-A) durchgeführt. Neben HAM, S-HAM und A-HAM wurden neun Patienten mit einem zweiten Zyklus ICE behandelt. In Tabelle sind die Ergebnisse dieser as-treated Analyse zusammengefasst. Dabei zeigte sich in der A-HAM Gruppe im Vergleich zu allen anderen Gruppen ein höherer Anteil an Patienten, die mit einer PR oder CR auf diese Salvage-Therapie angesprochen haben. Das führte zu einem wesentlich höheren Anteil an Patienten, die nach dieser Salvage-Therapie allogen transplantiert wurden. Die Todesfallrate war insgesamt gering und es zeigte sich kein Unterschied zwischen den Schemata. Inwiefern sich diese initial höhere Ansprechrate (CR und PR) und der höhere Anteil an allogen transplantierten Patienten auf das Überleben auswirkt, kann derzeit aufgrund der zu kurzen Nachbeobachtungszeit in der A-HAM-Gruppe noch nicht beurteilt werden. GO-A-HAM Abschlussbericht

17 Seite 7 Tabelle Kumulative Analyse primär refraktärer AML-Patienten (Alter 8-6Jahre) der AMLHD93 and AMLHD98A Studien ICE HAM S-HAM A-HAM n=9 n=2 n=22 n=84 Anzahl PR/CR (%) (%) 9 (45%) (45%) 46 (6%) Todesfälle (%) (%) (5%) (%) 3 (4%) Neutropeniedauer (Tage) Thrombopeniedauer (Tage) Zytogenetik normal 4 (4%) 6 (29%) 7 (32%) 27 (32%) Hoch-Risiko 3 (3%) 7 (33%) 7 (32%) 28 (33%) andere (%) 5 (24%) 2 (9%) (2%) abn(q23) (%) (5%) 2 (9%) 6 (7%) allogene Transplantation 4 (44%) 6 (29%) 7 (32%) 37 (44%) 5.2 Gemtuzumab Ozogamicin (GO) Gemtuzumab Ozogamicin ist ein Konjugat eines humanisierten anti-cd33- Antikörpers an Calicheamicin, ein zytostatisches Antibiotikum. Das Effektivitäts- und Toxizitätsprofil von GO wurde in mehreren Studien geprüft, die Substanz ist derzeit für die rezidivierte AML als Monotherapie in einer Dosis von 9mg/m² alle 4 Tage zugelassen. 4 Allerdings ist der Erfolg nach einer solchen Monotherapie sehr begrenzt und nicht von langer Dauer. Deshalb wurde in zwei kontrollierten klinischen Studien GO in Kombination mit Chemotherapie evaluiert. 5,6 Die CR-Rate war in beiden Studien, 86% in der MRC-Studie 6 und 83% in der CALGB-Studie 5, mit über 8% sehr ermutigend. In der MRC-Studie war die einmalige Dosis von 6 mg/m² an Tag der Chemotherapie mit einer hohen Rate an schwerer Lebertoxizität vergesellschaftet. Deshalb wurde in dieser Studie die Dosis auf 3mg/m² an Tag (maximal 5mg absolut) der Chemotherapie reduziert. 6 Zusammenfassend zeigen die verfügbaren Daten der Phase II-Studien zur Kombination von GO mit Chemotherapie GO-A-HAM Abschlussbericht

18 Seite 8 eine Wirksamkeit mit einer dosis-limitierenden Toxizität in der MRC-Studie von 6mg/m². 5.3 Allogene Transplantation nach GO Da bei allen Patienten mit primär refraktärer AML eine allogene Transplantation angestrebt wird, muß bei einer solchen klinischen Prüfung ein spezielles Augenmerk auf die Rate an VOD nach allogener Transplantation gerichtet werden. Eine retrospektive Untersuchung zeigte eine hohe Rate an VOD nach allogener Transplantation bei Patienten die zuvor mit GO behandelt wurden. 7 Die Risikozunahme (odds-ratio) für VOD wurde dabei bei Patienten die GO erhalten hatten mit 2.6 (95%-Konfidenzintervall , n=4) angegeben. Zu bedenken ist allerdings, daß es sich um eine retrospektive Untersuchung handelt, die Analyse auf nur 62 Patienten basiert von denen 4 GO erhalten hatten und GO in einer Dosis von 6mg/m² und 9mg/m² verabreicht wurde. GO-A-HAM Abschlussbericht

19 Seite 9 6 Studienziele 6. Primäres Studienziel Ermittlung des Einflusses der Salvage-Therapie mit GO-A-HAM auf die CR- Rate nach maximal 3 Tagen 6.2 Sekundäre Studienziele Ermittlung der Sicherheit der Salvage-Therapie mit GO-A-HAM Ermittlung des Einflusses der Salvage-Therapie mit GO-A-HAM auf die Rate an VOD nach allogener Transplantation Ermittlung des Einflusses der Salvage-Therapie mit GO-A-HAM auf das Gesamtüberleben im Vergleich zu historischen Kontrollen (AML HD93 Studie, AML HD98-A-Studie) 7 Endpunkte 7. Primärer Endpunkt CR-Rate 7.2 Sekundäre Endpunkte Art, Häufigkeit, Schweregrad, zeitliches Auftreten und Korrelation zur Studienmedikation von unerwünschten Nebenwirkungen Rate an VOD nach allogener Transplantation Gesamtüberlebenszeit GO-A-HAM Abschlussbericht

20 Seite 2 8 Studiendesign Die vorliegende Studie ist eine prospektive einarmige, nicht randomisierte, multizentrische Phase II-Studie einer Kombinationschemotherapie mit Gemtuzumab Ozogamicin, All-trans-Retinsäure, hochdosiertem Cytarabin und Mitoxantron (GO-A- HAM) für Patienten mit primär refraktärer akuter myeloischer Leukämie im Alter zwischen 8 und 6 Jahren. 8. Zeitplan, Patientenzahl, Rekrutierung Geplant war eine Rekrutierungsphase von 2 Jahren. Insgesamt sollten maximal 84 Patienten für die Studie rekrutiert werden. Aus organisatorischen Gründen wurde die Rekrutierung erst nach 93 auswertbaren Patienten beendet: Die 9 zusätzlich rekrutierten Patienten wurden im Zeitraum zwischen Einschluss des 84. Patienten und der Feststellung der Auswertbarkeit von mindestens 84 Fällen in die Studie eingeschlossen und erklären sich dadurch, dass im Vorfeld eingeplante Ausfälle nicht eingetreten sind. Die Rekrutierungszeit betrug 3 Jahre. Bezüglich des sekundären Endpunkts Gesamtüberleben ist eine Nachbeobachtung von zwei Jahren nach Abschluss der Studie (Abschluss der Therapie des zuletzt eingeschlossenen Studienpatienten) vorgesehen. Die Auswertung der Gesamtüberlebenszeit ist demnach in diesem Bericht nur als vorläufig anzusehen. 8.2 Teilnehmende Prüfzentren Die Prüfzentren, die an der Studie teilgenommen haben, sind in der Anlage J aufgeführt. 8.3 Auswahlkriterien 8.3. Einschlusskriterien AML definiert nach WHO 8, primär refraktär nach einem Zyklus Standardinduktionstherapie Alter 8-6 Jahre Die Patienten mussten über den Charakter der Studie aufgeklärt worden sein. Eine schriftliche Einwilligungserklärung des Patienten musste vorliegen. GO-A-HAM Abschlussbericht

21 Seite Ausschlusskriterien Akute Promyelozytenleukämie Unkontrollierbare Infektion (inkl. HIV, HBV, HCV) Nicht substituierbare Thrombopenie Schwangerschaft, Stillzeit, unsichere Kontrazeption Teilnahme an anderen klinischen Prüfungen Organinsuffizienz: Niereninsuffizienz mit Serumkreatinin >.5 x Normwert oder Leberinsuffizienz mit Bilirubin, AST oder AP >2 x Normwert, die nicht durch die Grunderkrankung verursacht sind; schwere obstruktive (FEV %Soll < 5%) oder restriktive Lungenerkrankung; Herzinsuffizienz Grad NYHA III/IV Schwere neurologische/psychiatrische Störung, welche die Fähigkeit zur Abgabe einer gültigen Einverständniserklärung und die Compliance mit der Studie beeinträchtigen könnte Fehlende Bereitschaft zur Speicherung und Weitergabe der persönlichen Krankheitsdaten im Rahmen des Protokolls Allgemeinzustand nach Allgemeinzustand nach WHO > Vorzeitiger Studienabbruch von Patienten Widerruf der Einwilligung Medizinische Gründe, z.b. neu aufgetretene Erkrankung, unerwünschte Ereignisse Schwangerschaft Bei Therapieabbruch war die Erstellung einer abschließenden Therapiebeurteilung notwendig. Dabei musste der Grund für den Abbruch dokumentiert werden. GO-A-HAM Abschlussbericht

22 Seite 22 9 Behandlungsplan 9. Zytostatika 9.. Cytarabin Handelsform: Ampullen à 4 mg, mg, mg und 4mg (ARA-cell ) Aufbewahrung: +2 bis +8 C Zubereitung: Verdünnung in.9% NaCl-Lösung oder 5% Glucose-Lösung Anwendung: i.v. Infusion über 3 h 9..2 Mitoxantron Handelsform: Ampullen à mg, 2 mg, 25 mg und 3 mg (Novantron ) Aufbewahrung: +2 bis +8 C Zubereitung: Verdünnung in.9% NaCl-Lösung oder 5% Glucose-Lösung Anwendung: i.v. Infusion über 5 Min 9..3 All-trans-Retinsäure Handelsform: Kapseln à mg (Vesanoid ) Anwendung: oral 9..4 Gemtuzumab Ozogamicin (Mylotarg ) Handelsform: 2ml Ampulle à 5 mg lyophilisiertes Mylotarg Aufbewahrung: +2 bis +8 C, Licht geschützt Zubereitung: Auflösen des lyophilisierten Mylotargs mit 5 ml sterilem H 2 O. Anschließend Verdünnung in ml.9% NaCl-Lösung, Licht geschützt Anwendung: i.v. über 2 h über einen gesonderten i.v. Zugang mit einem.2 micron Filter (peripherer Zugang oder mehrlumiger ZVK) Prämedikation: Paracetamol mg Ranitidin 3 mg Dimetindenmaleat mg GO-A-HAM Abschlussbericht

23 Seite Therapieschema AMLSG 5-4 GO-A-HAM Cytarabin Mitoxantron 3 g/m 2 i.v. 2 mg/m 2 i.v. GO 3 mg/m 2 i.v. (max. 5 mg absolut) 45 mg/m 2 5 mg/m 2 ATRA p.o. Tag GO-A-HAM Cytarabin 3 g/m 2 alle 2h i.v. Tag -3 jeweils über drei Stunden Mitoxantron 2 mg/m 2 i.v. Tag 2 und 3 jeweils über 5 Minuten ATRA 45 mg/m 2 p.o. Tag 4-6, aufgeteilt auf drei Tagesdosen, jeweils zu oder kurz nach den Mahlzeiten 5 mg/m 2 p.o. Tag 7-28 aufgeteilt auf drei Tagesdosen, jeweils zu oder kurz nach den Mahlzeiten GO 3 mg/m² i.v. Tag über zwei Stunden max. 5 mg absolut nach. Dosis Cytarabin GO-A-HAM Abschlussbericht

24 Seite Begleitmedikation GO Prämedikation: Paracetamol mg p.o., Ranitidin 3mg p.o., Dimetindenmaleat mg p.o.. Die gleichzeitige Gabe anderer Zytostatika war nicht zulässig. Die Gabe von G-CSF (Neupogen ) war bei schweren Infektionen nach Abschluss der Chemotherapie zulässig. Hyperurikämie-Prophylaxe: initiale Gabe von Allopurinol 3mg/d p.o., dann Reduktion entsprechend dem Harnsäure-Serumspiegel. Während der Therapie mit hochdosiertem Cytarabin 6-stündliche Gabe von Corticosteroid-haltigen Augentropfen zur Vermeidung einer Konjunktivitis bis Tag 9. Die Infektionsprophylaxe während der Phase der Knochenmarkaplasie wurde gemäß den SOP s des teilnehmenden Zentrums durchgeführt. Frühzeitige parenterale Ernährung bei schwerer Mukositis und/oder schwerer Diarrhoe. Bei Fieber >38.5 C oder 2 x 38. C im Abstand von 2 Stunden: Blutkulturen, Mittelstrahlurin, Stuhlkulturen und Körperabstriche, Röntgen-Thorax, i.v. antibiotische Therapie (gemäß den SOP des teilnehmenden Zentrums) 9.4 Substitution von Blutprodukten: Thrombozyten <-5/nl oder Blutung: Substitution von Thrombozyten-Konzentraten Hb-Werte <8. mg/dl: Substitution von Erythrozyten-Konzentraten Hypofibrinogenämie <8 mg% oder Zeichen der Verbrauchskoagulopathie: Substitution mit "fresh frozen plasma" (FFP) GO-A-HAM Abschlussbericht

25 Seite 25 Prüfung der Wirksamkeit Die Prüfung der Wirksamkeit basierte auf den Ergebnissen der Untersuchungen des peripheren Blutes und des Knochenmarks. Beide Untersuchungen waren Grundlage der Remissionsbeurteilung. Als Erfolg wurde das Erreichen einer CR nach der Therapie mit GO-A-HAM gewertet. Vor Beginn der Therapie wurden bei allen Patienten eine Untersuchung des peripheren Blutes mit Differentialblutbild und eine Knochenmarkaspirationszytologie bzw. Knochenmarkstanze durchgeführt. Bei Patienten mit Verdacht auf extramedullären Befall musste eine Biopsie des entsprechenden Gewebes erfolgen (z.b. Hautbiopsie, Lumbalpunktion, etc.). Nach Regeneration der Hämatopoese oder spätestens an Tag 3 erfolgte eine erneute Evaluation mit Blutbild, Differentialblutbild, Knochenmarkaspirationszytologie bzw. Knochenmarkstanze und, bei Vorliegen eines extramedullären Befalls vor Therapie, eine Biopsie des entsprechenden Gewebes. Definitionen. Allgemein Rezidivfreies Überleben: 9 Dieser Zeitraum kann nur für Patienten, die eine CR erreicht haben, bestimmt werden. Er ist definiert als die Anzahl an Tagen zwischen dem Datum der CR und dem Zeitpunkt des Rezidivs oder des Todes des Patienten. Patienten, bei denen keines der zuvor definierten Ereignisse auftrat, werden zum letzten Follow-up Datum zensiert. Gesamtüberleben: 9 Anzahl der Tage zwischen dem Datum des Einschlusses in die Studie und Zeitpunkt des Todes des Patienten. Patienten, die zum Ende der Nachbeobachtungszeit leben, werden zum letzten Follow-up-Datum zensiert. GO-A-HAM Abschlussbericht

26 Seite 26 VOD nach allogener Transplantation (Baltimore Kriterien) 2 : Bilirubin > 2 mg/dl bzw. > 34µmol/l Hepatomegalie Schmerzen im rechten oberen Quadranten Aszites Gewichtszunahme (> 5% des Ausgangsgewichts) Schweregrad der VOD 2 Keine VOD Milde VOD Mittelschwere VOD Schwere VOD keines der obigen Ereignisse trifft zu Die diagnostischen Kriterien sind erfüllt, aber es ist keine Behandlung notwendig und die Erkrankung ist selbstlimitierend. Eine Behandlung ist notwendig (Diuretika, Analgesie aufgrund schmerzhafter Hepatomegalie), aber die VOD verschwindet vollständig. Tod durch die VOD, oder die VOD ist nach Tagen immer noch vorhanden..2 Definition des Therapieergebnisses Das Therapieergebnis wurde nach den NCI-Kriterien kategorisiert: Komplette Remission (CR) 9 Keine Blasten im peripheren Blut, Regeneration der Hämatopoese mit Thrombozyten > /nl und Neutrophilen >./nl, Blastenanteil im Knochenmark < 5%, keine extramedulläre Manifestation nachweisbar. Keine transfusions-bedürftige Anämie. Komplette Remission mit inkompletter hämatopoetischer Regeneration (CRi) 9 wie CR jedoch ohne volle Regeneration der Neutrophilen (Neutrophile <./nl) oder Thrombozyten (Thrombozyten < /nl) Partielle Remission (PR) 9 Regeneration der Hämatopoese mit Thrombozyten > /nl und Neutrophilen >./µl, keine transfusionsbedürftige Anämie, Reduktion des initialen GO-A-HAM Abschlussbericht

27 Seite 27 Blastenanteils im Knochenmark auf Werte zwischen 5-25% oder bei initialen Werten zwischen 2 und 49% Reduktion des Blastenanteils im Knochenmark um mindestens 5%, Rückbildung einer initial nachweisbaren extramedullären Manifestation. Refraktäre AML (RD) 9 keine CR, CRi oder PR Frühtodesfall (ED) 9 Tod während der Chemotherapie oder spätestens 7 Tage nach Abschluss derselben. Hypoplastischer Todesfall (HD) 9 Todesfall später als 7 Tage nach Abschluss der Chemotherapie ohne Regeneration der Hämatopoese, keine erneute Chemotherapie.3 Definition nicht akzeptabler Toxizität Toxizitäten wurden nach den NCI Kriterien, Version 3. definiert (siehe Anhang D). Nicht akzeptable Toxizität der Studientherapie wurde definiert als. Rate an NCI-CTC (Version 3.) Grad 4+5 Leber-Toxizität > % 2. Rate an Frühtodesfällen/hypoplastischen Todesfällen > 25% 3. Rate an schwerer VOD nach allogener Transplantation > 2% 2 Datenmanagement 2. Datenerhebung Die Datenerhebung erfolgte anhand von einheitlichen Dokumentationsbögen (Anhang E). 2.2 Datenverarbeitung In der Studienzentrale wurden die Daten per EDV erfasst. Die Eingabe erfolgte nach Prüfung auf Konsistenz und Plausibilität. Die Daten wurden durch Range-, Validitätsund Konsistenzchecks auf ihre Richtigkeit überprüft. Nicht plausible oder fehlende Daten wurden nach Rücksprache mit dem Prüfarzt korrigiert bzw. ergänzt. Die validierten Daten wurden in der Datenbank abgelegt. GO-A-HAM Abschlussbericht

28 Seite Aufbewahrung der Studienunterlagen Die Originale aller zentralen Studiendokumente einschließlich Dokumentationsbogen werden in der Studienzentrale für mindestens 5 Jahre nach Erstellung des Abschlussberichts aufbewahrt. Der Prüfarzt-/-Leiter des Prüfzentrums bewahrt die angefallenen administrativen Dokumente (Schriftverkehr mit Ethikkommission, Überwachungsbehörde, Studienleitung, Studienzentrale), die Patientenidentifikationsliste, die unterschriebenen Einwilligungserklärungen, Kopien der Dokumentationsbogen und der allgemeinen Studiendokumentation (Protokoll, Amendments) für die oben genannte Zeit auf. Originaldaten der Studienpatienten (Krankenakten) werden entsprechend der für die Prüfzentren (die Prüfärzte) gültigen Archivierungsfrist aufbewahrt. 2.4 Analysesoftware Die Analysen wurden mit dem Softwarepaket R (Version 2.3..) durchgeführt. Verwendet wurden dabei die Pakete cmprsk, survival, Design und Hmisc. GO-A-HAM Abschlussbericht

29 Seite 29 3 Datenbasis für die Analyse 3. Übersicht In Studie eingeschlossen: N=95 Studienmedikation erhalten: N=93 Keine Therapie erhalten N=2 Gründe: Vor Therapie verstorben: n= Einverständnis zurückgezogen: n= Studie beendet: N= Auswertungskollektiv Aus organisatorischen Gründen wurde die Rekrutierung erst nach 93 auswertbaren Patienten beendet: Die 9 zusätzlich rekrutierten Patienten wurden im Zeitraum zwischen Einschluss des 84. Patienten und der Feststellung der Auswertbarkeit von mindestens 84 Fällen in die Studie eingeschlossen und erklären sich dadurch, dass im Vorfeld eingeplante Ausfälle nicht eingetreten sind. GO-A-HAM Abschlussbericht

30 Seite 3 Die Daten aller Patienten, die die Studienmedikation erhalten haben (n=93), werden bei den Analysen bezüglich Wirksamkeit und Sicherheit des Therapieschemas berücksichtigt. In die Auswertung der primären Zielgröße CR-Rate gehen wie geplant die ersten 84 auswertbaren Patienten ein. Das Ergebnis der Auswertung nach 93 Patienten wird zusätzlich berichtet. 3.3 Stand der Daten Die Analysen zum Abschluss der Studie basieren auf dem Stand der Datenbank vom GO-A-HAM Abschlussbericht

31 Seite 3 4 Analyse der Wirksamkeit 4. Demographische und Baseline-Charakteristika der Patienten Variable Median Range Alter (Jahre) * Blutbild bei Erstdiagnose Hb g/dl 9, 5-3,3 Thrombozyten G/l Leukozyten G/l 6,6-243,6 Blastenanteil in % 47 - Missing values N=3 KM Blastenanteil in % 7 6,5 - Missing values N=5 LDH U/l Missing values N=6 Blutbild Start der Therapie Hb g/dl 9,4 6, - 2,9 Missing values N=3 Thrombozyten G/l 33,5, 773 Missing values N=3 Leukozyten G/l,4, - 47,7 Missing values N=3 Blastenanteil in % 4-92 Missing values N=9 KM Blastenanteil in % 6 5,5 - Missing values N=7 LDH U/l 22 33,5-33 Karyotyp Risikoeinteilung t(8;2)/inv(6) normal Anzahl (%) 3 (3%) 37 (42%) GO-A-HAM Abschlussbericht

32 Seite 32 various high risk complex Missing values Typ der AML saml taml de novo AML Geschlecht Männlich weiblich 8 (2,5%) 2 (4%) 8 (2,5%) N=5 8 (9,4 %) 4 (4,3%) 7 (76,3%) 45 (48,4%) 48 (5,6%) * 2 Patienten sind analog der 6-4-Studie behandelt und trotz ihres Alters > 6 Jahre in die 5-4 Studie eingeschlossen worden. 4.2 Auswertung der Primärzielgröße CR-Rate Als Nullhypothese wurde H : π <.4 verwendet, wobei π die wahre CR-Rate bezeichnet. Eine wirksame Therapie sollte dagegen eine CR-Rate von mindestens 55% erreichen (H : π.55). Die biometrische Planung zur Prüfung der Wirksamkeit basiert auf dem Optimal Two Stage Design von Simon. Gefordert war eine komplette Remission (CR) nach GO-A- HAM bei mehr als von 26 behandelten Patienten in der ersten Stufe. Die Auswertung der ersten Stufe wurde im August 25 durchgeführt. Da bereits nach 25 behandelten Patienten 2 Patienten eine komplette Remission erreicht hatten, wurde die Rekrutierung zum Zweck der Zwischenauswertung nicht unterbrochen. Die ersten 26 auswertbaren Patienten gingen in die Analyse mit ein. Ergebnisse der Zwischenauswertung: CR n=2 (46%) PR n=4 (5%) RD n=8 (3%) ED/HD n=2 (8%) Es konnte die Mindestanzahl an kompletten Remissionen erreicht werden. Damit wurde die Studie fortgesetzt. GO-A-HAM Abschlussbericht

33 Seite 33 Die Auswertung der zweiten Stufe des Optimal Two Stage Design von Simon sollte nach insgesamt 84 auswertbaren Patienten erfolgen. Laut biometrischer Planung ist die Therapie dann abzulehnen, falls insgesamt nicht mehr als 4 Patienten eine CR erreichen. Im anderen Fall kann die Wirksamkeit der Therapie in der Phase II Prüfung als nachgewiesen angesehen werden. Ergebnisse der Auswertung der zweiten Stufe des Optimal Two Stage Design nach 84 auswertbaren Patienten: CR n=44 (52%) PR n=9 (%) RD n=28 (33%) ED n=3 (4%) Unter Verwendung des von Jung & Kim beschriebenen Verfahren zur Schätzung von Erfolgsraten im Zweistufendesign (Jung & Kim, Stat Med ) ergibt sich eine geschätzte CR-Rate von 54.8% (95%-Konfidenzintervall : [.42 ;.65], bestimmt nach Jennison & Turnbull, Technometrics ). Die Nullhypothese H : π <.4 (π bezeichnet die wahre CR-Rate der Kombinationschemotherapie GO-A-HAM) kann damit abgelehnt werden. Im Folgenden sind die Ergebnisse der Auswertung mit allen auswertbaren Patienten dargestellt (n=93): CR n=47 (5%) PR n= (%) RD n=33(35%) ED n=3 (3%) Mit insgesamt 47 kompletten Remissionen ergibt sich für die Schätzung der Wahrscheinlichkeit einer CR unter Berücksichtigung des Zweistufenkonzepts ein Wert von 53.7% (Jung & Kim, Stat Med ) mit dem 95%-Konfidenzintervall [.44 ;.636] (bestimmt nach Jennison & Turnbull, Technometrics ). GO-A-HAM Abschlussbericht

34 Seite Multivariable Analyse bezüglich des Ansprechens Für die primäre Zielgröße CR-Rate wurden multivariable Analysen mittels logistischer Regression durchgeführt. Folgende Einflussvariablen wurden in die Analysen aufgenommen: Blutbild und LDH bei Erstdiagnose und bei Start der Therapie, molekulargenetischer und zytogenetischer Befund, Alter, Knochenmarkbefund bei Erstdiagnose und Start der Therapie, Typ der AML. Eine Adjustierung des Fehlers. Art bezüglich Multiplen Testens wurde nicht vorgenommen. Univariable Darstellung der Einflussvariablen: Evaluation zum Zeitpunkt der Erstdiagnose: Variable Response Ja (n=47) LDH Median 443,5 Range 4 24 Missing values N=3 Leukozyten Median 9.3 Range KM Blasten (%) Median 7 Range Missing values N=3 * Wilcoxon-Mann-Whitney Test Evaluation vor Start der Therapie mit GO-A-HAM: Variable Response Ja (n=47) LDH Median 27.5 Range Leukozyten Median.3 Range Missing values N= KM Blasten (%) Median 6 Range 6 94 Missing values N=4 Response Nein (n=46) N= N=2 Response Nein (n=46) N= N=3 p-wert* p-wert* GO-A-HAM Abschlussbericht

35 Seite 35 Variable Response Response p-wert* Ja (n=47) Nein (n=46) Alter (Jahre) Median Range * Wilcoxon-Mann-Whitney Test Response Ja (n=47) Response Nein (n=46) p-wert ** Zytogenetik*** low / normal 2 (47%) 9 (44%).6 various high risk Missing values 3 (29%) (24%) N=2 5 (2%) 9 (44%) N=3 Typ der AML de novo AML 36 (77 %) 35 (76 %). saml / taml (sekundär) (23%) (24%) Geschlecht Männlich weiblich 2 (45%) 26 (55%) 24 (52%) 22(48%).54 ** Fisher s Exakter Test *** Klassifikation der Zytogenetik Low / normal = (t(8;2), inv(6), Normaler Karyotyp High risk = Aberrationen an 3q, 5q, 7q, 2p, 7p, und/oder komplexer Karyotyp ( 3 chromosomale Aberrationen) in Abwesenheit der balancierten Translokationen t(8;2), inv(6)/t(6;6) und t(q23) Various = sonstige Aberrationen Weder univariabel noch im multivariablen logistischen Regressionsmodell konnten Einflüsse der Kovariablen auf die CR-Rate gezeigt werden. Logistisches Regressionsmodell mit allen Kovariablen zum Zeitpunkt der Erstdiagnose: Variable Odds Ratio 95% Konfidenzintervall p Alter (Differenz Jahre) Zytogenetik Various (vs. Low/normal) Zytogenetik GO-A-HAM Abschlussbericht

36 Seite 36 High (vs. Low/normal) Anteil Blasten im KM (Differenz %-Punkte) Log (Leukozyten) Log (LDH) Geschlecht weiblich (vs. männlich) Typ der AML sekundär (vs. de Novo AML) Logistisches Regressionsmodell mit allen Kovariablen vor Start der Therapie mit GO- A-HAM: Variable Odds Ratio 95% Konfidenzintervall p Alter (Differenz Jahre) Zytogenetik Various (vs. Low/normal) Zytogenetik High (vs. Low/normal) Anteil Blasten im KM (Differenz %-Punkte) Log (Leukozyten) Log (LDH) Geschlecht weiblich (vs. männlich) Typ der AML sekundär (vs. de Novo AML) GO-A-HAM Abschlussbericht

37 Seite Kohortenanalyse aller refraktären Patienten aus der AMLSG7-4 im Vergleich zu historischen Kontrollen (AMLHD93, AMLHD98A) In die nachfolgenden Analysen gehen insgesamt 62 refraktäre Patienten aus der AMLSG7-4, 45 refraktäre Patienten aus der AMLHD93 sowie 6 refraktäre Patienten aus der AMLHD98A ein. Die Patienten erhielten die folgenden Salvagetherapie-Schemata: AMLSG7-4 Refraktär n= 62 AMLSG5-4 n=87 Andere Salvagetherapie n=7 A-HAM n= GO-A-HAM n=2 HAM n=5 S-HAM n=4 ICE n=2 Transplantation n= MTC-Glivec n=6 Dauno-AraC n=7 FLAG-Ida n=9 FLAG n=5 Andere n= Keine weitere Therapie n=4 GO-A-HAM Abschlussbericht

38 Seite 38 AMLHD93 Refraktär n= 45 S-HAM n=22 HAM n=9 Andere Salvagetherapie N=8 ICE n=7 Andere n= Keine weitere Therapie n=6 AMLHD98A Refraktär n= 6 A-HAM N=8 Andere Salvagetherapie n=38 HAM n=2 GO-A-HAM n=3 ICE n= FLAG-Ida n=2 FLAG n=2 Dauno-AraC n=3 Transplantation n=3 Andere n=2 Keine weitere Therapie n=4 6 der 93 auswertbaren Patienten der AMLSG5-4 sind zuvor nicht im Rahmen der AMLSG7-4 behandelt worden. Diese gehen nur in die nachfolgende As-Treated- Analyse, nicht jedoch in die Intent-To-Treat-Analyse mit ein. GO-A-HAM Abschlussbericht

39 Seite 39 Eine Adjustierung des Fehlers. Art bezüglich Multiplen Testens wurde nicht vorgenommen Ziel der Kohortenanalyse Seit 993 wurden innerhalb der Studien der AMLSG Ulm (AML HD93, AMLHD98A und AMLSG7-4) unterschiedliche Salvagetherapie-Konzepte überprüft und aufgrund der vorliegenden Daten schrittweise weiterentwickelt. So war in der AML HD93-Studie für Patienten, die nach dem ersten Induktionszyklus keine PR oder CR erreicht hatten, eine Salvage-Therapie mit S-HAM (Alter <55 Jahre) oder HAM (Alter 55-6 Jahre), in der AML HD98-A-Studie eine Therapie mit A-HAM 3 und in der AMLSG7-4-Studie eine Therapie mit GO-A-HAM vorgesehen. Desweiteren wurde aufgrund der Erfahrungen aus der AMLHD93 Studie und den vorliegenen Daten aus der Literatur sowohl bei primär refraktären Patienten der AMLHD98A als auch der AMLSG7-4 Studie (AMLSG5-4) nach der Salvage- Therapie eine allogene Transplantation angestrebt. Die Prognose nach allogener Transplantation wird maßgeblich durch den Remissionsstatus vor Transplantation beeinflusst. 4,5,6 Das primäre Ziel der Kohortenanalyse ist es daher, den Effekt der drei Salvagetherapie-Konzepte auf die Ansprechrate nach Salvagetherapie zu vergleichen. Die Ergebnisse der Intent-To-Treat- und As-Treated-Analysen sowie der multivariablen Analyse bezüglich des Ansprechens nach Salvage sind im folgenden dargestellt. Um den Gesamteffekt der verschiedenen Konzepte in Kombination mit der allogenen Transplantation auf das Überleben der refraktären Patienten zu beurteilen, wurde das vorläufige Gesamtüberleben der Patienten in einer Intent-To-Treat-Analyse untersucht. Die Endauswertung des Gesamtüberlebens ist nach Ablauf der im Protokoll der AMLSG5-4 Studie vorgesehenen Nachbeobachtungszeit von 2 Jahren geplant. GO-A-HAM Abschlussbericht

40 Seite Intent-to-treat Analyse Ansprechen auf die Salvagetherapie: AMLHD93 (n=45) AMLHD98A (n=6) AMLSG7-4 (n=62) p* CR Ansprechen (CR) in % 8% 32% 53% <. PR Ansprechen (PR und 3% 6% 6%. CR) in % RD ED 2 3 Missing values 6 2 Anzahl transplantierter 4 (3%) 3 (64%) 9 (73%) <. Patienten *Fisher s Exakter Test Gesamtüberleben: Studie N Events Mediane Überlebenszeit (Monate) 95 % Konfidenzintervall (Monate) AMLHD AMLHD98A AMLSG NA Das Gesamtüberleben berechnet sich aus der Differenz zwischen dem Datum der Erstdiagnose und dem Todesdatum bzw. Datum des letzten Follow-ups. GO-A-HAM Abschlussbericht

41 Seite 4 HD93 HD98A Survival (%) Time (months) Unterschied 7-4 vs. HD98A: Log-Rank-Test p=.4 Unterschied 7-4 vs. HD93: Log-Rank-Test p<. GO-A-HAM Abschlussbericht

42 Seite As-treated Analyse Da in jeder Studie etwa 3% der Patienten nicht mit der jeweils für sie vorgesehenen Salvagetherapie, sondern mit anderen Therapiekonzepten behandelt worden waren, wurde zusätzlich zur Intent-To-Treat-Analyse eine As-Treated-Analyse durchgeführt. Dabei wurden die jeweils verabreichten Salvagekonzepte folgendermaßen gruppiert*: HIDAC = HAM/S-HAM FLAG/FLAG-Ida HA HAI A-HAE ATRA+HIDAC = A-HAM GO+ATRA+HIDAC = GO-A-HAM TPL = allogene Tranplantation (MUD, MRD) direkt nach der ersten Induktion Andere = 5-Azazytidine A-ICE/ICE Dauno-AraC FLAMSA MTC-Glivec Andere * Erläuterung der abgekürzten Therapieschemata: A-HAE= ATRA + Hochdosis AraC + Etoposid A-HAM = ATRA + Hochdosis AraC + Mitoxantron A-ICE= ATRA + Idarubicin+ Cytarabin + Etoposid Dauno-AraC = Daunorubicin + Cytarabin FLAG= Fludarabin + Hochdosis AraC + G-CSF FLAG-Ida= Idarubicin + Fludarabin + Hochdosis AraC + G-CSF FLAMSA = Fludarabin + Cytarabin + Amsacrine GO-A-HAM = Gemtuzumab Ozogamicin + ATRA + Hochdosis AraC + Mitoxantron HA = Hochdosis AraC HAI = Hochdosis AraC + Idarubicin HAM = Hochdosis AraC + Mitoxantron ICE = Idarubicin + Cytarabin + Etoposid MTC-Glivec = Mitoxantron + Topotecan + Cytarabin + Imatinib S-HAM = Sequentielles HAM-Schema GO-A-HAM Abschlussbericht

43 Seite 43 Bei insgesamt 4 Patienten wurde keine Salvagetherapie verabreicht. In die Astreated-Analyse gehen daher 359 Patienten mit ein. Ansprechen auf die Salvagetherapie: HIDAC ATRA+ HIDAC GO+ ATR A + TPL Andere HIDAC p* (n=76) (n=28) (n=98) (n=3) (n=44) CR Ansprechen 28% 33% 5% 73% 45%.3 (CR) in % PR 36 4 Ansprechen 42% 62% 62% 82% 55%.2 (PR und CR) in % RD ED Missing values Anzahl 38 (5%) 86 (67%) 75 (77%) 28 (64%) transplantierter Patienten * Fisher s Exakter Test Zur Identifikation prognostisch einflussreicher Faktoren für das Ansprechen nach Salvagetherapie (CR/PR) wurde im Rahmen der Kohortenanalyse mittels logistischer Regression eine multivariable Analyse durchgeführt. Die folgenden Einflussvariablen wurden dabei als mögliche Faktoren analysiert: Zytogenetische Risikogruppe (Low/normal, various, high risk**), Alter, LDH und Leukozyten bei Erstdiagnose, Salvagetherapie (HIDAC, ATRA+HIDAC, GO+ATRA+HIDAC, TPL, andere), Geschlecht (m, w). ** Klassifikation der Zytogenetik Low / normal = (t(8;2), inv(6), Normaler Karyotyp High risk = Aberrationen an 3q, 5q, 7q, 2p, 7p, und/oder komplexer Karyotyp ( 3 chromosomale Aberrationen) in Abwesenheit der balancierten Translokationen t(8;2), inv(6)/t(6;6) und t(q23) Various = sonstige Aberrationen GO-A-HAM Abschlussbericht

44 Seite 44 Die Variablenselektion im logistischen Regressionsmodell erfolgte über das Backward-Selection-Verfahren. Im Endmodell (adjustiert für die zytogenetische Risikogruppe) wurden die folgenden Variablen als prognostische Faktoren identifiziert: Variable Odds Ratio 95% Konfidenzintervall p Alter (Differenz Jahre) Salvagetherapie ATRA (vs HIDAC) Salvagetherapie GO + ATRA (vs HIDAC) Salvagetherapie TPL (vs HIDAC) Log(LDH) Zusammenfassung Die CR-Rate der refraktären Patienten in der AMLHD98A-Studie, die als Salvagetherapie A-HAM erhalten haben, lag bei 39% (siehe Fallzahlplanung Studienprotokoll). Ziel der AMLSG5-4-Studie war es, eine Verbesserung der CR- Rate durch die Kombination von GO und A-HAM zu zeigen. Als Nullhypothese wurde deshalb H : π <.4 verwendet, wobei π die wahre CR-Rate bezeichnet. Mit insgesamt 44 kompletten Remissionen bei den geplanten 84 Patienten bzw. 47 kompletten Remissionen bei allen 93 auswertbaren Fällen wurde eine CR-Rate von 54.8% (95%-Konfidenzintervall : [.42 ;.65] bzw. 53.7% (95%-Konfidenzintervall: [.44 ;.636]) erreicht. Die Nullhypothese, dass die durch GO-A-HAM erreichte CR-Rate nicht größer als die durch A-HAM erreichte CR-Rate von 39% ist, kann damit abgelehnt werden. Auch in der As-treated-Auswertung der Kohortenanalyse aller refraktären Patienten aus der AMLHD93, der AMLHD98A und der AMLSG7-4 Studie lag die CR-Rate bei den mit GO-A-HAM behandelten Patienten mit 5% deutlich höher als bei den mit A-HAM (3%) oder nur mit HIDAC (28%) behandelten Patienten. GO-A-HAM Abschlussbericht

45 Seite 45 Im multivariablen Modell wurde aufgrund ihrer klinischen Relevanz auch die partielle Remission als Therapieansprechen gewertet. Es konnte gezeigt werden, dass die Chance, eine PR oder CR zu erreichen, unter Berücksichtigung des Alters und der LDH bei Diagnose, in der mit A-HAM behandelten Patientengruppe im Vergleich zur HIDAC-Gruppe 2,6-fach (OR 2.56, 95%-K.I ), in der mit GO-A-HAM behandelten Gruppe 2,9-fach (OR 2.88, 95%-K.I ) erhöht ist. Auch die direkt nach der ersten Induktion statt einer Salvagechemotherapie tranplantierten Patienten haben im Vergleich zur HIDAC-Gruppe eine 5,5-fache Chance auf eine Remission (CR-Rate 73%). Hierbei muss allerdings berücksichtigt werden, dass allogene Stammzelltransplantationen nur in ausgewählten Prüfzentren und bei Vorhandensein passender Spender durchgeführt werden können und dadurch nicht allen refraktären Patienten direkt nach der ersten Induktion zur Verfügung stehen. GO-A-HAM Abschlussbericht

46 Seite 46 5 Analyse der Sicherheit 5. Unerwünschte Ereignisse 5.. Toxizitäten Toxizitäten wurden nach den NCI-CTC Kriterien, Version 3. erfasst. Bei 34 von 93 Patienten (36,6%) sind während der Therapie insgesamt 62 Toxizitäten aufgetreten. Dabei verteilen sich die Toxizitäten wie folgt auf die n=34 Patienten: Anzahl der Patienten [n] Toxizität 9 2 Toxizitäten 8 3 Toxizitäten 3 4 Toxizitäten 3 5 Toxizitäten > 5 Toxizitäten Übersicht über alle aufgetretenen Toxizitäten (n=62): CTC-grade ADVERSE EVENT N CARDIAC ARRHYTHMIA Supraventricular and nodal arrhythmia CARDIAC GENERAL Hypotension Left ventricular systolic dysfunction Pericardial effusion (non-malignant) DIC(disseminated intravascular coagulation) GO-A-HAM Abschlussbericht