Sekundärprävention des Schlaganfalls: Was ist neu? Hans-Christoph Diener, Martin Grond, Michael Böhm, Hans-Henning Eckstein, Michael Forsting

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1 ÜBERSICHTSARBEIT Sekundärprävention des Schlaganfalls: Was ist neu? Hans-Christoph Diener, Martin Grond, Michael Böhm, Hans-Henning Eckstein, Michael Forsting Universitätsklinik für Neurologie, Essen: Prof. Dr. med. Diener Neurologische Klinik, Kreisklinikum Siegen, Siegen: Prof. Dr. med. Grond Klinik für Innere Medizin III, Universitätsklinikum des Saarlandes, Homburg: Prof. Dr. med. Böhm Abteilung Gefäßchirurgie, Klinikum rechts der Isar (MRI), Technische Universität München (TUM): Prof. Dr. med. Eckstein Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie und Neuroradiologie, Essen: Prof. Dr. med. Forsting ZUSAMMENFASSUNG Einleitung: Patienten nach einer TIA oder einem ischämischen Insult haben ein 5- bis 15-prozentiges jährliches Risiko eines Reinsultes. Daher ist eine an der Ätiopathogenese orientierte Sekundärprävention von hoher Bedeutung. Methoden: Übersicht zu den Ergebnissen aktueller randomisierter Studien zur Sekundärprävention des Schlaganfalls auf der Basis einer selektiven Literaturaufarbeitung durch die Autoren. Ergebnisse: In der Sekundärprävention des Schlaganfalls sind moderne Antihypertensiva und Atorvastatin wirksam. Die Kombination von Acetylsalicylsäure (ASS) und retardiertem Dipyridamol ist wirksamer als ASS. Eine orale Antikoagulation ist bei atherothrombotischer Genese nicht wirksamer als die Gabe von ASS. Die Kombination von ASS mit Clopidogrel ist nicht wirksamer als ASS oder Clopidogrel allein. Bei Patienten mit Vorhofflimmern ist die orale Antikoagulation mit Warfarin der Kombinationstherapie von ASS plus Clopidogrel überlegen. Die Behandlung einer Hyperhomocysteinämie mit B-Vitaminen und Folsäure ist nicht wirksam. Bei der Behandlung von symptomatischen Stenosen der A. carotis interna hat die Carotisendarterektomie geringere Komplikationsraten als das Carotisstenting. Ungeklärt ist noch, ob Letzteres in ähnlicher Weise wie die Operation in der Lage ist, Schlaganfälle auf Dauer zu verhindern. Dtsch Arztebl 2007; 104(44): A Schlüsselwörter: Sekundärprävention des ischämischen Insultes, Risikofaktor, Thrombozytenfunktionshemmer, Statin, Vorhofflimmern, Stenosen der A. carotis interna Bei Patienten, die eine transiente ischämische Attacke (TIA) oder einen ersten ischämischen Insult erlebt haben, besteht ein hohes Risiko, einen ersten oder erneuten Schlaganfall zu erleiden. Eine Sekundärprävention ist daher von eminenter Bedeutung. In den letzten Jahren sind viele randomisierte Studien publiziert worden, deren Ergebnisse Implikationen für die medikamentöse Sekundärprävention beim Schlaganfall bieten. Diese Übersichtsarbeit fasst diese Studienergebnisse zusammen und referiert, welche praktischen Konsequenzen die Ergebnisse der Studien haben. Sie stützt sich auf eine selektive Literaturaufarbeitung mit MedLine und die Sichtung der Literaturverzeichnisse der deutschen, europäischen und amerikanischen Leitlinien. Eine ausführlichere Darstellung kann den deutschen und amerikanischen Leitlinien entnommen werden (1, 2). Die Studien SUMMARY Secondary Stroke Prevention: Recent Advances Introduction: Patients who have suffered a TIA or ischemic stroke have a 5 to15% annual risk of recurrent stroke. This underlines the need for secondary prevention based on the pathophysiology of the initial event. Methods: Selective review of recently published randomized trials in secondary stroke prevention. Results: Second generation antihypertensive drugs are effective for secondary prevention of stroke. Atorvastatin at a dose of 80 mg is more effective than placebo. The combination of aspirin and dipyridamole is more effective than aspirin monotherapy whereas the combination of aspirin and clopidogrel is neither superior to aspirin nor to clopidogrel. Oral anticoagulation is not superior to aspirin in patients with non cardiac sources. The combination of aspirin and clopidogrel is also inferior to oral anticoagulation with warfarin in patients with atrial fibrillation. The treatment of high homocysteine level with vitamin B and folic acid does not prevent stroke. The optimal treatment of symptomatic high grade carotid artery stenosis is still a matter of debate. The complication rate is lower with endarterectomy than with stenting. In addition there are no data yet to suggest that stenting is able to prevent ipsilateral stroke in the long run. Dtsch Arztebl 2007; 104(44): A Key words: secondary stroke prevention, vascular risk factor, antiplatelet drug, statin, atrial fibrillation, stenosis of the internal carotid artery selbst sind in Tabelle 1 detailliert aufgeführt. Tabelle 2 zeigt die wichtigsten Therapieempfehlungen mit absoluter Risikoreduktion und number needed to treat (NNT). Arterielle Hypertonie Die arterielle Hypertonie ist der wichtigste Risikofaktor für den Schlaganfall, auch für den Rezidivinsult nach TIA oder erstem Schlaganfall. Es gibt sehr viel weniger Therapiestudien bei der arteriellen Hypertonie zur Sekundärprävention als zur Primärprävention. In der PROGRESS- Studie wurde an Patienten, bei denen das akute Ereignis zum Teil schon lange zurück lag, über einen Zeitraum von 5 Jahren gezeigt, dass eine Kombination des ACE-Hemmers Perindopril mit dem Diuretikum Indapamid im Vergleich zu Placebo zu einer 4-prozentigen absoluten Risikominderung für einen erneuten Schlaganfall A 3016 Deutsches Ärzteblatt Jg. 104 Heft November 2007

2 führt (3). Perindopril als Monosubstanz war nicht wirksamer als Placebo. Die Risikoreduktion durch die Kombination ergab sich sowohl für Patienten mit erhöhtem als auch mit normalem Blutdruck. Sartane, eine moderne Klasse von Antihypertensiva, haben in der Primärprävention des Schlaganfalls biologische Effekte, die offenbar über den einer reinen Blutdrucksenkung hinausgehen (4). In der MOSES-Studie wurden Patienten mit arterieller Hypertonie und flüchtiger oder permanenter zerebraler Ischämie entweder mit dem Angiotensinrezeptorblocker Eprosartan oder dem Calciumantagonisten Nitrendipin über einen mittleren Zeitraum von 2,5 Jahren behandelt. In beiden Patientengruppen gelang eine signifikante und absolut identische Reduktion der Blutdruckwerte. Bezüglich des primären Endpunktes, nämlich die Gesamtmortalität und die kardio- und zerebrovaskulären Ereignisse einschließlich Rezidiven, ergab sich eine 3,5-prozentige absolute Risikoreduktion zugunsten von Eprosartan, die signifikant war (5). In Bezug auf zerebrovaskuläre Ereignisse ergaben sich folgende Ergebnisse: Schlaganfälle 31 (Eprosartan) versus 39 (Nitrendipin); TIAs: 66 versus 92; Blutungen: 5 versus 3. Der Nutzen von Telmisartan im Vergleich zu Placebo zusätzlich zu einer üblichen antihypertensiven Medikation in der Sekundärprävention des Schlaganfalls wird im Moment in der PRoFESS-Studie untersucht, die über Patienten rekrutiert hat und die Nachbeobachtungsphase Ende 2007 abschließt. Dabei wird auch untersucht, ob ein Sartan neuroprotektive Eigenschaften hat (Reduktion der Schwere eines Reinsultes) und ob es in der Lage ist, die Entwicklung einer vaskulären Demenz zu verhindern oder zu verlangsamen (6). Insgesamt ist in der Sekundärprävention die Senkung erhöhter Blutdruckwerte wichtiger als der Einsatz eines spezifischen Antihypertensivums. In der Sekundärprävention des Schlaganfalls hat die Kombination eines ACE- Hemmers mit einem Diuretikum auch bei Patienten mit normalen Blutdruckwerten einen protektiven Effekt, während ein ACE-Hemmer in der Monotherapie nicht besser wirksam war als Placebo (3). Ein Angiotensinrezeptorblocker war bei der Vermeidung vaskulärer Ereignisse signifikant besser wirksam als ein Calciumantagonist bei identischen Blutdruckwerten. Beide therapeutischen Ansätze sind aber zum Teil schwierig umzusetzen, wiel die entsprechenden Substanzen auf der Me-too-Liste stehen und für GKV-Versicherte nicht verschrieben werden sollen. Die Ergebnisse der Studien müssen repliziert werden, bevor eine generelle Anwendung dieser Substanzgruppen in der Sekundärprävention des Schlaganfalls empfohlen werden kann. Hyperlipidämie Sowohl erhöhtes Cholesterin wie erhöhte Triglyceride sind Risikofaktoren für den ischämischen Insult, insbesondere für eine zerebrale Makroangiopathie mit hämodynamisch relevanten Stenosen hirnversorgender Arterien und der Ausbildung atherosklerotischer Plaques (7). Die wesentlichen Erkenntnisse zur präventiven Wirkung von Statinen stammen aus Studien, die entweder im Rahmen der Primärprävention oder ganz überwiegend bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung durchgeführt wurden. Die Studien, die es zu den Statinen gibt, schließen Patienten in aller Regel viele Jahre nach dem qualifizierenden Ereignis ein, also zu einer Zeit, in der die Rezidivrate gering ist. Dies erklärt auch, warum mit der Gabe von Simvastatin zwar kardiovaskuläre Ereignisse bei Schlaganfallpatienten, aber nicht erneute Schlaganfälle verhindert werden konnten (8). Die SPARCL-Studie randomisierte Patienten mit TIA oder Schlaganfall, die einen LDL-Cholesterinwert zwischen 100 und 190 mg/dl hatten und keine klinischen Hinweise für eine koronare Herzerkrankung aufwiesen, auf Atorvastatin 80 mg oder Placebo (9). Nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 5 Jahren kam es zu einer 2,2-prozentigen absoluten Risikoreduktion für einen erneuten Schlaganfall unter einer Behandlung mit Atorvastatin. Die Zahl der zerebralen Blutungen nahm unter Atorvastatin allerdings zu (33 Placebo, 55 Atorvastatin). Anhand der derzeitigen Datenlage mit einer randomisierten und placebokontrollierten Studie müssten Patienten mit TIAoder ischämischem Schlaganfall ohne koronare Herzerkrankung mit LDL-Werten zwischen 100 und 190 mg/dl mit 80 mg Atorvastatin pro Tag behandelt werden, um das Rezidivrisiko oder die kardiovaskuläre Morbidität zu senken. Dies stößt aber angesichts des Preises von Atorvastatin und der erforderlichen Zuzahlung auf erhebliche Schwierigkeiten. Ob eine Senkung des LDL- Cholesterins vergleichbar mit den Empfehlungen aus den Studien zu Myokardinfarkt/ koronaren Herzkrankheit wichtiger ist als die Auswahl und Dosierung eines bestimmten Statins, bleibt abzuwarten (1, 10). Thrombozytenfunktionshemmer Bei Patienten mit nicht kardialer Emboliequelle erfolgte seit den 1960erJahren die Sekundärprävention mit Acetylsalicylsäure in niedriger Dosis. Diese Prophylaxe führt zu einer 13-prozentigen relativen und 1-prozentigen absoluten Risikoreduktion pro Jahr. In der 1996 publizierten ESPS 2-Studie zeigte sich, dass die Kombination von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure mit retardiertem Dipyridamol in der Sekundärprävention des Schlaganfalls doppelt so wirksam ist wie eine Acetylsalicylsäure-Monotherapie (11). In die ESPRIT-Studie, eine industrieunabhängige Studie, wurden Patienten mit TIA oder leichtem Schlaganfall eingeschlossen, die entweder mit Acetylsalicylsäure in Dosierungen zwischen 30 und 325 mg am Tag als Monotherapie behandelt wurden, oder zusätzlich Dipyridamol 200 mg 2-mal täglich erhielten (12). 83 % der Patienten erhielten Dipyridamol in retardierter Form. Nach einer mittleren Beobachtungszeit von 3,5 Jahren betrug die Häufigkeit des primären Endpunktes, nämlich vaskulärer Tod, Schlaganfall, Herzinfarkt oder schwere Blutung in der Monotherapie-Gruppe mit Acetylsalicylsäure 16 % und in der Kombinationsgruppe Acetylsalicylsäure plus Dipyridamol 13 %. Trotz methodischer Mängel (offenes Studiendesign, hohe Drop-out-Rate im Dipyridamol-Arm wegen Kopfschmerzen) repliziert diese Studie die Ergebnisse der ursprünglichen ESPS 2-Studie und unterstreicht, dass die Kombination von Acetylsalicylsäure und Dipyridamol signifikant wirksamer ist als eine Monotherapie mit Acetylsalicylsäure. Diese Form der Sekun- Deutsches Ärzteblatt Jg. 104 Heft November 2007 A 3017

3 TABELLE 1 Auflistung der untersuchten Studien Einschlusskriterien Patientenzahl und Endpunkt Ergebnis Signifikanz Intervention SPACE Symptomatische ( 180 d) Carotis- 585 STENT Ipsilateraler Schlaganfall/Tod 6,84 % nicht signifikant* 1 stenose > 70 % im Doppler 577 OP über 30 d 6,34 % 50 % nach NASCET EVA 3-S Symptomatische ( 120 d) Carotis- 265 STENT Schlaganfall/Tod über 30 d 9,6 % p = 0,01 stenose > 70 % bzw. > 60 % nach 262 OP 3,9 % NASCET (Angio o. Doppler +MRA) PROGRESS Schlaganfall/TIA 5 Jahre 3501 Perindopril 4 mg ± Schlaganfall über 4 Jahre 10 % p < 0,0001 Indapamid 2,5 mg 14 % 3054 Placebo HPS (Zerebro- Schlaganfall/TIA/Carotisintervention 1643 Simvastatin 40 mg Schlaganfall/MI/Herztod/Revaskula- 24,7 % p = 0,001 vaskuläre > 6 Monate, 1637 Placebo risation über 5 Jahre 29,8 % Subgruppe) Cholesterin > 135 mg/dl Sekundärer Endpunkt: 10,3 % nicht signifikant Schlaganfall 10,4 % SPARCL Schlaganfall/TIA 6 Monate ohne 2365 Atorvastatin 80 mg Zeit bis zum erneuten Schlaganfall 11,2 % HR = 0,84 KHK, LDL-Cholesterin 100 und 2366 Placebo über 4,9 Jahre (Durchschnitt) 13,1 % (0,71 0,99) 190 mg/dl Sekundärer Endpunkt: Schweres 14,1 % HR = 0,80 kardiovaskuläres Ereignis 17,2 % (0,69 0,92) MOSES Schlaganfall/TIA 24 Monate Eprosartan bis 800 mg Tod/alle kardiovaskulären und 13,25 p = 0,014 behandlungsbedürftiger Hypertonus 695 Nitrendipin bis 20 mg, zerebrovaskulären Ereignisse über 16,71 Zielwerttitration 2,5 Jahre (Durchschnitt) Ereignisse/100 < 140/90 mm Hg Personenjahre ESPS2 Schlaganfall/TIA 3 Monate 1650 Dipyridamol ret 2 x 200 Schlaganfall, Tod über 2 Jahre 9,9 % p < 0,001 mg + ASS 2 x 25 mg 13,2 % 1654 Dipyridamol ret 12,9 % 2 x 200 mg 15,8 % 1649 ASS 2 x 25 mg 1649 Placebo ESPRIT TIA/atherothrombotisch Schlag Dipyridamol 2 x 200 mg Zeit bis vaskulärer Tod/MI/Schlag- 13 % HR = 0,80 (TFH) anfall 6 Monate + ASS mg anfall/blutung über 3,5 Jahre 16 % (0,66 0,98) 1376 ASS mg (Durchschnitt) ESPRIT TIA/atherothrombotisch Schlag- 536 Antikoagulation Zeit bis vaskulärer Tod/MI/Schlag- 19 % nicht signifikant (Anti- anfall < 6 Monate (INR 2,0 3,0) anfall/blutung über 4,6 Jahre 18 % koagulation) 532 ASS mg (Durchschnitt) vorzeitig abgebrochen CAPRIE MI 35 d/symptomatische PAVK/ 9599 Clopidogrel 75 mg Zeit bis Schlaganfall/MI/vaskulärer 5,32 % p = 0,043 Schlaganfall 6 Monate 9586 ASS 325 mg Tod über 1,91 Jahre (Durchschnitt) 5,83 % Jährliches Risiko MATCH Schlaganfall/TIA 3 Monate Clopidogrel 75 mg + Schlaganfall/MI/vaskulärer Tod/ 15,7 % nicht signifikant 1 vaskulärer Risikofaktor ASS 75 mg Rehospitalisation wegen ischäm. 16,7 % 3802 Clopidogrel 75 mg Ereignis < 18 Monate Lebensbedrohliche Blutungen 2,6 % p < 0,0001 1,3 % CHARISMA Atherothrombotische Risikofaktoren/ 7802 Clopidogrel 75 mg + Zeit bis Schlaganfall/MI/kardiovas- 6,8 % nicht signifikant KHK/TIA bzw. Schlaganfall 5 ASS mg kulärer Tod über 28 Monate (Median) 7,3 % Jahre/symptomatische PAVK 7801 ASS mg Schwere Blutungen 1,7 % nicht signifikant 1,3 % ACTIVE-W Vorhofflimmern + 1 Schlag Antikoagulation Zeit bis Schlaganfall/MI/system. 3,93 % p < 0,0003 anfall-risikofaktor (INR 2,0 3) Embolie/vaskulärer Tod über 1,28 5,60 % 3335 Clopidogrel 75 mg + Jahre (Durchschnitt) Jährliches Risiko ASS mg Vorzeitig abgebrochen! Schwere/tödl. Blutung nicht signifikant 2,21 % 2,42 % VISP Schlaganfall 120 d 1827 Vit. B6 25 mg + Vit. Schlaganfall < 2 Jahre 9,2 % nicht signifikant B12 0,4 mg + 8,8 % Folsäure 2,5 mg 1853 Vit. B6 0,2 mg + Vit. Sekundärer Endpunkt: B12 0,006 mg + Schlaganfall/Koronarereignis/Tod 18,0 % nicht signifikant Folsäure 0,02 mg 18,6 % NORVIT MI 7 d 937 Folsäure 0,8 mg + Zeit bis MI/Schlaganfall/kardiovas- 81,6 nicht signifikant Vit. B12 0,4 mg + kulärer Tod über 40 Monate (Median) 66,9 Vit. B6 40 mg 70,1 935 Folsäure 0,8 mg + 67,2 Vit. B12 0,4 mg Ereignisse/ Vit. B6 40 mg Personenjahre 943 Placebo HOPE KHK/PAVK/Schlaganfall > 1 Monat/ 2758 Folsäure 2,5 mg + Zeit bis kardiovaskulärer Tod/MI/ 18,8 % nicht signifikant Diabetes + 1 vaskulärer Vit. B6 50 mg + Schlaganfall über 5 Jahre 19,8 % Risikofaktor Vit. B12 1 mg (Durchschnitt) 2764 Placebo * 1 für non-inferiority (Nicht-Unterlegenheit); Zusammenfassung der im Text referierten Studien mit Einschlusskriterien, Endpunkten und Ergebnis A 3018 Deutsches Ärzteblatt Jg. 104 Heft November 2007

4 TABELLE 2 Aufstellung von Maßnahmen zur Prävention von Schlaganfällen nach einer TIA oder einem ersten Schlaganfall Art der Intervention Grad der Relative Absolute NNT/ Bemerkungen Empfehlung RR RR/Jahr Jahr ASS mg bei TIA oder A % 1,3 % 75 ASS Dosierungen > 150 mg = erhöhtes Blutungsischämischem Insult risiko ASS 50 mg + Dipryridamol A 23 % 1,5 % 80 Kombination signifikant wirksamer als Placebo 400 mg versus ASS Clopideogrel bei Patienten B 8 % 0,5 % 220 Basierend auf Subgruppenanalysen nach Insult versus ASS der CAPRIE-Studie Operation einer hochgradigen A 65 % 2,5 % 40 Maßnahme wirksamer, wenn Eingriff innerhalb Carotisstenose von 4 Wochen nach dem Ereignis ASS bei hochgradiger intra- A??? Nur Vergleich gegen Warfarin untersucht kranieller Stenose Orale Antikoagulation bei kardi- A 68 % 8 % 12 Bisher nur in einer Studie gegen Plazebo aler Emboliequelle (AF) INR 3.0 untersucht ASS bei kardialer Embolie- A 19 % 2,5 % 40 Bei Kontraindikationen für orale Antikoagulation quelle Antihypertensive Therapie A 28 % 0,9 % 110 Gut belegt für Perindopril plus Indapamid, Candesartan und Eprosartan Statine nach TIA und Insult A 16 % 0,4 % 230 bisher belegt für Atorvastatin und Simvastatin NNT, number needed to treat /Jahr; im Vergleich zu ASS; RR, Risikoreduktion därprävention sollte daher in Zukunft als Standardtherapie bei Patienten nach TIA und ischämischem Insult gelten. Interessant war die Beobachtung, dass es bei der Kombination von ASS und Dipyridamol nicht zu vermehrten schwerwiegenden Blutungskomplikationen oder kardialen Ereignissen kam. In der ESPRIT-Studie gab es noch einen dritten, später publizierten Arm (13). Hier wurden 536 Patienten antikoaguliert mit einer Ziel-INR von 2,0 bis 3,0. Die Ergebnisse verglich man mit denen von 532 Patienten, die eine ASS Monotherapie in einer Dosierung zwischen 30 bis 325 mg erhielten über einen mittleren Beobachtungszeitraum von 4,6 Jahren. Den primären Kombinationsendpunkt aus vaskulärem Tod, Schlaganfall, Herzinfarkt oder schwerer Blutung erreichten in der ASS-Gruppe 18 % der Patienten, im Antikoagulationsarm 19 % der Patienten. Dies war nicht signifikant unterschiedlich. In einer Post-hoc-Analyse wurden 523 Patienten unter Antikoagulation mit 509 Patienten unter ASS plus Dipyridamol verglichen, hier erreichten den primären Endpunkt 20,3 % beziehungsweise 16,1 % der Patienten. Zusammenfassend kann man daher feststellen, dass zur Sekundärprophylaxe nach atherothrombotischem Schlaganfall oder TIA eine Antikoagulation mit einer Ziel-INR von 2,0 bis 3,0 nicht wirksamer ist als ASS-Monotherapie und einer Kombinationsbehandlung aus ASS und Dipyridamol unterlegen ist. Die CAPRIE-Studie zeigte bei Patienten mit Myokardinfarkt, Schlaganfall oder peripherer arterieller Verschlusskrankheit (pavk), dass Clopidogrel 75 mg gegenüber Acetylsalicylsäure 125 mg zu einer 0,5-prozentigen absoluten Risikominderung für weitere vaskuläre Ereignisse pro Jahr führt (14). Eine Subgruppenanalyse ergab keinen Vorteil von Clopidogrel bei Patienten mit Schlaganfall als qualifizierendem Ereignis. Bei Patienten mit ischämischem Insult und pavk ist nach den Ergebnissen der CAPRIE-Studie weiterhin Clopidogrel die Substanz der ersten Wahl. Clopidogrel wird auch Patienten gegeben, die Acetylsalicylsäure nicht vertragen oder bei denen Kontraindikationen gegen den Einsatz von Acetylsalicylsäure bestehen. Ein Vergleich zwischen Clopidogrel als Monotherapie und der Kombination aus ASS plus Dipyridamol wird in der derzeit laufenden PRoFESS-Studie durchgeführt (6). Eine weitere Möglichkeit einer Kombinationstherapie mit 2 Thrombozytenfunktionshemmern ist die Gabe von Acetylsalicylsäure plus Clopidogrel. Dieses Therapieprinzip hat sich beim akuten Myokardinfarkt und bei der instabilen Angina pectoris (15) sowie beim Stenting der Koronararterien bewährt. Hier zeigt sich durchgehend in allen Studien eine Reduktion vaskulärer Ereignisse allerdings bei einer Erhöhung von Blutungskomplikationen. Dieses Konzept funktioniert allerdings in der Neurologie nicht. Sowohl die MATCH-Studie (16), die eine Kombination von Acetylsalicylsäure und Clopidogrel mit einer Clopidogrel-Monotherapie bei Patienten mit Schlaganfall verglich, wie die CHARISMA-Studie (17), die eine Kombination von Aspirin und Clopidogrel mit Aspirin bei Patienten mit vaskulären Erkrankungen und Risikopatienten verglich, zeigten keine Überlegenheit der Kombinationstherapie gegenüber der Monotherapie. Die Kombination von Acetylsalicylsäure und Clopidogrel führte durchgehend zu einer erhöhten Zahl von Blutungskomplikationen. Die Kombinationstherapie von Clopidogrel (75 mg) und Acetylsalicylsäure (100 mg) wird daher im Moment ohne Beleg aus randomisierten Studien nur bei Patienten mit zum Beispiel rezidivierenden TIAs, rasch rezidivierenden zerebralen Ischämien oder symptomatischen intra- Deutsches Ärzteblatt Jg. 104 Heft November 2007 A 3019

5 kraniellen Stenosen für einen Zeitraum von nicht länger als 3 Monaten empfohlen und nach Stentimplantation bei extra- und intrakraniellen Stenosen der hirnversorgenden Arterien über einen Zeitraum von 3 bis 6 Monaten, bei beschichteten intrakraniellen Stents gegebenenfalls auch länger. Vorhofflimmern und absolute Arrhythmie Vorhofflimmern und absolute Arrhythmie sind wichtige Risikofaktoren für den Schlaganfall. Das Risiko liegt je nach Begleiterkrankungen und anderem vaskulären Risikofaktoren zwischen 5 und 10 % pro Jahr. Durch eine vor vielen Jahren durchgeführte Sekundärpräventionsstudie konnte man zeigen, dass eine orale Antikoagulation im Vergleich zu Placebo das Schlaganfallrisiko um absolut 8 % pro Jahr reduziert, wobei das beste Verhältnis zwischen Risikoreduktion zerebraler Ischämien und Blutungskompliationen bei INR-Werten zwischen 2,0 und 3,0 lag (18). Im Moment werden verschiedene Thrombinantagonisten in der Indikation Primär- und Sekundärprävention des Schlaganfalls bei Vorhofflimmern untersucht. Diese Substanzen haben den Vorteil, dass sie weniger Interaktionen mit Nahrungsmitteln und anderen Medikamenten haben als die derzeit verfügbaren oralen Antikoagulantien und dass keine regelmäßige Kontrolle der Gerinnungswerte notwendig ist. In der ACTIVE-Studie ging man der Frage nach, ob möglicherweise die Kombination von Acetylsalicylsäure und Clopidogrel bei Patienten mit Vorhofflimmern besser wirksam ist und weniger Blutungskomplikationen hat als eine orale Antikoagulation mit Warfarin (19). Die Studie schloss Patienten ein, von denen ein Teil bereits eine zerebrale Ischämie erlitten hatte. Es handelte sich also um eine kombinierte Primär- und Sekundärpräventionsstudie wobei der Anteil der Patienten ohne TIA oder Schlaganfall überwog. Die Studie wurde vorzeitig abgebrochen, weil das Risiko, die primären Endpunkte vaskulärer Tod oder Schlaganfall, Herzinfarkt und systemische Embolie zu erreichen, in der Antikoagulationsgruppe 3,9 % und in der Gruppe, die Acetylsalicylsäure und Clopidogrel erhielt, 5,6 % betrug. Überraschenderweise hatte die Kombination der beiden Thrombozytenfunktionshemmer keine niedrigere Blutungsrate als die orale Antikoagulation. Daher sollten alle Patienten, bei denen keine expliziten Kontraindikationen (nicht beherrschbare arterielle Hypertonie, ausgeprägte Mikroangiopathie des Gehirns, Demenz oder hohes Risiko von Stürzen) bestehen, oral antikoaguliert werden. Andere Risikofaktoren Erhöhtes Homocystein ist ein reproduzierbarer Risikoindikator für die zerebrale Ischämie und den Herzinfarkt. Zwischenzeitlich liegen 4 große randomisierte Studien vor, die alle einheitlich belegten, dass eine Kombinationstherapie mit Vitamin B6, B12 und Folsäure zwar in der Lage ist, die erhöhten Homocystein-Spiegel zu senken, aber nicht geeignet ist, zerebrovaskulären oder kardiovaskulären Erkrankungen vorzubeugen. Daher ist diese Form der Sekundärprävention obsolet. Eine lange Zeit war postuliert worden, dass der Hormonersatz bei Frauen nach der Menopause protektive Eigenschaften bezüglich Herzinfarkt und Schlaganfall hat. Dies konnte sowohl in der Primärprävention wie in der Sekundärprävention widerlegt werden. Hormonsubstitution nach der Menopause erhöht das Risiko vaskulärer Ereignisse (20). Symptomatische Karotisstenose Patienten mit einer Stenose der A. carotis interna mit einem Stenosegrad von über 70 %, einer zur Stenose passende TIA (inklusive Amaurosis fugax) oder einem ischämischen Insult, haben ein hohes Rezidivrisiko. Durch 2 große Studien in Nordamerika und Europa konnte bereits vor mehr als 10 Jahren gezeigt werden, dass die Karotisendarterektomie (CEA) zu einer 2,5-prozentigen absoluten Risikoreduktion für einen ischämischen Insult führt. Post-hoc-Analysen haben gezeigt, dass der Nutzen der Operation umso höher ist, je höher der Stenosegrad ist und je schneller sie nach dem qualifizierenden Ereignis durchgeführt wird. Seit einigen Jahren steht als alternative Methode die Stentimplantation mit oder ohne Ballondilatation (CAS) zur Verfügung. Dieser Eingriff wurde in Deutschland in zunehmendem Maße vorgenommen, obwohl bis vor Kurzem keinerlei wissenschaftliche Evidenz dafür vorlag, dass dieses Verfahren dasselbe Risiko und vergleichbare Langzeitergebnisse wie die CEA hat. Die bisherigen, zum Teil industriegesponserten randomisierten Studien erbrachten widersprüchliche Ergebnisse mit sehr divergenten Komplikationsraten. Die in Deutschland, Österreich und der Schweiz durchgeführte SPACE-Studie schloss Patienten mit über 70- prozentigen symptomatischen Karotisstenosen ein, die entweder gestentet wurden oder sich einer Karotisendarterektomie unterzogen (21). Insgesamt wurden Patienten randomisiert, deren qualifizierendes Ereignis innerhalb von 6 Monaten aufgetreten war. Der primäre Endpunkt ipsilateraler Schlaganfall oder Tod innerhalb von 30 Tagen trat bei 6,84 % der gestenteten und bei 6,34 % der operierten Patienten ein. Der geringe Trend zugunsten der Operation zeigte sich auch in sekundären Endpunkten. Die Verwendung eines Protektionssystems hatte keinen Einfluss auf die Komplikationsrate des Stentings. In die französische EVA-3S-Studie wurden 527 Patienten mit einer > 60-prozentigen Karotisstenose eingeschlossen (22). Die Studie wurde vorzeitig abgebrochen, weil es in der Gruppe der gestenteten Patienten in 9,6 % der Fälle zu Schlaganfällen jeder Lokalisation oder Todesfällen innerhalb von 30 Tagen kam, verglichen mit 3,9 % in der Operationsgruppe. Kritisch hatte man angemerkt, dass vergleichsweise viele unerfahrene Radiologen und Neuroradiologen an EVA-3S teilnehmen durften. Ein eindeutiger Zusammenhang zwischen der Anzahl durchgeführter CAS-Prozeduren und der Komplikationsrate konnte jedoch nicht belegt werden. Daraus ergibt sich, dass die Stent-gestützte Angioplastie im Moment nicht das Verfahren der ersten Wahl zur Behandlung symptomatischer Karotisstenosen ist und nur von sehr erfahrenen Interventionalisten durchgeführt werden sollte. Ein Stenting kommt aber in Betracht bei Patienten mit Rezidivstenosen nach Operation, hochgradigen A 3020 Deutsches Ärzteblatt Jg. 104 Heft November 2007

6 Stenosen nach Strahlentherapie, bei hochsitzenden und einer chirurgischen Intervention schwer zugänglichen Stenosen und bei Patienten mit sehr hohem Narkoserisiko. Patienten mit symptomatischen Karotisstenosen sollten prinzipiell über beide Methoden aufgeklärt werden. Im Idealfall wird interdisziplinär nach eingehender Analyse aller Begleitfaktoren (Lage der Stenose, Alter des Patienten, Narkoserisiko, Erfahrung des Operateurs oder Interventionalisten) entschieden, ob eine Stenose der A. carotis interna besser chirurgisch oder endovaskulär versorgt werden sollte. Für asymptomatische Karotisstenosen liegen im Übrigen überhaupt keine belastbaren Daten zum Vergleich beider Therapien vor. Interessenkonflikt Prof. Dr. H.-C. Diener erhielt Honorare für die Teilnahme an klinischen Studien, als Studienleiter, als Mitglied eines Advisory Board oder für Vorträge von:abbott, AstraZeneca, Bayer Vital, Böhringer Ingelheim, D-Pharm, Fresenius, GlaxoSmith- Kline, Janssen Cilag, MSD, Novartis, Novo-Nordisk, Paion, Parke-Davis, Pfizer, Sanofi-Aventis, Sankyo, Servier, Solvay,Wyeth,Yamaguchi. Finanzielle Unterstützung für Forschungsprojekte wurde gewährt von:astra/zeneca, GSK, Böhringer Ingelheim, Novartis, Janssen-Cilag, Sanofi-Aventis. Die Universitätsklinik für Neurologie in Essen erhält Forschungsgelder der EU, der DFG, des BMBF, der Bertelsmann Stiftung und der Heinz-Nixdorf Stiftung. H.-C. Diener besitzt keine Anteile an Pharmafirmen oder Aktien einer pharmazeutischen Firma. Prof. Dr. M. Grond erhielt Honorare für die Teilnahme an klinischen Studien, als Mitglied eines Advisory Board oder für Vorträge von: Boehringer Ingelheim, Bristol Myers Squibb, Sanofi Aventis, Servier Solvay,Trommsdorf, Novo Nordisk,Astra Zeneca, Bayer, Pfizer, Fresenius Kabi. Finanzielle Unterstützung für Forschungsprojekte wurde gewährt von: Boehringer Ingelheim, Fresenius Kabi. M. Grond besitzt keine Anteile an Pharmafirmen oder Aktien einer pharmazeutischen Firma. Prof. Dr. M. Böhm erhielt Honorare für die Teilnahme an klinischen Studien, als Studienleiter, als Mitglied eines Advisory Boards oder für Vorträge von Abott,Astra- Zeneca, Böhringer-Ingelheim, Novartis, Pfizer, Sanofi-Aventis, Daiichi-Sankyo und Servier. Finanzielle Unterstützung für Forschungsprojekte wurde gewährt von Böhringer-Ingelheim, Pfizer und Sanofi-Aventis. Prof. Dr. H.-H. Eckstein ist Mitglied des Steering-Kommitte der SPACE Studie und Leiter des Standard-Kommittees für die chirurgische Therapie innerhalb der SPACE-Studie. H.-H. Eckstein erhielt Honorare als Mitglied eines Advisory Board oder für Vorträge der Firmen Novartis und Medtronic. Die Abteilung Gefäßchirurgie des Klinikums Rechts der Isar der TU München erhält finanzielle Unterstützung für klinische Forschungsprojekte durch die Firma Sanofi-Aventis und Forschungsgelder des BMBF und der DFG. H.-H. Eckstein besitzt keine Anteile an Pharmafirmen oder Medizingeräteherstellerfirmen beziehungsweise Aktien einer pharmazeutischen Firma oder eines Medizingeräteherstellers. Prof. Dr. M. Forsting erklärt, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht. Manuskriptdaten eingereicht: , revidierte Fassung angenommen: LITERATUR 1. Diener HC, Allenberg J-R, Bode C et al.: Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie und der Deutschen Schlaganfallgesellschaft zur Primär- und Sekundärprävention des Schlaganfalls: Aktualisierung Akt Neurol 2007; 34: Sacco RL, Adams R, Albers G et al.: Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/ American Stroke Association Council on Stroke: co-sponsored by the Council on Cardiovascular Radiology and Intervention: the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline. Circulation 2006; 113: e Progress Collaborative Group: Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure lowering regimen among individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. 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