Beteiligung des zentralen Nervensystems bei Granulomatose. mit Polyangiitis. Inauguraldissertation. zur. Erlangung der Doktorwürde

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1 Aus der Klinik für Rheumatologie und Immunologie des Klinikums Bad Bramstedt Akademisches Lehrkrankenhaus der Universität zu Lübeck Leitender Arzt: PD Dr. Christof Iking-Konert Beteiligung des zentralen Nervensystems bei Granulomatose mit Polyangiitis Inauguraldissertation zur Erlangung der Doktorwürde der Universität zu Lübeck -Aus der Sektion Medizin- vorgelegt von Vivien Rosenkranz aus Guben Lübeck 2016

2 1. Berichterstatterin: Priv.- Doz. Dr. med. Julia Holle 2. Berichterstatter/Berichterstatterin: Priv.- Doz. Dr. med. Birgit Kahle Tag der mündlichen Prüfung: Zum Druck genehmigt. Lübeck, den Promotionskommission der Sektion Medizin-

3 Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis...4 Abbildungsverzeichnis...7 Tabellenverzeichnis Einleitung und Ziel der Dissertationsarbeit Diagnostik Stadien der GPA Aktivitätsstadien der GPA Manifestationen der GPA ZNS-Manifestationen Therapie der Granulomatose mit Polyangiitis Remissionsinduktion Remissionserhaltung Therapie bei ZNS- Manifestation Outcome Ziel der Doktorarbeit Material und Methoden Patientenselektion Datenermittlung Verlaufsüberwachung klinische und serologische Kontrollen immunologische Kontrollen Histologie apparative Kontrollen Beurteilung von Krankheitsstadium, -ausdehnung, -aktivität und chronischen Organschäden Therapieschemata statistische Auswertung Ergebnisse Patientenkollektiv...28 Seite 1 von 77

4 3.2 Basisauswertung Patientencharakteristika Art der ZNS-Manifestation immunsuppressive Therapie und Therapieansprechen Outcome chronischer Organschaden Vergleich zwischen Mikroangiopathie und meningealem Enhancement im cmrt Vergleich der Krankheitsstadien und zusätzlichen Organbeteiligungen (bei Erstdiagnose GPA, bei Erstmanifestation der zentralen Nervensystembeteiligung und kumulativ) Vergleich von Therapie und Therapieansprechen der 2 häufigsten ZNS-Manifestationen der GPA Vergleich des chronischen Organschadens mit Hilfe des VDIs bei GPA-Patienten mit Mikroangiopathie oder meningealem Enhancement im cmrt Diskussion Prävalenz Patientencharakteristika im Vergleich zu bisher publizierten Daten Art der Manifestation des zentralen Nervensystems bei GPA Therapie der ZNS-Manifestationen bei GPA remissionsinduzierende Therapie und Therapieansprechen der ZNS-Beteiligungen bei GPA remissionserhaltende Therapie und Rezidive Outcome chronischer Organschaden Vergleich des meningealen Enhancements im cmrt und der Mikroangiopathie abschließende Einordnung der Arbeit Zusammenfassung Literaturverzeichnis Anhänge Anhang 1 Birmingham Vasculitis Activity Score version 3 (BVAS 3) Anhang 2 Vasculitis Damage Index (VDI) Anhang 3 Disease Extent Index (DEI) Anhang 4 chronischer Organschaden nach VDI der GPA-Patienten am Ende des Followups...68 Seite 2 von 77

5 7.5 Anhang 5 Vergleich von Patienten mit Mikroangiopathie und meningealem Enhancement bezüglich Krankheitsstadium, Organbeteiligung, chronischer Organschaden, Therapie und Therapieansprechen Danksagung Lebenslauf...77 Seite 3 von 77

6 Abkürzungsverzeichnis Abkürzung Bedeutung AAV ACR ANCA ATG AZA BSG ANCA-assoziierte Vaskulitiden American College of Rheumatology Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibody Antithymozytenglobulin Azathioprin Blutsenkungsgeschwindigkeit BVAS 3 Birmingham Vasculitis Activity Score, Version 3 C-ANCA CHCC cmrt CRP CYC DEI ED ELISA EKG EMA et al. EULAR EUVAS Gamma-GT GC GFR GOT GPA Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibody with Cytoplasmic Fluorescence Chapel Hill Consensus Conference craniale Magnetresonanztomographie C-reaktives Protein Cyclophosphamid Disease Extent Index Erstdiagnose Enzyme-linked Immunosorbent Assay Elektrokardiographie European Medicines Agency et alii / et aliae European League Against Rheumatism European Vasculitis Study Group (jetzt: European Vasculitis Society) Gamma-Glutamyl-Transferase Glukokortikoide glomeruläre Filtrationsrate Glutamat-Oxalacetat-Transaminase Granulomatose mit Polyangiitis Seite 4 von 77

7 Abkürzung Bedeutung GPT HNO-Arzt HOPS IFT i.v. IVIG LEF MCHC MCH MCV MESNA MIO MMF MPO-ANCA MTX NETs PAN PLEX PNP PNS p.o. PR3-ANCA RPGN RTX Glutamat-Pyruvat-Transaminase Hals- Nasen-Ohren-Arzt hirnorganisches Psychosyndrom Immunfluoreszenztest intravenös intravenöse Immunglobuline Leflunomid mean corpuscular hemoglobin concentration mean corpuscular hemoglobin mean corpuscular volume 2-Mercaptoethansulfonat Millionen Mycophenolat- Mofetil Myeloperoxidase-Anti-Neutrophil Cytoplasmatic Antibody Methotrexat neutrophil extracellular traps Panarteriitis nodosa Plasma exchange (Plasmaaustausch) Polyneuropathie peripheres Nervensystem per os Proteinase 3-Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibody rapid progressive Glomerulonephritis Rituximab TH1-Zellen T-Helfer-Zellen Typ 1 TH2-Zellen T-Helfer-Zellen Typ 2 TIA transitorisch ischämische Attacke Seite 5 von 77

8 Abkürzung Bedeutung TNF-alpha Blocker Tumornekrose-alpha Blocker TVT v.a. vs. VDI WGET z.b. ZNS tiefe Venenthrombose vor allem versus Vasculitis Damage Index Wegener s Granulomatosis Etanercept Trial zum Beispiel zentrales Nervensystem Seite 6 von 77

9 Abbildungsverzeichnis Abbildung 1: Übersicht Vaskulitiden... 9 Abbildung 2: Studien mit Angaben zu Häufigkeiten von ZNS-Beteiligungen Abbildung 3: Patientenkollektiv Abbildung 4: weitere aktive Organmanifestationen bei ED der ZNS-Beteiligung bei GPA Abbildung 5: Vergleich ZNS-Manifestationen bei ED der GPA und kumulativ Abbildung 6: remissionsinduzierende Therapie bei ZNS-Manifestation bei GPA Abbildung 7: remissionserhaltende Therapie bei ZNS-Manifestation bei GPA Abbildung 8: Vergleich der Induktionstherapie kumulativ und bei ZNS-Beteiligung der GPA Abbildung 9: Birmingham Vasculitis Activity Score Version 3 (BVAS 3) Abbildung 10: Vasculitis Damage Index (VDI) Seite 7 von 77

10 Tabellenverzeichnis Tabelle 1: Definition der Granulomatose mit Polyangiitis gemäß CHCC... 9 Tabelle 2: Definition der Krankheitsstadien der GPA nach der EULAR...11 Tabelle 3: Definition der Aktivitätsstadien der GPA gemäß EULAR Tabelle 4: Häufigkeit der kumulativen Organbeteiligungen bei GPA Tabelle 5: Klassifikationskriterien der GPA gemäß ACR Tabelle 6: evidenzbasierte Therapie der GPA in den verschiedenen Krankheitsstadien Tabelle 7: Beispiele für ZNS-Manifestationen der Granulomatose mit Polyangiitis Tabelle 8a: Patientenkollektiv Teil 1 Geschlecht und ANCA-Status Tabelle 8b: Patientenkollektiv Teil 2 Biopsie und Krankheitsstadium Tabelle 8c: Patientenkollektiv Teil 3 Organbeteiligung und Follow-up Tabelle 9: Patientenkollektiv Teil Tabelle 10: Therapieansprechen der ZNS-Manifestationen bei GPA auf die Induktionstherapie Tabelle 11: remissionserhaltende Therapie (kumulativ) bei GPA-Patienten mit ZNS-Beteiligung. 39 Tabelle 12: 10 häufigsten chronischen Organschäden gemäß VDI Tabelle 13: Übersicht über signifikante Unterschiede hinsichtlich Organbeteiligung Tabelle 14: Disease Extent Index Tabelle 15: chronischer Organschaden nach VDI der GPA-Patienten am Ende des Follow-ups Tabelle 16: Vergleich von Patienten mit Mikroangiopathie und meningealem Enhancement Seite 8 von 77

11 1 Einleitung und Ziel der Dissertationsarbeit Die Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) ist eine seltene, multisystemische Kleingefäßvaskulitis (43, 61, Abbildung 1). Charakteristisch ist das gleichzeitige Auftreten von granulomatösen Läsionen (häufig im oberen und unteren Respirationstrakt) und von nekrotisierenden vaskulitischen Manifestationen (zum Beispiel in Form von nekrotisierender Glomerulonephritis oder alveolärer Hämorrhagie) (1-2, 30). Abbildung 1: Übersicht Vaskulitiden (36) PAN: Panarteriitis nodosa, GPA: Granulomatose mit Polyangiitis, IgA- Vaskulitis: Immunglobulin A- Vaskulitis Das Durchschnittsalter der an Granulomatose mit Polyangiitis erkrankten Patienten liegt zwischen 40 und 65 Jahren (15, 17, 25, 48, 65). Die Ätiologie der GPA ist unbekannt (61). Eine autoimmune Genese ist anzunehmen, da sie häufig mit ANCA (Anti-neutrophile cytoplasmatische Antikörper) assoziiert ist (30, 61). Umweltfaktoren werden als Auslöser diskutiert. Die Daten hierzu sind jedoch widersprüchlich (30, 39, 41). Man vermutet zudem eine polygenetische Komponente (2). Definition der Chapel Hill Consensus Conference 2012 für die GPA Die GPA ist eine nekrotisierende granulomatöse Entzündung mit Beteiligung des oberen und unteren Respirationstraktes und eine nekrotisierende Vaskulitis, die prädominant kleine bis mittlere Gefäße betrifft. Tabelle 1: Definition der Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) gemäß CHCC (36) Die Inzidenz der GPA in den nordischen Ländern ist während der letzten Jahre gestiegen. Ursachen hierfür könnten bessere Diagnostik, erhöhte Bekanntheit der Erkrankung oder eine tatsächliche Vermehrung der GPA durch kaltes Klima sein. Jedoch bleibt eine Ursache hierfür vorläufig nicht eruierbar (65). In Deutschland blieb die Inzidenz konstant bei 8 bis 10 Neuerkrankungen/Mio. pro Jahr (31, 66). Seite 9 von 77

12 1.1 Diagnostik Die GPA kann durch die typische Klinik und Histologie des Gewebes diagnostiziert werden (65). Eine Biopsie kann auch bei negativem Antikörperprofil zur Diagnosesicherung beitragen (65). Die Patienten sollten eine systematische Organdiagnostik zur Erfassung der Krankheitsausdehnung und aktivität erfahren (siehe 1.2 und 1.3). Die histologischen Zeichen der Granulomatose mit Polyangiitis umfassen eine granulomatöse Entzündung, eine fokale Nekrose sowie das Vorhandensein einer Kleingefäßvaskulitis im Gewebe (25, 31). Es sollte unbedingt eine bioptische Sicherung (zum Beispiel aus Niere, pulmonalen Granulomen oder nasaler Mukosa) angestrebt werden (26). Jedoch ist auch ein negatives Biopsieergebnis kein definitiver Ausschluss der GPA. Unter Umständen können mehrere Biopsien bis zur Diagnosesicherung nötig sein (26). Im Serum findet man bei den meisten GPA- Patienten Anti-neutrophile cytoplasmatische Antikörper (ANCA) (1, 65). Takala et al. fanden in ihrer Studie mit 423 GPA-Patienten nur 19 ANCA- negative Patienten (65). Spezifisch für die Granulomatose mit Polyangiitis sind ANCA mit einem diffusen cytoplasmatischen Muster in der indirekten Immunfluoreszenz (C-ANCA) (18). C- ANCA haben eine Sensitivität von 34 bis 90% und weisen eine Spezifität von 88 bis 100% auf (51). Anschließend wird über ein enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) das Zielantigen identifiziert (26). Das Zielantigen der C-ANCA ist häufig die Proteinase 3 (PR3-ANCA), welche eine Serinprotease darstellt (12, 65). PR3 scheint als ein Bestandteil der NETs (neutrophil extracellular traps) bei der Aktivierung von Neutrophilen ausgeschüttet zu werden. ANCA können diese NET-Bildung in Neutrophilen induzieren. Damit stellt sich ein möglicher Prozess der Aktivierung der Neutrophilen und letztendlich auch der Entzündung durch ANCA dar (31). Seltener ist die GPA mit einem P-ANCA assoziiert. Dieser weist häufig als Zielantigen die Myeloperoxidase (MPO) auf (1). Nur ANCA gegen PR3 und MPO (Myeloperoxidase) gelten als spezifisch für eine AAV (ANCA-assoziierte Vaskulitis) (26). Ein ANCA-Titeranstieg hat einen moderaten prädiktiven Wert im Hinblick auf die Voraussage von Rezidiven (68). Bei einer Beteiligung des zentralen Nervensystems können eine Liquoranalyse und ein cmrt bei der Diagnostik hilfreich sein (26, 28). Durch die Liquoranalyse werden unter anderem mögliche Infektionen ausgeschlossen (28). Infektionen sind eine wichtige Differentialdiagnose, da diese besonders unter immunsupressiver Therapie auftreten und eine zerebrale Vaskulitis imitieren können (28). Bei einer ZNS-Manifestation kann eine Pleozytose mit lymphozytärer Dominanz und eine Proteinerhöhung im Liquor vorhanden sein (28). Weiterhin ist es möglich, durch Anreicherung der entzündeten Areale mit Gadolinium im cmrt, entzündliche Beteiligungen des zentralen Nervensystems darzustellen (28). 1.2 Stadien der GPA Die GPA verläuft typischerweise in Stadien (26, 30). Die EULAR hat die verschiedenen Krankheitsstadien klassifiziert (26, Tabelle 2). In diese Klassifikation ist das Konzept nach Fienberg mit eingeflossen (30). Dieser beschreibt den Beginn der GPA als eine lokalisierte Seite 10 von 77

13 granulomatöse Entzündung im oberen oder unteren Respirationstrakt (29-30). In diesem lokalisierten Stadium (früher Initialstadium) finden sich keine klinischen Zeichen einer systemischen Vaskulitis und nur ca. 50 % der Patienten, die langjährig in diesem Stadium verbleiben, sind ANCA-positiv (31). Klassische Symptome dieses Stadiums sind blutig borkige Rhinitis oder pulmonale entzündliche Raumforderungen ( Granulome ) (26). In den meisten Fällen geht die Erkrankung nach einem variablen Zeitraum in ein systemisches Stadium über. Im frühsystemischen Stadium sind die Manifestationen nicht organbedrohend, während im generalisierten Stadium eine Organbedrohung besteht (typisch mit fokal nekrotisierender Glomerulonephritis oder diffuser alveolärer Hämorrhagie) (30). Bei schweren Verläufen findet ein Organversagen (zum Beispiel ein Nierenversagen) statt (30). Gemäß dieser Klassifikation sind Patienten mit einer ZNS-Manifestation dem generalisierten bzw. schweren Stadium zuzuordnen (14, Tabelle 2). GPA-Patienten können jedoch auch in einzelnen Stadien verbleiben, ohne dass eine Fortschreitung der Stadien stattfindet. So gibt es 5 bis 10 % der GPA-Patienten, die sich dauerhaft im lokalisierten Stadium befinden (26, 31). Aufgrund von verzögerter Diagnose und häufig refraktären Verläufen zeigt sich in diesem Stadium ein erhöhtes Risiko für chronische Organschäden wie Sattelnase oder Septumperforation (31). Krankheits- stadium systemische Vaskulitis außerhalb des HNO- Traktes und der Lunge Bedrohung lebenswichtiger Organe Definition Serumkreatinin (μmol/l) lokalisiertes Stadium nein nein keine B-Symptome ANCA: typischerweise negativ frühsystemisches Stadium ja nein B-Symptome ANCA: positiv oder negativ < 120 < 120 generalisiertes Stadium ja ja ANCA: positiv < 500 schwerer Verlauf ja Organversagen ANCA: positiv > 500 refraktärer Verlauf ja ja refraktär gegenüber der Standardtherapie jeder Wert Tabelle 2: Definition der Krankheitsstadien der GPA nach der European League Against Rheumatism (EULAR) (22) 1.3 Aktivitätsstadien der GPA Die EULAR hat auch Definitionen für die Aktivitätsstadien der AAV formuliert. Für Patienten in Remission spricht eine vollständige klinische Abwesenheit von Krankheitsaktivität mit einer Seite 11 von 77

14 Glukokortikoiddosis von < 7,5 mg pro Tag. Ein Ansprechen ( response ) der Therapie drückt sich in einer mindestens 50 prozentige Reduktion des Birmingham Vaskulitis Activity Score 3 (BVAS 3) und in einem Fehlen neuer Krankheitsmanifestationen aus (22, 31). Ein fehlendes Ansprechen auf die Therapie (refraktäre Erkrankung) definiert sich als eine unter 50 prozentige Reduktion des BVAS 3 nach sechswöchiger Therapie (22). Ein Rezidiv ist das erneute Auftreten von Krankheitsaktivität nach vorhergehender Remission oder Response. Dieses kann sich entweder als Major- (organ-/lebensbedrohend) oder als Minor-Rezidiv manifestieren (22, 31, Tabelle 3). Aktivitätsstadium Remission Response ( Ansprechen ) refraktäre Erkrankung Rezidiv Definition keine Krankheitsaktivität detektierbar und eine Erhaltungstherapie von unter 7,5 mg Glukokortikoiden pro Tag mindestens 50 prozentige Reduktion des BVAS 3 und Fehlen neuer Krankheitsaktivität fehlendes Ansprechen, definiert als unter 50 prozentige Reduktion der Krankheitsaktivität nach 6-wöchiger Therapie erneutes Auftreten von Krankheitsaktivität major potenziell organ- oder lebensbedrohend minor nicht organ- oder lebensbedrohend Tabelle 3: Definition der Aktivitätsstadien der GPA gemäß EULAR (22) 1.4 Manifestationen der GPA Eine Multiorganbeteiligung ist bei der GPA üblich (45). Die Organbeteiligung ist in den letzten 30 Jahren relativ stabil geblieben (31). Sehr häufig findet man eine Beteiligung im HNO- Bereich inklusive einer Rhinosinusitis oder Mastoiditis. Charakteristisch ist auch eine Beteiligung der Nieren in Form von fokal nekrotisierender Glomerulonephritis bis hin zur Niereninsuffizienz (30). Pulmonale Beteiligungen mit diffuser alveolärer Hämorrhagie oder Alveolitis sind ebenfalls typisch für die GPA (30, 65). Außerdem präsentieren sich die Patienten häufig mit nichtspezifischen Symptomen wie Fieber, Fatigue-Syndrom, Myalgien oder Arthralgien (30, 40). Bei frühsystemischer oder generalisierter Erkrankung haben bis zu 30 % der Patienten Fieber bei Erstvorstellung (30). Eine ausgeprägte Fatigue-Symptomatik geben bis zu 61 % der Patienten bei Erstdiagnose an (30). Beteiligungen des Herzens oder des Gastrointestinaltraktes sind selten. Auch Manifestationen des zentralen Nervensystems gehören zu den seltenen Manifestationen (30, Tabelle 4). Seite 12 von 77

15 Organbeteiligung Häufigkeit (in %) HNO- Trakt (Rhinitis, Sinusitis, subglottische Stenose) > 90 Gelenke (Arthralgien/Myalgien, Arthritiden) ~ Niere (nekrotisierende Glomerulonephritis) ~ Lunge (Granulome, alveoläre Hämorrhagie, Infiltrate, Alveolitis) ~ Peripheres Nervensystem (Mononeuritis simplex, Hirnnervenparesen Nn. III-XII, sensomotorische Polyneuropathie) ~ 40 Auge (Konjunktivitis, Episkleritis, Keratitis) ~ 28 Haut (Purpura, Ulzera, akrale Nekrosen) ~ ZNS-Beteiligung (zerebrale Kleingefäßvaskulitis, Meningitis) ~ 10 Herz (Myokarditis, Perikarderguss) ~ 5 20 Gastrointestinaltrakt (intestinale Vaskulitis mit Ulzera, Perforationen, Blutungen) ~ 3 8 Tabelle 4: Häufigkeit der kumulativen Organbeteiligungen bei GPA (29) Aufgrund dieser typischen Verteilung der Organmanifestationen wurden Klassifikationskriterien vom American College of Rheumatology (ACR) für die GPA festgelegt (40). Diese weisen eine ca. 88 prozentige Sensitivität und eine ca. 92 prozentige Spezifität auf (40). Falls mindestens 2 der folgenden 4 Kriterien nachgewiesen werden können, kann die Vaskulitis als eine Granulomatose mit Polyangiitis klassifiziert werden (40, Tabelle 5). Klassifikationskriterien 1. nasale/orale Entzündung (orale Ulzera, blutig-borkiger Schnupfen) 2. pathologische Röntgenaufnahme des Thorax (Infiltrate, Kavernen, Noduli) 3. pathologisches Urinsediment (Mikrohämaturie mit Akanthozyten) 4. histologische granulomatöse Entzündung in der Arterienwand oder im peri-/extravaskulärem Gebiet Tabelle 5: Klassifikationskriterien der GPA gemäß American College of Rheumatology (ACR) (40) ZNS-Manifestationen Ein Befall des gesamten Nervensystems (peripher und zentral) kann bei der GPA in bis zu 50 % der Fälle beobachtet werden (73). Die Beteiligung des zentralen Nervensystems gilt als seltene Manifestation der GPA (28). Es werden jedoch auch Frequenzen von bis zu 23 % in den Kohorten beobachtet (14). Häufig wird in Übersichtsarbeiten das Auftreten einer ZNS-Beteiligung eher in späteren Stadien beschrieben. Sie können jedoch auch ein Initialsymptom darstellen (28, 61). Seite 13 von 77

16 Pathomechanismen von ZNS-Manifestationen Von Fauci wurden drei unterschiedliche Mechanismen für die Pathogenese von ZNS- Manifestationen beschrieben (17). Der erste Pathomechanismus besteht in der Invasion der granulomatösen Läsionen aus der Nase, Nasennebenhöhlen oder der Orbita in das zentrale Nervensystem (15, 17). Weiterhin können sich entzündliche Raumforderungen oder Läsionen eigenständig direkt im zentralen Nervensystem entwickeln. Dadurch können zum Beispiel Meningitiden, intrazerebrale Granulome oder Rückenmarksgranulome entstehen. Auch der Schädel kann hier mitbetroffen sein (15, 17, 28, siehe auch ). Die eigentliche Vaskulitis stellt die dritte Form der Pathogenese einer ZNS-Manifestation dar und befällt kleine bis mittlere Gefäße im Hirn und Rückenmark (28). Studien beschreiben die Vaskulitis als häufigste Form der zerebralen Beteiligung bei GPA (15, 17, 28). Es gibt jedoch auch Arbeiten, die vermehrt granulomatöse Veränderungen bzw. raumfordernde Läsionen feststellen konnten (61). Die ZNS- Manifestationen können einzeln oder gemeinsam auftreten (17) Bisher beschriebene ZNS-Manifestationen und Kohorten Folgende Beteiligungen des zentralen Nervensystems wurden in Fallbeschreibungen und Übersichtsarbeiten beschrieben: Durch eine zerebrale Vaskulitis bzw. Vaskulitis im Rückenmark werden die Gefäße beschädigt, so dass zum Beispiel intrazerebrale oder subarachnoidale Hämorrhagien entstehen können (28, 47). Durch die Mikrovaskulitis oder entzündliche Mikroangiopathie können sich ebenfalls ischämische Infarkte mit nachfolgenden Parästhesien, Myelopathien, epileptischen Anfällen oder Paresen entwickeln (28, 47, 61). Zudem kann es zu Bewusstseinsstörungen kommen (28). Natürlich kann eine vaskulitische Komponente im zentralen Nervensystem auch zu einer transitorisch ischämischen Attacke führen (61). Auch venöse und arterielle Thrombosen werden als Folge der vaskulitischen Manifestation im ZNS beschrieben (28, 58). In einer Fallbeschreibung zeigt sich eine infarzierte Arteria cerebri anterior durch Thrombose (58). Weiterhin wurde eine Vaskulitis in den Zilliararterien mit anteriorer ischämischer Optikusneuropathie bzw. Optikusneuritiden sowie Zentralarterienvaskulitis mit nachfolgendem Sehverlust beschrieben (28). Der Nervus olfactorius kann ebenfalls in bis zu 27 % der Fälle beeinträchtigt sein (28). Es wird hier aber auch eine Schädigung durch die immunsupressive Therapie diskutiert. Weiterhin werden Hirnatrophien bei GPA- Patienten beobachtet, sogar in bis zu 42 % der Fälle (47). Es wird jedoch diskutiert, ob diese Manifestation als Folge von vaskulitischer Aktivität oder therapeutischer Nebenwirkung einzuordnen ist (47). Von diesen oben angegebenen vaskulitischen Manifestationen (V-CNS) werden die sogenannten granulomatösen Manifestationen (G-CNS) abgegrenzt (11). Man nimmt an, dass granulomatöse Raumforderungen häufig in den Nasennebenhöhlen beginnen und dann in die Orbita bzw. in das ZNS perforieren und insbesondere die Meningen infiltrieren (11, 30, 32). Die Hypophyse kann bei der GPA ebenfalls betroffen sein (30, 47). Diese Beteiligung wird ebenfalls der granulomatösen Form zugeschrieben. Bei Hypophysenbeteiligung kommt es häufig zu einer posterioren Seite 14 von 77

17 Lappeninsuffizienz inklusive zentralem Diabetes insipidus. Durch Verbreiterung der Hypophyse kann sich außerdem eine Stielkompression entwickeln. Dadurch wird eine Hyperprolakterinämie mit Amenorrhoe und Galaktorrhoe in circa 50 % der Fälle ausgelöst. Selten entsteht auch eine anteriore Lappeninsuffizienz oder ein Panhypopituitarismus (28, 61). Eine granulomatöse Invasion bzw. Raumforderung kann ebenfalls eine Kompression des Chiasmas und damit Gesichtsfeldeinschränkungen verursachen (5). Bei einer meningealen Beteiligung zeigt sich bei der GPA ein häufigeres Auftreten einer chronisch hypertrophischen Pachymeningitis im Vergleich zu einer Leptomeningitis (28). Eine meningeale Beteiligung im Bereich des Rückenmarks ist eher selten (14). Weiterhin können durch Granulome bzw. eine granulomatöse Entzündung auch Beeinträchtigungen der entlang der Hirnbasis laufenden Hirnnerven stattfinden (47). Entzündungen bzw. entzündliche Läsionen mit und ohne Raumforderungen können auch die Funktionen des Gehirns beeinträchtigen. Einzelfallbeschreibungen zeigen spastische Paraparesen und Paraplegien in Folge von epiduralen Granulomen mit Rückenmarkskompression (43, 47). In einem Fallbericht wurde sogar eine aqueductale Stenose aufgrund einer hypertrophierten Meningitis des Tentoriums sowie der perizerebellären Meningen beschrieben (50). Aufgrund der vielfältigen Manifestationen stellen sich auch die Erstsymptome der ZNS- Beteiligung als sehr variabel dar. Sie reichen von neurologischen und neuropsychologischen Symptomen wie Persönlichkeitsveränderung oder Demenz bis hin zum verschwommenen Sehen (11, 13, 28). Jedoch ist auffällig, dass viele der GPA- Patienten mit ZNS-Manifestation an steroidsensiblen Kopfschmerzen leiden (13, 28). Bisher liegen nur wenige Publikationen vor, die über eine ZNS-Beteiligung in einer GPA-Kohorte berichten (1, 5, 10-11, 15, 17, 25, 29, 38, 48, 61, 65, 69, 73). Die Kohortengröße der Patienten mit ZNS-Beteiligungen lag in den Publikationen zwischen 2 und 56 Patienten. Zudem sind diese Studien durch folgende methodische Unterschiede nur begrenzt vergleichbar. In einigen Studien wird eine Beteiligung der Hirnnerven III- XII (außerhalb der Hirnnervenkerne) als ZNS- Manifestation gewertet (5, 17, 25, 29), was nicht korrekt ist. In einer Studie werden ZNS- und PNS- Beteiligungen zusammen betrachtet (15). Viele der größeren Kohortenstudien nennen bei der Auswertung der ZNS-Beteiligung bei GPA nur die Anzahl der Patienten und gehen zum Beispiel auf Manifestationen oder Therapieansprechen nicht ein. Abbildung 2 gibt eine Übersicht über die Kohorten der GPA-Patienten mit ZNS-Beteiligungen. In diese Übersicht wurden nur alle bisher beschriebenen GPA- Kohorten mit ZNS-Beteiligungen aufgenommen (siehe unten). Einzelfallbeschreibungen werden hier nicht dargestellt. In der Abbildung 2 geben die grünen Balken die Prozentzahl der GPA-Patienten mit ZNS-Beteiligung innerhalb der jeweiligen Kohorte an. Seite 15 von 77

18 De Luna, 2015 (11) n=35; 100,0% Holle, 2011 (29) Zhang, 2009 (73) Takala, 2008 (65) Seror, 2006 (61) Koldingsnes, 2002 (38) De Groot, 2001 (10) Aasarod, 2000 (1) Nishino/deRemee, 1993 (48) Hoffman, 1992 (25) Fauci, 1983 (17) n=49; 11,2% n=10; 16,3% n=29; 5,9% n=6; 7,5% n=7; 12,0% n=9; 7,0% n=2; 1,9% n=44; 13,6% n=12; 8,0% n=10; 11,7% Drachman, 1963 (15) n=56; 53,8% Anderson, 1975 (5) Walton, 1958 (69) n=4; 7,4% n=44; 17,6% Abbildung 2: Studien mit Angaben zu Häufigkeiten von ZNS-Beteiligungen (1, 5, 10-11, 15, 17, 25, 29, 38, 48, 61, 65, 69, 73) n: absolute Zahl von Patienten mit ZNS-Beteiligung in der jeweiligen Kohorte und Prozentzahl: Häufigkeit der ZNS- Beteiligung in der jeweiligen Kohorte (grüne Balken) 1.5 Therapie der Granulomatose mit Polyangiitis Durch die Einführung der Immunsuppressiva und einem schnelleren Therapiebeginn konnte das durchschnittliche Überleben von circa 5 Monaten vor Einführung der immunsuppressiven Therapie deutlich verlängert werden und einige Publikation weisen eine nicht mehr signifikant gesteigerte Mortalität im Vergleich zur Normalbevölkerung auf (17, 25, 31). Die Therapie der GPA erfolgt stadien- und aktivitätsorientiert. Sie besteht generell aus Remissionsinduktion und Remissionserhaltung (30-31) Remissionsinduktion Generell sollte die remissionsinduzierende Therapie 3 bis 6 Monate durchgeführt werden (45). Prednisolon sollte in allen Stadien zur Remissionsinduktion angewendet werden. Es wird eine Dosis von 2 mg/kg Körpergewicht Prednisolonäquivalent pro Tag initial empfohlen (45). Innerhalb von 3 Monaten sollte die begleitende Prednisolontherapie auf eine Dosis von 15mg /Tag oder weniger reduziert werden (45). Die Therapie sollte von einer Osteoporoseprophylaxe begleitet werden (26). Die EULAR gibt bezüglich des lokalisierten Stadiums der GPA keine Therapieempfehlungen (45). Die klinische Erfahrung zeigt, dass dieses Stadium mittels MTX und leichtere Fälle mit Trimethoprim/Sulfamethoxazol behandelt werden können (26). Besonders schwere Fälle des lokalisierten Stadiums können mittels Cyclophosphamid therapiert werden (26). Im frühsystemischen Stadium sollten die Patienten mittels Methotrexat und Glukokortikoiden Seite 16 von 77

19 behandelt werden (45). Die NORAM Studie zeigte, dass MTX zur initialen Induktionstherapie der frühsystemischen GPA gleichwertig zum oralen Cyclophosphamid ist (9). Diskutiert werden kann auch über den Einsatz von Mycophenolat-Mofetil (MMF), da die MYCYC-Studie zeigte, dass MMF Cyclophosphamid i.v. in der Remissionsinduktion nur knapp unterlegen war (37). Die Vollpublikation dieser Studie steht allerdings aus. Die Therapie im generalisierten Stadium erfolgt nach Empfehlung der EULAR 2009 mittels Cyclophosphamid intravenös oder oral (45). In der Regel wird Cyclophosphamid intravenös verabreicht. Zwischen 1997 und 2009 wurden insgesamt 4 Studien durchgeführt, die eine Gleichwertigkeit von intravenöser und oraler Gabe von Cyclophosphamid sicherten (4, 8, 20, 55). Jedoch konnte eine niedrigere kumulative Dosis bei intravenöser Applikation und dadurch weniger Nebenwirkungen wie Leukopenien festgestellt werden (8). Heute wird insbesondere das sogenannte CYCLOPS-Schema zur Remissionsinduktion mittels Cyclophosphamid i.v. verwendet (9). Die GPA Patienten erhalten hier alle 2 bis 3 Wochen Cyclophosphamid (15mg/kg) bis zur Remission und 3 weitere Monate (9). Die Therapie von Cyclophosphamid inklusive Prednisolon > 20 mg sollte von einer Pneumocystisjirovecii-Prophylaxe begleitet werden (26). Alle Patienten, die eine Cyclophosphamidinfusion erhalten, sollten ebenfalls 2-Mercaptoethansulfonat-Natrium (MESNA) als Prophylaxe einer chemischen Zystitis erhalten (30). Weiterhin seit 2013 zugelassen, jedoch noch nicht in den EULAR-Empfehlungen von 2009 enthalten, ist eine Induktionstherapie mittels Rituximab bei generalisierter bzw. schwerer, aktiver GPA (26). Die RAVE-Studie bewies, dass Rituximab einer Therapie mittels oralen Cyclophosphamid nicht unterlegen ist (64). Rituximab (RTX) wird 4x 375mg/m² im wöchentlichen Abstand verabreicht (64). RTX sollte man insbesondere bei jungen Patienten zur Erhaltung der Fertilität und bei einer hohen kumulativen Gesamtdosis von Cyclophosphamid in Betracht ziehen. Patienten im schweren Stadium (v.a. durch Nierenversagen definiert) sollten zusätzlich zu der Therapie des generalisierten Stadiums einen Plasmaaustausch (PLEX) erhalten (26). Dadurch wurde eine höhere Dialyseunabhängigkeit nach 3 und 12 Monaten im Vergleich zu Patienten erreicht, die keinen PLEX erhalten hatten (35). Die Langzeitendaten zeigen jedoch, dass diese Patienten im Verlauf doch verzögert dialysepflichtig werden (26). Man sollte dennoch erwägen, im Rahmen einer stark eingeschränkten Nierenfunktion (Kreatinin > 500 µmol/l) einen Plasmaaustausch durchführen zu lassen, um eine mögliche Dialysepflichtigkeit hinauszuzögern (26). Aktuell wird in einer Studie (PEXIVAS) geprüft, ob auch Patienten mit weniger stark eingeschränkter Nierenfunktion von einem Plasmaaustausch profitieren (26, Tab. 6). Häufig kann durch die oben beschriebene Standardtherapie ein Ansprechen in Form von partieller oder kompletter Remission erreicht werden, teilweise sogar in bis zu 97% der Fälle (1, 25). Problematisch ist weiterhin die Therapie der refraktären GPA (27). Die EULAR empfiehlt ohne Präferenz verschiedene Therapieansätze wie IVIG, RTX, Infliximab, 15-Deoxyspergualin, Antithymozytenglobulin und Mycophenolat-Mofetil (26, Tabelle 6). Seite 17 von 77

20 1.5.2 Remissionserhaltung Nach der Remissionsinduktion erfolgt die remissionserhaltende Therapie. Diese sollte mittels Azathioprin oder Methotrexat erfolgen (26). Alternativen bei Nebenwirkungen oder Kontraindikationen stellen Leflunomid (LEM-Studie) oder Mycophenolat-Mofetil (IMPROVE-Studie) dar (26). Durch die MAINRITSAN-Studie konnte gezeigt werden, dass RTX 500 mg i.v. alle 6 Monate eine weitere Möglichkeit der Remissionserhaltung darstellt (21). Rituximab war hier sogar gegenüber Azathioprin überlegen (21). Jedoch ist diese Art der Remissionserhaltung bis heute nicht zugelassen (26, Tabelle 6). Die remissionserhaltende Therapie sollte mindestens 18 Monate fortgesetzt werden, bevor eine Reduktion bzw. ein Absetzen der Therapie in Betracht gezogen wird (45). Trotz Einführung einer remissionserhaltenden Therapie sind die Rezidivraten bei GPA-Patienten immer noch hoch (31). Es werden teilweise Rezidivraten von bis zu 50% bei einem Follow-up von bis zu 8 Jahren beschrieben (17, 25, 30). Seite 18 von 77

21 Remissionsinduktion Krankheitsstadium frühsystemisch generalisiert schwer Therapieempfehlung MTX 15 mg - 25 mg pro Woche + Glukokortikoide unter Folsäuresubstitution Cyclophosphamid i.v. oder p.o. + GC (i.v. nach CYCLOPS) Standardtherapie wie bei generalisierter Erkrankung + Plasmaaustausch GC-Dosierung initial Prednisolon /Prednison 1mg/kg pro Tag innerhalb von 3 Monaten auf 15 mg pro Tag oder weniger reduzieren Remissionserhaltung Krankheitsstadium nach erfolgreicher Remissionsinduktion Therapieempfehlung Azathioprin 2 mg/kg pro Tag MTX mg pro Woche Leflunomid 20 mg pro Tag Neu: Rituximab 500 mg alle 6 Monate i.v. GC-Dosierung Prednisolon/Prednison 10 mg pro Tag (Low-dose-GC) oder weniger Therapieempfehlung IVIG 2 g/kg über 5 Tage i.v. Refraktäre Erkrankungen RTX 4 x 375 mg/m 2 wöchentlich oder 2 x 1g im Abstand von 14 Tagen i.v. Infliximab 3-5 mg/kg alle 6-8 Wochen i.v. MMF 2 g pro Tag 15-Deoxyspergualin 0,5 mg/kg pro Tag s.c. bis Leukozyten < 3000/μl, dann pausieren und ab Leukozyten > 4000/μl erneuter Zyklus; insgesamt über 6 Zyklen ATG 2,5 mg/kg pro Tag 2,5 mg/kg pro Tag für 10 Tage i.v. (adaptiert an Lymphozytenzahlen) Tabelle 6: evidenzbasierte Therapie der GPA in den verschiedenen Krankheitsstadien modifiziert nach Holle (26) Seite 19 von 77

22 1.5.3 Therapie bei ZNS- Manifestation Remissionsinduktion In bisherigen Studien und Fallbeschreibungen besteht eine deutliche Präferenz in der Anwendung von Cyclophosphamid für die Induktionstherapie von ZNS-Beteiligungen bei GPA (11-12, 14, 43, 61). In den Studien werden Behandlungen mit Cyclophosphamid p.o. (12, 43) sowie die intravenöse Gabe (61) durchgeführt. Seltener werden in Fallbeschreibungen auch remissionsinduzierende Therapien mittels MTX als Monotherapie oder in Kombination mit Infliximab beschrieben (14, 61). Der Einsatz von Rituximab findet in den vorhandenen Studien nur in geringer Form als erste Wahl der Remissionsinduktion bei ZNS-Manifestation statt (11). Die remissionsinduzierende Therapie erreicht in ausgewerteten GPA-Kohorten ein Therapieansprechen (komplette Remission oder Teilremission) der ZNS-Beteiligung von 86% bis zu 100% (10-12, 14, 43). Insgesamt werden refraktäre Situationen bei ZNS-Manifestationen selten beschrieben (58, 61). Rituximab wird häufig als remissionsinduzierende Therapie bei refraktären Patienten mit ZNS-Manifestationen eingesetzt (28, 62, 73) Remissionserhaltung Die remissionserhaltende Therapie wird bei ZNS-Manifestationen der GPA laut der vorangegangenen Studien und Einzelfallbeschreibungen größtenteils mit Azathioprin und MTX durchgeführt (5, 10, 30, 57). TNF-alpha Blocker besonders Infliximab spielen wohl eher eine untergeordnete Rolle als Kombinationspartner bei remissionserhaltender Therapie (61), obwohl in einer aktuellen Studie mit ZNS-selektierter GPA-Kohorte immerhin 3% der Patienten eine derartige Kombinationstherapie als remissionserhaltende Therapie erhalten haben (11). Trimethoprim/ Sulfamethoxazol und Mycophenolat-Mofetil spielen eine untergeordnete Rolle bei der remissionserhaltenden Therapie (11, 61, 63). 1.6 Outcome Durch die Einführung der immunsuppressiven Therapie sank die Langzeitmortalität (26). Sie ist heute nur noch gering erhöht und teilweise sogar mit der Langzeitmortalität der Normalbevölkerung vergleichbar (26). Jedoch ist die Frühmortalität der GPA-Patienten im ersten Erkrankungsjahr weiterhin hoch und liegt bei 11% (31). Die Ursachen hierfür liegen in mehr als der Hälfte der Fälle an infektiösen Komplikationen. Nur ca. 14% der Patienten sterben im ersten Jahr aufgrund von Krankheitsaktivität (26). Um den chronischen Organschaden zu detektieren, verwendet man häufig den Vasculitis Damage Index (VDI) (16). Das Ausmaß des chronischen Organschadens hängt auf der einen Seite von der Krankheitsaktivität der GPA sowie auf der anderen Seite von der Aggressivität der Therapie ab (25, 60). Insgesamt zeigten sich nur 11% der Patienten aus dem Wegener Granulomatose Etanercept Trial (WGET) ein Jahr nach Erstdiagnose ohne einen chronischen Organschaden gemäß VDI (60). In einer der größten GPA-Studien zu chronischen Organschäden konnte ein durchschnittlicher VDI Seite 20 von 77

23 von 2 nach einem Median Follow-up von 25 Monaten festgestellt werden (60). Auch weitere Studien bestätigen diese Größenordnung (34, 56). Es gibt aber auch Studien, die einen VDI von 6 (Median) angeben (38). Als chronische Organschäden werden vor allem Hörverlust, Proteinurie > 0,5 g /Tag, Arterielle Hypertonie und nasale Deformitäten beschrieben (13, 25, 38, 56, 60). Die periphere Neuropathie spielt in vielen Studien ebenfalls eine große Rolle (38, 44, 56). Seltener treten Neoplasien (wie myelodysplastisches Syndrom oder Blasenkarzinome), Diabetes Mellitus Typ II oder Blindheit auf (25, 56, 60). Auch die Komplikation der chemischen Zystitis hat im Laufe der Zeit aufgrund eines Regimewechsels der Therapie an Bedeutung verloren (25, 44, 60). In einer Studie von GPA-Patienten mit ZNS-Beteiligung zeigte sich ein VDI von 2 (Median) nach einem Follow-up von 60 Monaten (Median) seit Erstdiagnose der ZNS-Beteiligung (11). In dieser konnte bei immerhin 51% der Patienten ein neurologischer Folgeschaden gesichert werden. Insbesondere wiesen Patienten mit neurologischem Folgeschaden vaskulitische Manifestationen auf (11). Insgesamt tragen ZNS-Manifestationen scheinbar nur selten zum Tod der GPA-Patienten bei. Sie können aber zu schweren, chronischen Organschäden führen (5, 11, 28, 61). 1.7 Ziel der Doktorarbeit Wie bereits dargelegt, gibt es bisher nur wenige Studien zu ZNS-Beteiligungen bei GPA. Oft wird im Rahmen von Kohortenstudien zwar die Zahl der Patienten mit ZNS-Beteiligungen genannt, jedoch wird nicht auf die genaue Manifestation oder das Outcome eingegangen. Studien mit bisher nur kleiner Fallzahl beschreiben detaillierter Manifestation und Outcome (siehe auch Abbildung 2). Das Ziel dieser Arbeit war es, erstmalig eine große monozentrische Kohorte von GPA-Patienten, die eine ZNS-Beteiligung aufweisen, retrospektiv zu charakterisieren. Dabei sollten folgende Punkte herausgearbeitet werden: Art und Schwere der ZNS-Manifestation, Therapie und Therapieansprechen, Verlauf der Erkrankung und Outcome (Organschäden, Tod). Weiterhin sollten die beiden häufigsten ZNS-Manifestationen, nämlich die zerebrale Mikroangiopathie (aufgrund einer anzunehmenden zerebralen Mikrovaskulitis) und die meningeale Beteiligung (meningeales Enhancement im cmrt) hinsichtlich Begleitmanifestation, Therapie und Therapieansprechen und dem Auftreten chronischer Organschäden miteinander verglichen werden. Seite 21 von 77

24 2 Material und Methoden 2.1 Patientenselektion Es wurden alle GPA-Patienten mit einer ZNS-Manifestation charakterisiert, die sich im Zeitraum von Oktober 1989 bis Mai 2013 in der Klinik für Rheumatologie und Immunologie des Klinikums Bad Bramstedt vorstellten. Als ZNS-Manifestation wurde eine Beteiligung des Gehirns, des Rückenmarks, der Meningen, des I. und II. Hirnnervens, die als eine embryologische Ausstülpung des Gehirns gelten, und der Nuclei aller Hirnnerven angesehen (Tabelle 7). Ausgewertet wurden alle oben genannten ZNS-Beteiligungen bis auf die Beteiligung des 1. Hirnnervs aufgrund unzureichender Datenlage (keine systematische olfaktorische Testung für alle Patienten vorliegend). Eine Beteiligung der Hirnnerven III bis XII außerhalb der Nuclei wurde als Beteiligung des peripheren Nervensystems gewertet. Auch Patienten, die vor der Erstvorstellung in Bad Bramstedt eine ZNS-Manifestation ausbildeten, wurden in die Studie eingeschlossen. Voraussetzung hierfür waren ausreichende Daten bezüglich der ZNS-Manifestation aus den vorhergehenden Kliniken. Alle eingeschlossenen GPA-Patienten erfüllten die Klassifikationskriterien des American College of Rheumatology (ACR) (40) und/oder die Definition der Chapel-Hill-Consensus Conference von 2012 (36) und/oder den European Medicines Agency (EMA) Algorithmus (70). Neben der Charakterisierung der Gesamtkohorte wurde ein Vergleich von Patienten mit den zwei häufigsten zerebralen Manifestationen durchgeführt. Es wurden die zerebrale Mikroangiopathie, die auf eine Kleingefäßvaskulitis zurückgeführt wurde, und die meningeale Beteiligung in Bezug auf weitere klinische Manifestationen, Therapie und Therapieansprechen sowie Organschäden verglichen. Leider konnte bei den meisten zerebralen Manifestationen keine histologische Sicherung erfolgen. Daher wurden die Manifestationen klinisch und mittels bildgebender Befunde definiert: Die zerebrale Mikroangiopathie wurde im klinischen Kontext interpretiert. Eine zerebrale Mikroangiopathie wurde nur dann als Kleingefäßvaskulitis und damit als zerebrale Beteiligung bei GPA aufgefasst, wenn der Patient entweder eine über das Alter des Patienten hinausgehende, altersinkonforme Mikroangiopathie in Abwesenheit anderer Risikofaktoren (wie z. B. arterieller Hypertonus) in der Regel im Kontext mit weiteren aktiven Organmanifestationen aufwies oder begleitend ein pathologischer Liquorbefund (Pleozytose mit oder ohne Schrankenstörung und oligoklonalen Banden) dokumentiert wurde. Mikroangiopathien, die als Folge kardiovaskulärer Risikofaktoren erklärbar waren, wurden nicht als zerebrale Beteiligung gewertet. Eine meningeale Beteiligung wurde anhand des MRTs (Verbreiterung der Meningen im MRT, Kontrastmittelanreicherung - enhancement ) diagnostiziert. In den Vergleich der beiden häufigsten ZNS- Manifestationen wurden nur Patienten eingeschlossen, die ausschließlich ein meningeales Enhancement oder eine Mikroangiopathie aufwiesen. Patienten mit einer Doppelmanifestation wurden hier nicht berücksichtigt. Seite 22 von 77

25 Typische Manifestationen des zentralen Nervensystems Mikroangiopathie im Sinne einer Kleingefäßvaskulitis ischämischer Apoplex Blutungen/Hämorrhagien Meningitis (meningeales Enhancement) Neuritis nervi optici mit/ohne konsekutive Optikusatrophie Hypophysengranulom durales Granulom mit Querschnittsymptomatik Tabelle 7: Beispiele für ZNS-Manifestationen der Granulomatose mit Polyangiitis (28) 2.2 Datenermittlung Zunächst erfolgte die Identifikation von GPA-Patienten mit ZNS-Manifestation im Beobachtungszeitraum von Oktober 1989 bis Mai 2013 durch eine Abfrage der in Bad Bramstedt etablierten Datenbank. Nachfolgend wurden die Patienten retrospektiv anhand von Datenbankangaben und Arztberichten nach Krankheitsstadium, Art der ZNS-Manifestation, weitere Organbeteiligungen, Art der remissionsinduzierenden und -erhaltenden Therapie sowie Therapieansprechen und Outcome (chronischer Organschaden, Tod) charakterisiert. 2.3 Verlaufsüberwachung Alle Patienten durchliefen vor und nach Feststellung der Beteiligung des zentralen Nervensystems bei GPA und Beginn der entsprechenden Therapie (siehe 1.5 und 2.4) in 3 bis 12-monatigen Intervallen ein standardisiertes Staging inklusive klinischer, serologischer, immunologischer sowie apparativer Diagnostik. Nach einer remissionsinduzierenden Therapie wurde das Therapieansprechen in der Regel nach 3 bis 4 Monaten erstmalig überprüft. Die Intervalle wurden in der Regel bei stabilem Verlauf sukzessive verlängert. Die Krankheitsaktivität (BVAS in seinen verschiedenen Versionen), die Krankheitsausdehnung (DEI) und die chronischen Schäden (VDI) (siehe auch 2.3.5) wurden regelmäßig evaluiert (16, 42, 44, 46) klinische und serologische Kontrollen Die klinische Diagnostik erfolgte mittels allgemein-internistischer sowie bedarfsgerechter interdisziplinärer Untersuchungen (zum Beispiel ophthalmologische, neurologische oder HNOärztliche Untersuchung) und Labordiagnostik. Zusätzlich wurden dem Hausarzt regelmäßige Blutkontrollen unter immunsupressiver Therapie empfohlen. Um die systemische Entzündungsaktivität zu kontrollieren, wurden unter anderem Entzündungsparameter wie Blutsenkungsgeschwindigkeit (Norm: = 6-10 mm in 1.Std.; = 3-8 mm in 1.Std.) und C-reaktives Protein (Norm < 0, 5 mg/dl) bestimmt (54). Um den entsprechenden Therapie- Seite 23 von 77

26 kontrollempfehlungen der deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (71) gerecht zu werden, wurden weiterhin ein großes Blutbild (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit, MCV, MCHC, MCH, Thrombozyten, Leukozyten inklusive Differentialblutbild), Leberfunktionswerte (GOT, GPT, Gamma-GT) und Elektrolyte (Natrium, Kalium, Chlorid, Calcium) bestimmt. Mittels Urinstatus und 24-Stunden-Sammelurin (inklusive Kreatinin-, Kreatininclearance- und Gesamteiweißbestimmung) sowie Bestimmung der Retentionsparameter (Kreatinin und GFR) im Blut wurde die Nierenfunktion überwacht. Urinsedimente (inklusive Untersuchung auf Akanthozyten) dienten zur Feststellung oder zum Ausschluss aktiver Sedimente. Aktive Sedimente unterstützen die Diagnose einer akuten Glomerulonephritis immunologische Kontrollen Die ANCA- Titer Bestimmung erfolgte ebenfalls bei jeder stationären Vorstellung im Klinikum Bad Bramstedt mit Hilfe der indirekten Immunfluoreszenz (IFT) (19). Entsprechend der Verdünnung, bei der noch Antikörper nachweisbar waren, wurde der Titer angegeben (19). Dieser Test entspricht einem Screening-Test und wurde auch für Verlaufskontrollen angewendet. Hier konnte zwischen C-ANCA (mit einem diffusen zytoplasmatischen Muster) und P-ANCA unterschieden werden (18). Der Bestätigungstest wurde in Form eines direkten enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) durchgeführt. Hiermit kann identifiziert werden, gegen welches Zielantigen (PR3- bzw. MPO- Zielantigen) sich der im IFT detektierte ANCA richtet (59). Dieser Test wurde obligat bei der initialen Diagnostik durchgeführt und war im Verlauf eine optionale Bestimmung Histologie Wenn möglich, wurde bei Erstvorstellung der Patienten eine Biopsie aus einem oder mehrerer betroffener Organe entnommen. Diese wurden im Referenzzentrum für Vaskulitisdiagnostik (Abteilung für Pathologie, Universität zu Lübeck, Deutschland) auf die histologischen Kriterien (siehe auch 1.1) einer GPA untersucht. Auch erneute Biopsien wurden bei negativem histologischen Erstbefund jedoch typischer klinischer Präsentation im Sinne einer GPA durchgeführt. Auswärts entnommene Biopsien wurden in der Regel im Referenzzentrum für Vaskulitis nachbegutachtet. Falls dies nicht möglich war, wurden die Befunde der Biopsien angefordert. Biopsien des zentralen Nervensystems durchzuführen, ist oft wegen der Invasivität und des potentiellen Schadens eines derartigen Eingriffs nicht möglich und sehr aufwändig (28). Im Ergebnisteil (3.2.1) werden Häufigkeit und Ort der durchgeführten Biopsien unserer Patienten mit ZNS-Manifestation angegeben apparative Kontrollen Standardmäßig wurden ein Röntgen des Thorax, eine Abdomen-Sonographie, ein Elektrokardiogramm (EKG) und eine Lungenfunktionsprüfung durchgeführt. Eine Liquorpunktion wurde insbesondere bei Verdacht auf eine ZNS-Beteiligung zum Ausschluss einer Infektion durchgeführt, war aber ansonsten nicht obligat. Der Liquorbefund kann bei einer zerebralen Beteiligung Seite 24 von 77

27 unauffällig sein, was die Diagnose erschwert (28). Ein cmrt (inklusive Kontrastmittel) wurde bei erstmals aufgetretener zerebraler Symptomatik sowie bei neu aufgetretener zerebraler, HNO- oder Augensymptomatik durchgeführt. Andere bildgebende Techniken wie konventionelle Angiographie sind in der Diagnostik einer Kleingefäßbeteiligung nicht zuverlässig genug (28). Falls eine aktive zerebrale Manifestation im cmrt nachgewiesen wurde, wurde die MRT-Untersuchung nach 3 bis 4 Monaten wiederholt, um das Therapieansprechen auf die remissionsinduzierende Therapie zu überprüfen. Während einer Remission wurde ein cmrt in der Regel einmal jährlich durchgeführt. Klassische Befunde einer zerebralen Kleingefäßbeteiligung bei GPA im cmrt sind white matter lesions. Dies sind jedoch unspezifische Läsionen (28) und wurden daher nur der GPA zugeschrieben, sofern sie die oben genannten Bedingungen (siehe 2.1) erfüllten. Bei einer meningealen Beteiligung ( Pachymeningitis ) zeigt sich eine Anreicherung des Kontrastmittels sowie häufig eine Verdickung im betroffenen Bereich der Meningen (14) Beurteilung von Krankheitsstadium, -ausdehnung, -aktivität und chronischen Organschäden Die Krankheitsstadien (siehe auch 1.2) wurden mit Hilfe des Schemas der EULAR eingestuft (45). Das lokalisierte Stadium wurde demnach als eine granulomatöse Entzündung des oberen und unteren Respirationstraktes ohne Zeichen einer systemischen Vaskulitis definiert. Im generalisierten Stadium der GPA sind die systemischen vaskulitischen Manifestationen organbedrohend. Während man im frühsystemischen Stadium systemische Manifestationen ohne Organbedrohung feststellen kann. Schwere Verläufe gehen mit einem Organversagen einher (30-31, 45, Tabelle 2). Mittels Disease Extent Index (DEI) kann die Krankheitsausdehnung bestimmt werden. Der DEI ist eine Score, in dem alle Organsysteme (insgesamt 10 plus B-Symptomatik), die potenziell durch die GPA befallen werden können, mit einbezogen sind und der im Krankheitsverlauf kumulativ aufaddiert wird (7). Somit gibt er eine Übersicht über die bisher beteiligten Organsysteme (siehe Anhang 3). Die Beurteilung der Krankheitsaktivität erfolgte mit Hilfe des Birmingham Vaskulitis Activity Scores (BVAS) (42, 46). Der BVAS stellt eine Liste mit klinischen Symptomen einer aktiven Vaskulitis dar. Die Symptome des Patienten können hier in ihrer Gesamtheit erfasst und gleichzeitig mittels Punkten bewertet werden. In der klinischen Praxis am Klinikum Bad Bramstedt wurde der BVAS in seinen verschiedenen Versionen angewendet (42, 46). Im Rahmen der stationären oder ambulanten Vorstellung der Patienten wurde der BVAS (42, 46) durch den behandelnden Arzt errechnet. Im Anhang 1 wird beispielhaft die neueste Version (BVAS 3) präsentiert (46). Für die Beurteilung von chronischen Schäden wurde im Klinikum Bad Bramstedt der Vasculitis Damage Index (VDI) verwendet (16). Der VDI umfasst 65 Symptome bzw. Diagnosen, die in 11 Gruppen unterteilt sind (siehe Anhang 2). Es gibt für jeden vorhandenen Schaden einen Punkt. Aufgrund des Unterpunktes Andere Merkmale, welcher nicht zum VDI gezählt wird, ergibt sich Seite 25 von 77

28 eine maximale Gesamtpunktzahl von 64 (16). Dieser Index ist kumulativ. Sein Wert bleibt entweder stabil oder ist progredient (16). Für diese Arbeit wurde der VDI für Patienten, die sich vor 1997 (also vor Publikation des VDIs) vorstellten, retrospektiv errechnet. 2.4 Therapieschemata Die Therapie bei GPA- Patienten mit ZNS-Beteiligung wurde gemäß den Empfehlungen der EULAR von 2009 sowie nach der Evidenz aus nachfolgend publizierten randomisierten, kontrollierten Studien durchgeführt und bestand generell aus einer Remissionsinduktion sowie Remissionserhaltung (30-31). Da alle Patienten mit ZNS-Beteiligung eine per definitionem organbedrohende Manifestation aufweisen, wurde die Remissionsinduktion hauptsächlich mittels Cyclophosphamid oder Rituximab (seit 2013 zugelassen) inklusive einer high-dose Glukokortikoidtherapie (1 mg/kg Körpergewicht pro Tag p.o.) durchgeführt (26). Die Entscheidung über die beiden Therapieoptionen richtete sich unter anderem nach dem Alter des Patienten sowie nach Vortherapien (31). Cyclophosphamid wurde in den früheren Jahren (vor 2000) eher als orale Applikation (2mg/kg Körpergewicht pro Tag) verwendet. Nach Durchführung von 4 Studien in der Zeit von 1997 bis 2009, die alle eine Gleichwertigkeit von oralen und intravenösen Cyclophosphamid und eine Reduktion der Nebenwirkungen bei intravenöser Gabe bewiesen, erfolgte die Umstellung auf eine intravenöse Applikation (4, 8, 20, 55). In der Regel wurde Cyclophosphamid i.v. nach dem CYCLOPS-Schema (15-20 mg i.v./kg Körpergewicht im 2 bis 3-wöchentlichen Abstand mit mindestens 6 Boli) verabreicht (8). Seit dem Jahr 2000 wurde bei Cyclophosphamidgabe und paralleler Prednisolondosis > 20 mg eine Pneumocystis-jirovecii-Prophylaxe mittels Trimethoprim/ Sulfamethoxazol dreimal wöchentlich (Montag, Mittwoch, Freitag) durchgeführt. Außerdem erhielten alle Patienten unter der Cyclophosphamid-Gabe einen Blasenschutz mittels 2-Mercaptoethansulfonat-Natrium (MESNA) zur Prophylaxe einer hämorrhagischen Zystitis oder von Blasenkarzinomen (30, 67). Einzelne Patienten erhielten zur Remissionsinduktion auch Methotrexat, Azathioprin oder TNF-alpha Blocker, wenn z.b. Kontraindikationen für Cyclophosphamid bestanden. Auf refraktäre Erkrankungen reagierte man in den 90iger Jahren mit einem Wechsel von intravenösem auf orales Cyclophosphamid oder intensivierte die bestehende orale Cyclophosphamid-Dosis auf 2,5 mg/kg pro Tag. Seit circa 2000 werden bei refraktären Erkrankungen Biologika wie TNF-alpha- Blocker oder Rituximab verwendet. Nach Erreichen der Teilremission oder einer kompletten Remission wurde die Therapie auf Remissionserhaltung umgestellt. Hierfür wurden Methotrexat (in der Regel 0,3 mg/kg Körpergewicht pro Woche), Azathioprin (in der Regel 2 mg/kg Körpergewicht pro Tag), Leflunomid (in der Regel mg pro Tag) oder MMF (2 g pro Tag) in Kombination mit Glukokortikoiden 7,5 mg pro Tag eingesetzt. Bei Kontraindikationen oder anhaltender Remission wurden auch Trimethoprim/Sulfamethoxazol oder eine alleinige Gabe von Glukokortikoide eingesetzt. Die Seite 26 von 77

29 Erhaltungstherapie wurde in der Regel für mindestens 12 bis 18 Monate in konstanter Dosierung fortgeführt und dann reduziert. Zusätzlich wurden alle stationären Patienten seit 1994 mittels eines standarisierten Trainingsprogramms geschult (23-24). Diese Schulung beinhaltet 5 Module, die durch Mediziner, Pflegepersonal (z.b. Einnahme der Medikamente), Psychologen, Physiotherapeuten und Ernährungsspezialisten vermittelt werden. 2.5 statistische Auswertung Für die statistische Auswertung wurden retrospektiv alle GPA-Patienten, die sich in der Zeit von Oktober 1989 bis Mai 2013 im Klinikum Bad Bramstedt vorstellten, auf eine ZNS-Beteiligung hin untersucht. Zur Identifizierung dieser Patienten wurde die in Bad Bramstedt etablierte Datenbank genutzt. Nachfolgend wurden archivierte Arztbriefe auf GPA-Patienten mit ZNS-Beteiligung systematisch durchsucht. Danach wurden die Patienten hinsichtlich unterschiedlichster Punkte wie zum Beispiel Art der ZNS-Beteiligung, Therapie, Therapieansprechen, weiteren Organbeteiligungen oder Outcome charakterisiert. Diese Daten fasste man in einer Excel-Tabelle pseudonymisiert zusammen und wertete sie statistisch aus. Es wurde hierbei das Programm Microsoft Excel 2010 verwendet. Anschließend erfolgte ein Vergleich der Patientengruppe mit meningealer Beteiligung im cmrt und der Patientengruppe mit Mikroangiopathie bezüglich weiterer Organbeteiligung, Therapie und Therapieansprechen, unterschiedlicher Patientencharakteristika sowie Outcome. Um die Merkmale miteinander zu vergleichen und eine Signifikanzbestimmung durchzuführen, wurde PSPP, GPL Version 3 verwendet. Es wurde hierfür der Chi-Quadrat-Test angewandt. Ein statistischer Unterschied auf dem 5 % Niveau (p < 0,05) wurde als signifikant bewertet. Die statistische Auswertung erfolgte mit Unterstützung durch das Institut für Medizinische Biometrie und Statistik der Universität zu Lübeck. Seite 27 von 77

30 3 Ergebnisse 3.1 Patientenkollektiv In dieser Arbeit konnten insgesamt 109 GPA- Patienten (8,1 %) mit ZNS-Manifestationen aus einem Gesamtkollektiv von 1339 GPA-Patienten identifiziert werden. Das Gesamtkollektiv war im Zeitraum von Oktober 1989 bis Mai 2013 im Klinikum für Rheumatologie und Immunologie Bad Bramstedt vorstellig. Allerdings standen für 18 GPA-Patienten nur inkomplette Datensätze zur Verfügung. Bei diesen Patienten erfolgte zum Beispiel kein Follow-up oder die Erstdiagnose der ZNS-Manifestation erfolgte in einer anderen Klinik ohne adäquate Dokumentation. Bei der Auswertung der Daten wurden diese GPA-Patienten nicht berücksichtigt. Daher wurden letztendlich 91 GPA-Patienten (6,7 %) mit ZNS-Manifestationen in die Basisauswertung einbezogen. Weitere 3 Patienten wurden aufgrund des parallelen Auftretens von Mikroangiopathie und meningealer Beteiligung (mit meningealem Enhancement im c-mrt) bei dem Vergleich der beiden häufigsten ZNS-Manifestationen ausgeschlossen. So konnten in der differenzierten Auswertung insgesamt 63 Patienten (Mikroangiopathie n = 35, meningeales Enhancement n = 28) ausgewertet werden (siehe Abbildung 3) Patienten (100 %) Gesamtkollektiv GPA-Patienten im Zeitraum Oktober 1989-Mai Patienten (8,1 %) GPA- Patienten mit ZNS-Manifestation 91 Patienten (6,7 %) GPA- Patienten mit ZNS- Manifestation und vollständigen Datensätzen (in Basisauswertung einbezogen) 63 Patienten (4,7 %) GPA- Patienten ausschließlich mit Mikroangiopathie oder meningealer Beteiligung (in die differenzierte Auswertung einbezogen) Abbildung 3: Patientenkollektiv prozentuale Angabe (%) in Bezug auf das Gesamtkollektiv von 1339 Patienten; GPA: Granulomatose mit Polyangiitis, ZNS: zentrales Nervensystem Seite 28 von 77

31 3.2 Basisauswertung Patientencharakteristika Insgesamt wurden 91 GPA-Patienten (entspricht 6,7 % aller Patienten, die mit einer GPA in Bad Bramstedt in dem entsprechenden Zeitraum vorstellig waren) mit ZNS-Beteiligungen und ausreichenden Datensätzen ausgewertet. Davon waren 46 Patienten (50,5 %) Männer und 45 Patienten (49,5 %) Frauen. Im Median wurden die Patienten 43 Monate (0-235 Monate) beobachtet. Das Alter der Patienten bei Erstdiagnose der GPA betrug im Median 52 Jahre (13-79 Jahre). Die Mehrheit (n = 83; 91,2 %) der GPA- Patienten mit ZNS-Beteiligung war ANCA-positiv. Am häufigsten zeigte sich bei den Patienten serologisch ein C-ANCA (n = 76; 91,6 %). Die Kombination von C-ANCA und PR3 Zielantigen konnte bei 65 Patienten (78,3 %) festgestellt werden. Ein P-ANCA stellte sich in 7,2 % (n = 6) der Fälle dar (siehe Tabelle 8a). Genauere Auswertungen bezüglich der Antikörper bei meningealem Enhancement zeigten eine ANCA-Positivität bei 85,7 % (n = 24) der betroffenen GPA-Patienten. Die 24 ANCA-positiven Patienten wiesen alle einen C-ANCA auf. Bei 22 Patienten (91,7 %) konnte ein C-ANCA mit einer typischen PR3-Spezifität nachgewiesen werden. Ein P-ANCA zeigte sich in keinem der Fälle. Bei GPA-Patienten mit Mikroangiopathie zeigte sich eine ANCA-Positivität von 91,4 % (n = 32). Hier zeigten sich auch die meisten Patienten positiv für den C-ANCA (84,4 %; n = 27). Eine Kombination mit PR3-Spezifität zeigte sich in 71,9 % (n = 23) der Fälle. Ein P-ANCA inklusive MPO-Spezifität zeigte sich bei 2 Patienten (6,3 %) (siehe Tabelle 8a). Weiterhin wurden bei 65 Patienten (71,4 %) Biopsien entnommen, die mit einer GPA vereinbar waren. Die meisten Gewebeproben (n = 50; 72,5 %) wurden aus dem HNO-Bereich sowie aus der Niere der Patienten entnommen. Der Großteil der GPA- Patienten mit ZNS- Beteiligung befand sich bei Erstdiagnose der GPA in einem frühsystemischen (n = 14; 15,4 %) oder generalisierten Stadium (n = 67; 73,6 %) während sich die meisten Patienten (n = 90; 98,9 %) am Ende des Beobachtungszeitraumes im Mai 2013 im generalisierten Stadium befanden. Nur insgesamt 9 Patienten (9,9 %) wurden als lokalisiert klassifiziert, bevor eine ZNS- Beteiligung auftrat (siehe Tabelle 8b). Seite 29 von 77

32 n % GPA-Patienten mit ZNS- Beteiligung (kumulativ) Geschlecht der Patienten Männer 46 50,5 Frauen 45 49,5 ANCA Status (kumulativ) ANCA- positiv 83 91,2 C-ANCA 76 91,6 P-ANCA 6 7,2 PR3- ANCA 68 81,9 MPO- ANCA 5 6,0 C- /PR3-ANCA 65 78,3 C-/ MPO-ANCA 1 1,2 P-/PR3-ANCA 2 2,4 P-/MPO-ANCA 4 4,8 ANCA- negativ 8 8,8 ANCA Status bei GPA- Patienten mit meningealer Beteiligung ANCA- positiv 24 85,7 C-ANCA P- ANCA 0 0 PR3-ANCA 22 91,7 MPO- ANCA 0 0 C-/PR3- ANCA 22 91,7 C-/MPO-ANCA 0 0 P-/PR3-ANCA 0 0 P-/MPO-ANCA 0 0 ANCA- negativ 4 14,2 ANCA Status bei GPA-Patienten mit Mikroangiopathie ANCA- positive 32 91,4 Seite 30 von 77

33 n % C-ANCA 27 84,4 P- ANCA 4 12,5 PR3-ANCA 25 78,1 MPO- ANCA 3 9,4 C-/PR3- ANCA 23 71,9 C-/MPO-ANCA 1 3,1 P-/PR3-ANCA 1 3,1 P-/MPO-ANCA 2 6,3 ANCA- negativ 3 8,6 Tabelle 8a: Patientenkollektiv Teil 1 Geschlecht und ANCA-Status n % GPA-Patienten mit ZNS- Beteiligung (kumulativ) Anzahl von GPA- Patienten, die mindestens eine Biopsie aufwiesen und diese mit der Diagnose GPA vereinbar war ja 65 71,4 nein 26 28,6 Ort der Biopsie HNO- Bereich 32 46,4 Lunge 8 11,6 Niere 18 26,1 andere wie Haut, ZNS, Gingiva, Auge 11 15,9 Krankheitsstadium bei ED GPA lokalisiert 9 9,9 frühsystemisch 14 15,4 generalisiert 67 73,6 schwer 1 1,1 Krankheitsstadium kumulativ lokalisiert 0 0 Seite 31 von 77

34 n % frühsystemisch 0 0 generalisiert 90 98,9 schwer 1 1,1 Tabelle 8b: Patientenkollektiv Teil 2 Biopsie und Krankheitsstadium n % GPA-Patienten mit ZNS- Beteiligung (kumulativ) Organbeteiligung bei Erstdiagnose GPA E (ENT; HNO- Trakt) 88 96,7 B (B- symptoms; B- Symptomatik) 58 63,7 C (CNS; ZNS) 56 61,5 L (Lung; Lunge) 52 57,1 A (Arthralgia/Arthritis; Arthralgien/Arthritis) 48 52,7 K (Kidney; Niere) 39 42,9 P (PNS) 27 29,7 EY (Eye; Augen) 19 20,9 S (Skin; Haut) 13 14,3 H (Heart; Herz) 3 3,3 GI (Gastrointestinal tract; Gastrointestinaltrakt) 2 2,2 Organbeteiligung kumulativ C (CNS; ZNS) E (ENT; HNO-Trakt) 89 97,8 B (B-symptoms; B- Symptomatik) 74 81,3 L (Lung; Lunge) 60 65,9 A (Arthralgia/ Arthritis; Arthralgien/Arthritis) 58 63,7 K (Kidney; Niere) 50 54,9 P (PNS) 45 49,5 EY (Eye; Augen) 31 34,1 Seite 32 von 77

35 n % S (Skin; Haut) 19 20,9 H (Heart; Herz) 6 6,6 GI (Gastrointestinal tract; Gastrointestinaltrakt) 2 2,2 Follow-up Follow-up vorhanden 82 90,2 kein Follow-up 9 9,8 Tabelle 8c: Patientenkollektiv Teil 3 Organbeteiligung und Follow-up Alter der GPA Patienten bei Erstdiagnose der GPA in Jahren Median 52 Intervall Follow-up in Monaten Tabelle 9: Patientenkollektiv Teil 4 Median 43 Intervall Zum Zeitpunkt der Erstdiagnose der ZNS-Manifestation hatten insgesamt 90 GPA-Patienten (98,9 %) zusätzliche aktive Organmanifestationen. Nur 1 GPA-Patient (1,1 %) wies ausschließlich eine ZNS-Manifestation auf. Diese begleitenden Organmanifestationen zeigten sich bei der Mehrheit der Patienten im HNO- Bereich (n = 84; 85,1 %), in der Lunge (n = 41; 45,1 %) sowie in Form von Arthralgien bzw. Arthritis (n = 37; 40,7 %). Weiterhin wiesen 51,6 % (n = 47) eine B-Symptomatik auf (siehe Abbildung 4). Seite 33 von 77

36 HNO- Trakt n=84; 85,1% B-Symptomatik n=47; 51,6% Lunge n=41; 45,1% Arthralgie/Arthritis n=37; 40,7% Niere n=33; 36,3% PNS n=24; 26,4% Augen n=15; 16,5% Haut n=11; 12,1% Herz n=3; 3,3% Gastrointestinaltrakt n=1; 1,1% Abbildung 4: weitere aktive Organmanifestationen bei Erstdiagnose der ZNS-Beteiligung bei GPA PNS: peripheres Nervensystem, HNO- Trakt: Hals- Nasen-Ohren-Trakt; Anzahl (n) und prozentuale Angabe (%) bezogen auf die ausgewertete Kohorte von 91 Patienten Art der ZNS-Manifestation Art der ZNS-Manifestation bei Erstdiagnose der Granulomatose mit Polyangiitis Insgesamt konnte bei 56 Patienten (61,5 %) bereits bei der Erstdiagnose der GPA eine zerebrale Beteiligung festgestellt werden. Die überwiegende Zahl der ZNS-Manifestationen bei Erstdiagnose der GPA stellten die Mikroangiopathie (n = 32; 35,2 %), das meningeale Enhancement im cmrt (n = 11; 12,1 %) und der ischämische Apoplex (n = 6; 7,1 %) dar. Weiterhin war eine Optikusneuritis bei 5 GPA-Patienten (5,5 %) zu detektieren. Außerdem konnte bei 2 Patienten (2,2 %) ein hirnorganisches Psychosyndrom und jeweils bei einem Patienten (je 1,1 %) ein hämorrhagischer Apoplex, ein Hypophysengranulom, eine intrazerebrale Raumforderung ( Granulom ) sowie steroidsensible Cephalgien und eine transitorisch ischämische Attacke (TIA) nachgewiesen werden (Abbildung 5). Schon im Rahmen der Erstdiagnose der GPA wiesen 5 Patienten (5,5 %) eine ZNS- Mehrfachbeteiligung auf. Bei einigen Patienten (n = 5; 5,5 %) wurde bei Erstdiagnose eine zusätzliche Liquorpunktion durchgeführt. Die Liquoruntersuchungen ergaben in 40 % (n = 2) der Fälle eine Kombination aus Pleozytose, Schrankenstörung und oligoklonalen Banden. Es zeigte sich bei 2 Patienten (40 %) eine isolierte Pleozytose und bei einem Patienten (20 %) eine Pleozytose inklusive einer Schrankenstörung. Art der ZNS-Manifestation kumulativ bei Granulomatose mit Polyangiitis Kumulativ konnte bei 91 GPA- Patienten eine Beteiligung des ZNS festgestellt werden. Für diese Patienten lagen vollständige Datensätze zur Auswertung vor. Die häufigsten ZNS-Beteiligungen waren Mikroangiopathie (n = 38; 41,8 %), meningeales Enhancement im cmrt (n = 31; 34 %) und Seite 34 von 77

37 der ischämische Apoplex (n = 11; 12,1 %). Auch bei der kumulativen Betrachtung zeigte die Optikusneuritis (n = 9; 9,9 %) eine gewisse Bedeutung. Weiterhin konnten bei 3 Patienten (3,3 %) Hypophysenraumforderungen ( Hypophysengranulome ) und bei je 2 Patienten (je 2,2 %) ein hirnorganisches Psychosyndrom (HOPS) und ein hämorrhagischer Apoplex gesichert werden. Intrazerebrale Raumforderungen ( Granulome, n = 1; 1,1 %), transitorisch ischämische Attacken (n = 1; 1,1 %) und steroidsensible Cephalgien (n = 1; 1,1 %) gehörten zu den seltenen Manifestationen. Zusätzlich bestanden ein durales Granulom (n = 1; 1,1 %) sowie eine transverse Myelitis (n = 1; 1,1 %) als ebenfalls seltene Manifestationen (Abbildung 5). Insgesamt wiesen während des Beobachtungszeitraumes 10 Patienten (11 %) eine ZNS-Mehrfachbeteiligung auf. In der kumulativen Betrachtung hatten insgesamt 18 Patienten (19,8 %) eine Liquorpunktion mit folgenden Ergebnissen: isolierte Pleozytose n = 4 (44,4 %), isolierte Schrankenstörung n = 4 (44,4 %), isolierte oligoklonale Banden n = 2 (22,2 %), Pleozytose + Schrankenstörung n = 2 (22,2 %), Pleozytose + Schrankenstörung + oligoklonale Banden n = 3 (33,3 %). Mikroangiopathie meningeales Enhancement ischämischer Apoplex Optikusneuritis Hypophysenraumforderung/- granulom HOPS hämorrhagischer Apoplex intracerebrale Raumforderung/Granulom steroidsensible Cephalgien TIA Transverse Myelitis durale Raumforderung/ Granulom n=11; 12,1% n=6; 7,1% n=11; 12,1% n=5; 5,5% n=9; 9,9% n=1; 1,1% n=3; 3,3% n=2; 2,2% n=2; 2,2% n=1; 1,1% n=2; 2,2% n=1; 1,1% n=1; 1,1% n=1; 1,1% n=1; 1,1% n=1; 1,1% n=1; 1,1% n=0; 0,0% n=1; 1,1% n=0; 0,0% n=1; 1,1% n=32; 35,2% n=38; 41,8% n=31; 34,0% ZNS-Beteiligungen ED (n; %) ZNS-Beteiligungen kum (n; %) Abbildung 5: Vergleich ZNS-Manifestationen bei Erstdiagnose (ED) der GPA und kumulativ (kum) HOPS: hirnorganisches Psychosyndrom, TIA: transitorisch ischämische Attacke; Anzahl (n) und prozentuale Angabe (%) bezogen auf die ausgewertete Kohorte von 91 Patienten Seite 35 von 77

38 3.2.3 immunsuppressive Therapie und Therapieansprechen Therapie bei ZNS-Manifestationen der GPA Remissionsinduzierende Therapie und Therapieansprechen Bei ZNS-Beteiligungen der GPA wurde als Induktionstherapie vor allem Cyclophosphamid verwendet (n = 83; 91,2 %). Bei 54 Patienten (59,3 %) wurde die orale Gabe von Cyclophosphamid gewählt, während 29 Patienten (31,9 %) Cyclophosphamid intravenös verabreicht bekamen. Rituximab wurde für 8 Patienten (8,8 %) mit ZNS-Beteiligung zur Remissionsinduktion genutzt. Methotrexat, Azathioprin, Leflunomid, Mycophenolat-Mofetil und Trimethoprim/ Sulfamethoxazol wurden für 17 Patienten (18,7 %) zur Remissionsinduktion verwendet. TNF-alpha Blocker wurden in 3 Fällen (3,3 %) verabreicht. Eine Plasmapherese wurde in der untersuchten Kohorte selten (n = 2; 2,2 %) durchgeführt. Alle aufgeführten Medikamente wurden in Kombination mit Glukokortikoiden angewendet. Insgesamt 4 Patienten (4,4 %) erhielten eine Glukokortikoidmonotherapie als remissionsinduzierende Therapie. Insgesamt wurden bei 25 Patienten (27,5 %) mindestens 2 verschiedene Medikamente in Kombination bzw. nacheinander (z.b. aufgrund von Nebenwirkungen) verwendet (Abbildung 6). Cyclo p.o. n=54; 59,3% Cyclo i.v. n=29; 31,9% RTX n=8; 8,8% MTX n=6; 6,6% Azathioprin n=5; 5,5% GC-Monotherapie n=4; 4,4% MMF n=3; 3,3% TNF-alpha Blocker n=3; 3,3% Trim./Sulfam. n=2; 2,2% PLEX n=2; 2,2% Leflunomid n=1; 1,1% Abbildung 6: remissionsinduzierende Therapie bei ZNS-Manifestation bei GPA Cyclo: Cyclophosphamid, RTX: Rituximab, MTX: Methotrexat, GC: Glukokortikoide, MMF: Mycophenolat-Mofetil, Trim. /Sulfam.: Trimethoprim/Sulfamethoxazol, PLEX: Plasmapherese; Anzahl (n) und prozentuale Angabe (%) bezogen auf die ausgewertete Kohorte von 91 Patienten Über die Hälfte der Patienten (n = 51; 56 %) konnte unter oben genannter Induktionstherapie eine Vollremission der zerebralen Manifestation erreichen. Eine Teilremission der ZNS-Beteiligung war bei 15 Patienten (16,5 %) zu verzeichnen. Nur 18,7% (n = 17) der GPA-Patienten mit ZNS-Beteiligung zeigten sich bezüglich der zerebralen Manifestation unter der Induktionstherapie refraktär. Seite 36 von 77

39 Von diesen 17 Patienten hatten 70,5 % (n = 12) ein meningeales Enhancement und 17,6 % (n = 3) eine Mikroangiopathie. Jeweils 5,8 % (n = 1) der refraktären Patienten wiesen eine Optikusneuritis oder eine Hypophysenraumforderung/-granulom auf. Bei 8 Patienten (8,8 %) konnte kein Follow-up bezüglich des Therapieansprechens realisiert werden (siehe Tabelle 10). Therapieansprechen der ZNS- Manifestation bei Induktionstherapie n % Vollremission Teilremission 15 16,5 refraktär 17 18,7 kein Follow-up 8 8,8 Tabelle 10: Therapieansprechen der ZNS-Manifestationen bei GPA auf die Induktionstherapie Remissionserhaltende Therapie und Rezidive 30 Patienten (33 %) erhielten eine remissionserhaltende Therapie mit Methotrexat und 21 Patienten (23,1 %) mit Azathioprin. Aber auch Leflunomid wurde vielfach eingesetzt (n = 12; 13,2 %). Bei 8 Patienten (8,8 %) wurde eine remissionserhaltende Therapie mittels Glukokortikoidmonotherapie durchgeführt. Nur wenige Patienten behandelte man mittels Mycophenolat-Mofetil (n = 2; 2,2 %) und Trimethoprim/Sulfamethoxazol (n = 5; 5,5 %) (Abbildung 7). Grundsätzlich wurde jede der Therapien in Kombination mit Glukokortikoiden durchgeführt. MTX n=30; 33,0% Azathioprin n=21; 23,1% Leflunomid n=12; 13,2% GC Monotherapie n=8; 8,8% Trim./Sulfam. n=5; 5,5% MMF n=2; 2,2% Abbildung 7: remissionserhaltende Therapie bei ZNS-Manifestation bei GPA MTX: Methotrexat, GC: Glukokortikoide, Trim. /Sulfam: Trimethoprim/Sulfamethoxazol, MMF: Mycophenolat-Mofetil; Anzahl (n) und prozentuale Angabe (%) bezogen auf die ausgewertete Kohorte von 91 Patienten Insgesamt gab es im Beobachtungszeitraum nur 6 GPA- Patienten (6,6 %), die ein Rezidiv im Bereich des zentralen Nervensystems erlitten. Seite 37 von 77

40 Therapie aller Organbeteiligungen während des gesamten Beobachtungszeitraumes Remissionsinduzierende Therapie Die kumulative Induktionstherapie gibt eine Übersicht über alle remissionsinduzierenden Therapien, welche die Patienten während ihres Krankheitsverlaufs erhalten haben, sowohl für eine ZNS-Beteiligung, als auch für andere Organmanifestationen und Rezidive derselben. Bei der kumulativen remissionsinduzierenden Therapie wurde ebenfalls zum größten Teil Cyclophosphamid verwendet (per os: n = 71; 78 %, intravenös: n = 51; 56 %). Bei weiteren 27 Patienten (29,7 %) wurde Rituximab als Induktionstherapie angewandt. Weniger häufig wurden Azathioprin (n = 15; 16,5 %) und Methotrexat (n = 24; 26,4 %) zur Induktion angewendet, gefolgt von Leflunomid (n = 7; 7,7 %), Mycophenolat-Mofetil (n = 5; 5,5 %), Trimethoprim/ Sulfamethoxazol (n = 8; 8,8 %) sowie Plasmapherese (n = 2; 2,2 %). Bei 63 Patienten (69,2 %) wurde eine Kombination (mindestens 2) der oben genannten Medikamente verabreicht (siehe Abbildung 8). In der kumulativen Betrachtung wurde die Remissionsinduktion mittels TNF-alpha Blockern nicht evaluiert und wird deswegen in Abbildung 8 nicht dargestellt. Cyclo p.o. n=54; 59,3% n=71; 78,0% Cyclo i.v. n=29; 31,9% n=51; 56,0% RTX n=8; 8,8% n=27; 29,7% MTX n=6; 6,6% n=24; 26,4% Azathioprin n=5; 5,5% n=15; 16,5% Trim./Sulfam. n=2; 2,2% n=8; 8,8% Leflunomid n=1; 1,1% n=7; 7,7% MMF n=5; 5,5% n=3; 3,3% PLEX n=2; 2,2% n=2; 2,2% Induktionstherapie kum Induktionstherapie ZNS Abbildung 8: Vergleich der Induktionstherapie kumulativ (kum) und bei ZNS-Beteiligung der GPA Cyclo: Cyclophosphamid, RTX: Rituximab, MTX: Methotrexat, Trim. /Sulfam.: Trimethoprim/ Sulfamethoxazol, MMF: Mycophenolat-Mofetil, PLEX: Plasmapherese; Anzahl (n) und prozentuale Angabe (%) bezogen auf die ausgewertete Kohorte von 91 Patienten Seite 38 von 77

41 Remissionserhaltende Therapie und Rezidive Auch bei der kumulativen remissionserhaltenden Therapie wurden häufig Methotrexat (n = 54; 59,3 %), Azathioprin (n = 44; 48,3 %) sowie Leflunomid (n = 29; 31,9 %) verwendet. Weitaus weniger häufig therapierte man mittels Trimethoprim/Sulfamethoxazol (n = 10; 11 %) sowie mit einer Glukokortikoidmonotherapie (n = 12; 13,2 %) (siehe Tabelle 11). remissionserhaltende Therapie (kumulativ) n % Methotrexat 54 59,3 Azathioprin 44 48,3 Leflunomid 29 31,9 Glukokortikoidmonotherapie 12 13,2 Trimethoprim/Sulfamethoxazol Mycophenolat-Mofetil 4 4,4 Tabelle 11: remissionserhaltende Therapie (kumulativ) bei GPA- Patienten mit ZNS-Beteiligung Es konnten bei insgesamt 54 Patienten (59,3 %) 118 Rezidive festgestellt werden. Die Rezidivanzahl umfasst alle Organentitäten. In der Differenzierung zeigten sich 53 Minor- sowie 65 Majorrezidive Outcome chronischer Organschaden Der chronische Organschaden wurde anhand des Vasculitis Damage Index (VDI) (16) gemessen. Der VDI lag am Ende des Beobachtungszeitraumes im Median bei 4 (Intervall: 0-11). Ein VDI von 0 wiesen insgesamt 9 Patienten (9,8 %) auf. Der Mittelwert des VDIs betrug 3,8 (Standardabweichung: 2,6). Die chronische Sinusitis (n = 43; 47,3 %) und die periphere Neuropathie (n = 34; 37,4 %) stellen bei unserer untersuchten Kohorte die beiden häufigsten Organschäden dar. Die Entwicklung einer Osteoporose (n = 29; 31,9 %) sowie einer Sehbehinderung (n = 23; 25,3 %) konnte ebenfalls im Krankheitsverlauf häufig festgestellt werden. Seltener zeigte sich ein zerebrovaskuläres Ereignis/Apoplex (n = 13; 14,3 %) sowie ein Diabetes mellitus Typ II (n = 13; 14,3 %). Nur 3 Patienten (3,3 %) bildeten eine Neoplasie im Krankheitsverlauf aus. Kein Patient erlitt eine Lungenfibrose oder Blindheit in beiden Augen. Weiterhin starb kein Patient aufgrund der ZNS-Beteiligung bei GPA während der Zeit unseres Follow-ups (siehe Anhang 4 und Tabelle 12). Seite 39 von 77

42 häufigsten Organschäden nach dem Vasculitis Damage Index (VDI) n % chronische Sinusitis/ radiologischer Schaden 43 47,3 periphere Neuropathie 34 37,4 arterieller Hypertonie 31 34,1 Osteoporose 29 31,9 Sehbehinderung 23 25,3 Nasenseptumperforation/Sattelnase 23 25,3 Katarakt 17 18,7 GFR < 50 ml/min 15 16,5 zerebrovaskuläres Ereignis/Apoplex 13 14,3 Diabetes mellitus Typ II 13 14,3 Knochenmarkfunktionsstörungen 13 14,3 Tabelle 12: 10 häufigsten chronischen Organschäden gemäß Vasculitis Damage Index (VDI), kumulativ über das gesamte Follow-up; Anzahl (n) und prozentuale Angabe (%) bezogen auf die ausgewertete Kohorte von 91 Patienten 3.3 Vergleich zwischen Mikroangiopathie und meningealem Enhancement im cmrt Wie schon unter 3.1 beschrieben, wurde hier eine Gesamtkohorte von 63 Patienten untersucht und verglichen, die entweder eine Mikroangiopathie oder eine meningeale Beteiligung (Mikroangiopathie n = 35, meningeale Beteiligung [Enhancement] n = 28) aufwiesen. Diese beiden Beteiligungen waren insgesamt die häufigsten ZNS-Beteiligungen dieser Kohorte Vergleich der Krankheitsstadien und zusätzlichen Organbeteiligungen (bei Erstdiagnose GPA, bei Erstmanifestation der zentralen Nervensystembeteiligung und kumulativ) Beim Vergleich der Krankheitsstadien von Mikroangiopathie und meningealer Beteiligung /Enhancement ergaben sich bei der Erstdiagnose der GPA signifikante Unterschiede. Patienten mit meningealer Beteiligung waren bei Erstdiagnose der GPA häufiger im frühsystemischen Stadium (meningeale Beteiligung: n = 7/28 vs. Mikroangiopathie: n = 2/35; p = 0,030), während Patienten mit Mikroangiopathie häufiger ein generalisiertes Stadium bei Erstdiagnose der GPA hatten (Mikroangiopathie: n = 29/35 vs. meningeale Beteiligung: n = 17/28; p = 0,049) (siehe Anhang 5 und Tabelle 13). Der Vergleich der Organmanifestation zu unterschiedlichen Untersuchungszeitpunkten zeigte ebenfalls signifikante Unterschiede. Seite 40 von 77

43 Es lässt sich generell feststellen, dass GPA-Patienten mit mikroangiopathischen Läsionen vermehrt als ZNS-Manifestation bei der Erstdiagnose der GPA auftreten (Mikroangiopathie: n = 30/35 vs. meningeale Beteiligung: n = 11/28; p = 0,000). Außerdem wiesen Patienten mit Mikroangiopathie bei Erstdiagnose der ZNS-Beteiligung eine signifikant höhere Rate an Lungen- (Mikroangiopathie: n = 22/35 vs. meningeale Beteiligung: n = 8/28; p = 0,019) sowie Nierenbeteiligung (Mikroangiopathie: n = 17/35 vs. meningeale Beteiligung: n = 5/28; p = 0,011) im Vergleich zur meningealen Beteiligung auf. Bei Patienten mit meningealem Enhancement stellt sich im Vergleich zur Mikroangiopathie eine höhere Rate an kumulativer Augenbeteiligung dar (meningeale Beteiligung: n = 15/28 vs. Mikroangiopathie: n = 6/35; p = 0,002) (siehe Tabelle 13). Alle weiteren Vergleiche bezüglich der zusätzlichen Organmanifestation sowie Krankheitsstadien ergaben keine signifikanten Unterschiede (siehe Anhang 5) Vergleich von Therapie und Therapieansprechen der 2 häufigsten ZNS-Manifestationen der GPA Bezüglich der Art der Induktionstherapie bei ZNS-Manifestation der GPA konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen Mikroangiopathie und meningealer Beteiligung/Enhancement festgestellt werden. Unterschiede zeigten sich jedoch im Therapieansprechen auf diese Induktionstherapie. Die Patienten mit mikroangiopathischen Läsionen zeigten häufiger eine komplette Remission unter der Induktionstherapie. Insgesamt konnte bei 28 von 35 Patienten (80 %) eine komplette Remission erreicht werden, während bei nur 9 von 28 Patienten (32,1 %) mit meningealem Enhancement ein komplettes Ansprechen erreicht wurde (Mikroangiopathie: n = 28/35 vs. meningeale Beteiligung: n = 9/28; p = 0,000). Zudem zeigte sich bei Patienten mit meningealem Enhancement eine höhere Rate mit refraktärem Verlauf nach Induktionstherapie (meningeale Beteiligung: n = 10/28 vs. Mikroangiopathie: n = 2/35; p = 0,003). Bei der remissionserhaltenden Therapie bei ZNS-Manifestation wurde bei Patienten mit meningealer Beteiligung/Enhancement im Vergleich zu der Patientengruppe mit mikroangiopathischen Läsionen eher Azathioprin verwendet (meningeale Beteiligung: n = 10/28 vs. Mikroangiopathie: n = 5/35; p = 0,047) (siehe Tabelle 13). Die kumulative Induktionstherapie wurde bei Patienten mit meningealer Beteiligung im Vergleich zu Patienten mit Mikroangiopathie signifikant häufiger mit Rituximab (meningealer Beteiligung: n = 13/28 vs. Mikroangiopathie: n = 7/35; p = 0,025), Methotrexat (meningealer Beteiligung: n = 10/28 vs. Mikroangiopathie: n = 5/35; p = 0,047) und Azathioprin (meningealer Beteiligung: n = 10/28 vs. Mikroangiopathie: n = 4/35; p = 0,021) durchgeführt. Die kumulative remissionserhaltende Therapie wurde bei meningealer Beteiligung häufiger mit Leflunomid (meningeale Beteiligung: n = 16/28 vs. Mikroangiopathie: n = 7/35; p = 0,002) realisiert. Alle weiteren Vergleiche zwischen Patienten mit Mikroangiopathie und meningealem Enhancement bezüglich Therapie und Therapieansprechen konnten keine signifikanten Unterschiede aufzeigen (siehe Anhang 5). Seite 41 von 77

44 3.3.3 Vergleich des chronischen Organschadens mit Hilfe des VDIs bei GPA-Patienten mit Mikroangiopathie oder meningealem Enhancement im cmrt Das Patientenkollektiv mit meningealem Enhancement entwickelte im Vergleich zur zerebralen Mikroangiopathie vermehrt einen chronischen Organschaden in Form von Sehbehinderung (meningeale Beteiligung: n = 10/28 vs. Mikroangiopathie: n = 4/35; p = 0,021). Weiterhin wiesen diese Patienten statistisch signifikant häufiger eine Orbitawanddestruktion (meningeale Beteiligung: n = 6/28 vs. Mikroangiopathie. n = 1/35; p = 0,020) sowie eine Nasenseptumperforation (meningeale Beteiligung: n = 11/28 vs. Mikroangiopathie: n = 3/35; p = 0,004) auf. Außerdem entwickelten Patienten mit meningealem Enhancement im Verlauf häufiger ein Knochenmarksversagen (meningeale Beteiligung: n = 8/28 vs. Mikroangiopathie: n = 3/35; p = 0,038). Das Patientenkollektiv mit mikroangiopathischen Läsionen zeigte eher einen Organschaden in Form eines GFR-Abfalls < 50 ml/min (Mikroangiopathie: n = 8/35 vs. meningeale Beteiligung: n = 1/28; p = 0,030). Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied bezüglich der peripheren Neuropathie (Mikroangiopathie: n = 15/35 vs. meningeale Beteiligung: n = 9/28; p = 0,384). Weitere Vergleiche bezüglich des chronischen Organschadens ergaben keine signifikanten Unterschiede (siehe Anhang 5). Seite 42 von 77

45 n (%) bei Patienten mit zerebraler Mikroangiopathie n (%) bei Patienten mit meningealem Enhancement p ZNS-Manifestation bei ED der GPA 30 (85,7%) 11 (39,2%) 0,000 kumulative Augenbeteiligung der GPA 6 (17,1%) 15 (53,6%) 0,002 Krankheitsstadien bei ED der GPA frühsystemisch 2 (5,7%) 7 (25%) 0,030 generalisiert 29 (82,8%) 17 (60,7%) 0,049 Organbeteiligung bei Erstdiagnose einer ZNS-Manifestation Lunge 22 (62,9%) 8 (28,6%) 0,019 Niere 17 (48,6%) 5 (17,9%) 0,011 Chronischer Organschaden (VDI) Sehbehinderung 4 (11,4%) 10 (35,7%) 0,021 Orbitawanddestruktion 1 (2,9%) 6 (21,4%) 0,020 Nasenseptumperforation 3 (8,5%) 11 (39,2%) 0,004 GFR< 50ml/min 8 (22,9%) 1 (3,6%) 0,030 Knochenmarksfunktionsstörungen 3 (8,5%) 8 (28,5%) 0,038 Therapieansprechen der ZNS- Manifestationen auf Induktionstherapie komplette Remission nach Induktionstherapie 28 (80%) 9 (32,1%) 0,000 Refraktärität nach Induktionstherapie 2 (5,7%) 10 (35,7%) 0,003 Seite 43 von 77

46 n (%) bei Patienten mit zerebraler Mikroangiopathie n (%) bei Patienten mit meningealem Enhancement p remissionserhaltende Therapie bei ZNS-Manifestation Azathioprin 5 (14,2%) 10 (35,7%) 0,047 Induktionstherapie kumulativ Rituximab 7 (20%) 13 (46,4%) 0,025 Methotrexat 5 (14,2%) 10 (35,7%) 0,047 Azathioprin 4 (11,4%) 10 (35,7%) 0,021 remissionserhaltende Therapie kumulativ Leflunomid 7 (20%) 16 (57,1%) 0,002 Tabelle 13: Übersicht über signifikante Unterschiede hinsichtlich Organbeteiligung, Therapieansprechen und VDI von GPA-Patienten mit zerebraler Mikroangiopathie und meningealer Beteiligung ED= Erstdiagnose, GPA: Granulomatose mit Polyangiitis; Anzahl (n) und prozentuale Angabe (%) bezogen auf die ausgewertete Kohorte von 91 Patienten Seite 44 von 77

47 4 Diskussion Die hier vorgelegte Arbeit stellt die bisher größte retrospektive Auswertung einer Kohorte von GPA-Patienten mit ZNS-Beteiligung dar. Es liegt lediglich eine größere Vergleichsstudie mit 35 Patienten vor, die eine detaillierte Aufarbeitung solcher Patienten beschreibt (11). Im Unterschied zu der hier beschriebenen Kohorte handelt es sich bei der Vergleichsarbeit allerdings um die Beschreibung einer multizentrischen Kohorte verschiedener französischer Rheumaabteilungen sowie einer spanischen Rheumaabteilung. Unsere Kohorte ist eine monozentrische Kohorte eines tertiären Referenzzentrums. 4.1 Prävalenz In dieser retrospektiven Arbeit konnte in der Gesamtkohorte eine Prävalenz von 8,1 % (109/1339 Patienten) für eine ZNS-Beteiligung bei GPA festgestellt werden. Damit bestätigt diese Arbeit Zahlen aus vorangegangenen Studien. Diese zeigten Prävalenzen von 1,9 % bis hin zu 17,6 % für eine ZNS-Beteiligung bei GPA (1, 5, 10, 17, 25, 29, 38, 48, 61, 65, 69, 73). Übersichtsarbeiten beschrieben sogar eine ZNS-Beteiligung von bis zu 23 % bei einer GPA- Kohorte (14). In anderen Studien wurden teilweise Beteiligungen der Hirnnerven III-XII mitberücksichtigt, auch wenn diese Beteiligungen dem peripheren Nervensystem zuzurechnen sind. GPA-Patienten mit dieser Manifestation wurden in die vorliegende Arbeit nicht eingeschlossen. Die Berücksichtigung der Beteiligung der Hirnnerven III-XII scheint auch der Grund für eine vergleichsweise höhere Beteiligung des zentralen Nervensystems älterer Publikationen aus dem Klinikum Bad Bramstedt zu sein, in der die Hirnnervenbeteiligung miteingeschlossen wurde (persönliche Kommunikation mit Prof. Reinhold-Keller) (29, 52). Ein weiterer Grund für die im Vergleich zu der Vorpublikation niedrigeren Frequenz von ZNS-Beteiligungen könnte aber auch sein, dass im Verlauf der Jahre eine GPA eher erkannt und eher sowie möglicherweise effektiver therapiert wurde. Insgesamt ist festzustellen, dass ZNS-Beteiligungen zu den seltenen Organbeteiligungen bei GPA zählen. Jedoch sollte diese gerade auch bei Erstdiagnose der GPA in Betracht gezogen werden, da in dieser Arbeit gezeigt werden konnte, dass bei über der Hälfte der Patienten die ZNS-Beteiligung bereits bei Erstdiagnose auftrat. Eine weitere, kürzlich publizierte Studie untermauert diese Zahlen. Hier konnte bei 51 % der Fälle eine ZNS-Beteiligung bei Erstdiagnose der GPA festgestellt werden (11). 4.2 Patientencharakteristika im Vergleich zu bisher publizierten Daten In bisher veröffentlichen Daten weisen Männer häufiger als Frauen eine ZNS-Beteiligung im Rahmen einer GPA auf (11, 48). Mit dieser Arbeit weisen wir ein ausgeglichenes Verhältnis der Geschlechter bei ZNS-Beteiligung auf (Mann/Frau: 46/45). Die Gründe für diese Unterschiede sind unklar, und müssen anhand größerer Kohorten untersucht werden, um zuverlässige Aussagen zu einer Geschlechterpräferenz treffen zu können. Seite 45 von 77

48 Das Durchschnittsalter der Patienten bei Erstdiagnose einer Granulomatose mit Polyangiitis wird in der Literatur zwischen 40 und 65 Jahren angegeben (2, 17, 25, 48, 65). Unsere Patienten weisen im Median ein Alter von 52 Jahren bei Erstdiagnose der GPA auf und liegen damit innerhalb der in der Literatur angegebenen Altersstruktur. Die einzige bisher publizierte Kohorte mit detaillierter Beschreibung von Manifestationen und Verlauf der ZNS-Beteiligung bei GPA (35 Patienten) weist ein ähnliches Alter bei Erstdiagnose auf (Median 48 bis 49 Jahre) (11). Ein positiver ANCA-Status lag in 91,2 % vor und zeigt eine C-ANCA/PR3-Präferenz. Nur 8 Patienten (8,8 %) blieben während des Beobachtungszeitraumes ANCA-negativ. Die einzige detaillierte Studie mit ZNS-Beteiligung bei GPA aus dem Jahr 2015 zeigte einen positiven ANCA- Status mit einer ähnlichen Frequenz (89 %) (11). Die hohe Rate an ANCA-positiven Patienten ist wahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass die Patienten mit ZNS-Beteiligung oft weitere Organmanifestationen aufweisen und sich im generalisierten Stadium befinden, in denen ein ANCA in den meisten Fällen nachweisbar ist (22). Unsere Ergebnisse entsprechen daher nicht der These aus einer kleinen, älteren Fallstudie, die eine Prädisposition für schwere ZNS-Manifestationen bei ANCA-negativen GPA-Patienten angibt (53). Weiterhin wurde in einer Studie angeführt, dass besonders Patienten mit meningealem Enhancement einen hohen Prozentsatz an ANCA-Negativität aufweisen würden (ca. 45 %) (53). In unserer Arbeit zeigte sich bei Patienten mit meningealem Enhancement im cmrt der ANCA- Status lediglich in 14,2 % (n = 4) negativ, sodass wir diesen Befund in unserer größeren Kohorte nicht bestätigen können. Die kumulative Organbeteiligung bei GPA- Patienten mit ZNS-Beteiligung stimmt weitestgehend mit der kumulativen Organbeteiligung anderer publizierter Kohorten überein (1, 5, 10, 11, 15, 17, 25, 38, 48, 65, 69, 73). Auch die kumulativen Organmanifestationen der Publikation der ersten 445 GPA-Fälle aus Bad Bramstedt zeigen ähnliche Zahlen (29). Auffällig ist jedoch eine etwas höhere Beteiligung des peripheren Nervensystems in der hier beschriebenen ZNS-Kohorte (49,5 % vs. ca. 40 %) (29). Zum Zeitpunkt der Erstdiagnose der ZNS-Beteiligung bei GPA konnte bei insgesamt 90 Patienten (98,9 %) mindestens eine weitere Organmanifestation außerhalb des zentralen Nervensystems festgestellt werden. In der Vergleichsstudie an GPA- Patienten mit ZNS-Beteiligung (35 Patienten) zeigten sich bei insgesamt 86 % (n = 30) zusätzliche Manifestationen (11). ZNS-Beteiligungen treten offenbar gehäuft mit anderen Organmanifestationen bei GPA auf. Ein isoliertes Vorkommen scheint selten. Ausgehend von der Aussage, dass sich meningeale Beteiligungen vermehrt bei Patienten im lokalisierten Stadium entwickelt (14), untersuchten wir den Zusammenhang von zerebraler Manifestation und lokalisiertem Stadium. Insgesamt zeigten sich in unserer Studie nur 9 Patienten (9,9 %) im lokalisierten Stadium, die nachfolgend eine zerebrale Beteiligung entwickelten. Damit Seite 46 von 77

49 können wir einen Zusammenhang zwischen lokalisierten Stadium und zerebraler Beteiligung nicht bestätigen. 4.3 Art der Manifestation des zentralen Nervensystems bei GPA Die häufigsten Formen der ZNS-Manifestation stellen in der vorliegenden Arbeit die mikroangiopathischen Läsionen (n=38; 41,8%) (und deren Folgen ischämischer [n = 11; 12,1 %] oder hämorrhagischer Apoplex [n = 2; 2,2 %]) sowie das meningeale Enhancement im cmrt (n = 31; 34 %) dar. Einige Publikationen gehen der Frage nach, ob GPA-Patienten häufiger sogenannte vaskulitische ZNS-Beteiligungen (z.b. Mikroangiopathie) oder granulomatöse ZNS- Beteiligungen (z.b. meningeale Beteiligung) aufweisen. Zu den Häufigkeiten gibt es widersprüchliche Daten (11, 15, 28, 61). In jüngeren Studien werden entweder die vaskulitischen Manifestationen als häufigste beschrieben (28, 48) oder vaskulitische und granulomatöse Läsionen als gleich häufig angegeben (11, 33). Diese Daten entsprechen den Ergebnissen der hier vorliegenden Arbeit: In unserer Studie stellt eine vaskulitische Manifestationen in Form der zerebralen Mikroangiopathie (41,8 %) die häufigste Form der ZNS-Beteiligung dar, wobei die meningeale Beteiligung mit 34 % als die zweithäufigste Manifestation auffiel. In der vorliegenden Arbeit konnte eine ZNS- Mehrfachbeteiligung bei 11 % (n = 10) festgestellt werden. In einer alten Studie aus 1963 zeigte sich bei 28,8 % der GPA-Patienten mit Nervensystembeteiligung eine Mehrfachbeteiligung (15). Diese Studie bezog jedoch auch alle Hirnnerven sowie Beteiligungen des peripheren Nervensystems mit in die Betrachtung ein (15). Die Vergleichsstudie an 35 Patienten (11) weist keine ZNS-Mehrfachbeteiligung aus, möglicherweise wurden diese aber auch nicht systematisch erfasst. Zusammenfassend stellen die zerebrale Mikroangiopathie sowie die meningeale Beteiligung die häufigsten zerebralen Manifestationen der GPA dar. Auch eine Mehrfachbeteiligung im ZNS ist nicht selten hier immerhin bei 11 % der Patienten, so dass in der klinischen Praxis auf diese Manifestationen sowie auf eine mögliche Mehrfachbeteiligung zu achten ist. 4.4 Therapie der ZNS-Manifestationen bei GPA remissionsinduzierende Therapie und Therapieansprechen der ZNS-Beteiligungen bei GPA Die meisten Patienten erhielten Cyclophosphamid und Glukokortikoide zur Remissionsinduktion ihrer ZNS-Beteiligung (n = 83, 91,2 %). Der Mehrzahl der Patienten wurde Cyclophosphamid p.o. (n = 54, 59,3 %) verabreicht. Die Verwendung von Cyclophosphamid entspricht der Therapieempfehlung durch die EULAR 2009 bei der generalisierten Form der Granulomatose mit Polyangiitis (26) und damit dem standardisierten Vorgehen, da die zerebrale Beteiligung als generalisierte, organbedrohende Manifestation zu bewerten ist (22). In den bisher vorliegenden Publikationen zu ZNS-Manifestationen bei GPA wurde ebenfalls vorrangig Cyclophosphamid angewendet (11-12, 14, 43, 61). Die Präferenz für die orale Cyclophosphamidtherapie in unserer Seite 47 von 77

50 Studie erklärt sich aus der damaligen Auffassung, dass orales Cyclophosphamid effektiver sei als die intravenöse Therapie. Diese Annahme wurde erst durch die CYCLOPS-Studie widerlegt, die im Jahr 2009 publiziert wurde (8) also eher am Ende des hier beobachteten Zeitraums ( ). Seit April 2013 ist zudem Rituximab als Therapie für die schwere, aktive GPA zugelassen; dies erklärt die seltene Anwendung von Rituximab (8,8 %) für die Remissionsinduktion in der hier beschriebenen Kohorte. Rituximab wurde nur bei Kontraindikationen für Cyclophosphamid in Einzelfällen angewendet. Die Anwendung anderer Immunsuppressiva (wie z. B. Methotrexat, Azathioprin, Leflunomid, Mycophenolat-Mofetil oder auch TNF-alpha Blocker) wurde in der Regel als ausweichende Therapie durchgeführt, wenn Cyclophosphamid kontraindiziert war oder eine hochpotente Immunsuppression z. B. bei Infektanfälligkeit vermieden werden sollte. In der vorliegenden Arbeit konnte durch die Induktionstherapie insgesamt bei 72,5 % (n = 66) der Patienten eine Voll- bzw. Teilremission der ZNS-Beteiligung erreicht werden. Refraktär waren 18,7 % (n = 17) der GPA-Patienten. Diese Daten entsprechenden Daten der Vergleichsstudie aus 2015 an 35 Patienten (11): hier weisen 60 % eine Vollremission, 26 % eine Teilremission ( moderate response ) und 14 % eine refraktäre Erkrankung auf (11). Vergleichen wir das Therapieansprechen dieser ZNS-Kohorte mit der alten Kohorte der ersten 445 GPA-Patienten aus Bad Bramstedt, so liegt die Rate der refraktären Patienten deutlich höher (in der alten Kohorte nur zwischen 0-1 %) (29). Hier ist allerdings zu beachten, dass sich der Begriff des Therapieansprechens gewandelt hat und in der alten Kohorte Remissionsinduktionsphasen von 3 bis 12 Monaten toleriert wurden und dann erst das Therapieansprechen bewertet wurde, während in dieser Kohorte in der Regel das Therapieansprechen nach 3 bis 4 Monaten zugrunde gelegt wurde. Dieses entspricht der moderneren Therapieauffassung. Zudem ist die in dieser Arbeit beschriebene Kohorte nach der ZNS-Beteiligung selektiert, also nach einer schweren Organbeteiligung, die möglicherweise eher eine Therapierefraktärität bedingt als andere Manifestationen. Insgesamt hatten in der vorliegenden Arbeit 70,5 % der refraktären Patienten eine meningeale Beteiligung (granulomatöse Manifestation), während nur 17,6 % der refraktären Patienten eine Mikroangiopathie (vaskulitische Manifestation) aufwiesen. Daten aus dem eigenen Hause weisen darauf hin, dass sich granulomatöse Manifestationen generell öfter refraktär verhalten als klassische Vaskulitismanifestationen (27-28, 32). Diese Befunde werden durch die spanisch-französische Vergleichskohorte nicht bestätigt. Hier wiesen 46 % der Patienten mit V-CNS (vaskulitische ZNS-Beteiligung) einen rezidivierenden oder refraktären Verlauf auf, während nur 30 % mit G-CNS (granulomatöse ZNS-Beteiligung) rezidivierten oder refraktär waren. Allerdings waren diese Unterschiede nicht signifikant und es wurde keine differenzierte Betrachtung von rezidivierenden und refraktären Verläufen vorgenommen (11). Zusammenfassend sind auch hier Daten aus größeren Kohorten notwendig, um beurteilen zu können, ob unterschiedliche ZNS-Manifestationen unterschiedlich auf immunsuppressive Therapien ansprechen. Grundsätzlich sind die Aussagen zum Therapieansprechen aus retrospektiven Seite 48 von 77

51 Daten mit Vorsicht zu interpretieren, da es sich hier weder um eine prospektive noch eine randomisierte, kontrollierte Therapiestudie handelt. Insgesamt kann man feststellen, dass sich ZNS-Manifestationen bei GPA durch eine hochpotente immunsupressive Therapie überwiegend gut remissionsinduzieren lassen. Nach dieser Arbeit und der französischen Vergleichsarbeit sind ca. 14 bis 19 % der Patienten refraktär. Diese Rate liegt höher als in allgemeinen GPA-Kohorten, die nicht nach ZNS-Beteiligung selektiert sind, insbesondere auch der aus dem eigenen Hause (29). Es kann gefolgert werden, dass Patienten mit einer ZNS-Beteiligung bei GPA möglicherweise eher einen schwereren und refraktären Verlauf aufweisen als Patienten, die keine ZNS-Beteiligung haben remissionserhaltende Therapie und Rezidive Die remissionserhaltende Therapie nach Remissionsinduktion wird gemäß EULAR-Empfehlungen aus 2009 größtenteils mittels Azathioprin und MTX durchgeführt (11, 61). Auch in unserer Studie wurden daher vornehmlich Azathioprin (23,1 %) gefolgt von MTX (33 %) angewendet. Alle anderen Präparate wurden der Datenlage entsprechend eher als Reservemedikamente verabreicht. Immerhin 8,8 % der Patienten erhielten eine Glukokortikoidmonotherapie als Remissionserhaltung, was nicht den Empfehlungen entspricht. In diesen Fällen gab es Kontraindikationen für eine stärkere Immunsuppression oder die Patienten lehnten eine Therapie ab. Entsprechend den Empfehlungen konnte in der Literaturrecherche nur selten eine remissionserhaltende Therapie mittels alleiniger Glukokortikoidtherapie gefunden werden (3). In der vorliegenden Arbeit konnte eine Rezidivrate der ZNS-Manifestationen bei GPA von 6,6 % (n = 6) bei einem Follow-up von 43 Monaten (Median) festgestellt werden. Bei Studien von nicht organselektierten GPA-Kohorten wird eine Rezidivrate aller Organmanifestationen von % bis hin zu 50 % bei einem Follow-up von bis zu 8 Jahren angegeben (17, 25, 30), und lag in einer Publikation aus dem eigenen Hause zwischen 35 und 64 % bei einem Follow-up von 4 bis 7,3 Jahren (29). Somit sind ZNS-Rezidive in dieser Arbeit als eher selten einzustufen. Eine weitere Studie, die sich mit ZNS-Manifestationen bei GPA mit einer Kohortengröße von 35 Patienten beschäftigte, zeigt im Gegensatz zu dieser Arbeit allerdings eine ZNS- Rezidivrate von 27 % bei einem Median-Follow-up von 14 Monaten (11). Gründe für diese deutlich höhere Rezidivrate gegenüber unserer Studie sind nicht ersichtlich, da die Therapieschemata ähnlich waren. Allerdings ist zu sagen, dass die Vergleichsstudie nicht an einem tertiären Referenzzentrum, sondern multizentrisch an mehreren Rheumatologien durchgeführt wurde, die nicht auf Vaskulitis spezialisiert waren. Zudem ist die Fallzahl deutlich kleiner als die in der hier dargelegten Arbeit. Diese widersprüchlichen Daten müssten in einer größeren, wenn möglich prospektiven Studie überprüft werden. Aufgrund der Ergebnisse dieser Arbeit ist festzustellen, dass ZNS-Rezidive bei GPA eher selten sind, dies könnte auch auf eine effektive remissionserhaltende Therapie zurückgeführt werden. Seite 49 von 77

52 4.5 Outcome chronischer Organschaden In dieser Studie lag der VDI am Ende des Beobachtungszeitraums im Median bei 4 (0-11) nach einem Follow-up (Median) von 43 Monaten. Insgesamt zeigte sich ein Mittelwert von 3,8 mit einer Standardabweichung von 2,6 für den VDI. Der VDI liegt damit in dieser Arbeit höher als in Studien mit nicht organselektierter GPA (44, 56, 60). Im Rahmen einer großen EUVAS-Studie wurden verfügbare Daten von GPA und MPA-Patienten zusammengefasst, die an multizentrischen randomisierten kontrollierten Studien teilgenommen hatten (56). In dieser Studie lag der mittlere VDI nach 12 Monaten bei 2,45 (Standardabweichung 2,02) und am Ende des Follow-ups, das variabel war und maximal 7 Jahre betrug, bei nur 2,66 (Standardabweichung 1,75) (56). Die insgesamt niedrigeren VDI-Zahlen sind möglicherweise dadurch zu erklären, dass die VDI-Daten für diese Studien retrospektiv anhand von Fragebögen an die Studienärzte erhoben wurden, so dass die Dokumentation möglicherweise nicht optimal verlief. Ferner wurden hier neben GPA- auch MPA-Patienten eingeschlossen, so dass die Daten nur sehr begrenzt mit unseren vergleichbar sind. In der für unseren Vergleich wichtigeren Studie mit GPA-Patienten (n = 35), die eine ZNS- Beteiligung aufweisen, zeigte sich nach einem Median-Follow-up von 60 Monaten nach Beginn der ZNS-Manifestation ein VDI (Median) von 2 (Intervall 0-4) (11). Auch hier liegt der VDI im Vergleich zu unserer Studie niedriger insbesondere, wenn man beachtet, dass das Follow-up länger war. Möglicherweise ist dies durch den multizentrischen Ansatz mit Rekrutierung von Patienten in rheumatologischen Abteilungen, die nicht speziell auf Vaskulitis ausgerichtet sind und damit mit der Dokumentation des VDI nicht so vertraut, erklärbar. In der vorliegenden Arbeit stellen die chronische Sinusitis (n = 43, 47,3 %), die periphere Neuropathie (n = 34, 37,4 %), die arterielle Hypertonie (n = 31, 34,1 %) sowie die Osteoporose (n = 29, 31,9 %) die häufigsten Organschäden dar. Dieses sind ebenfalls häufige Organschäden in der EUVAS-Kohorte, wobei in dieser die Nierenfunktionseinschränkung mit einer GFR < 50 ml/min den häufigsten Organschaden darstellt (56). In unserer Arbeit liegt dieser mit 16,5 % (n = 15) an der achten Stelle. Der Grund hierfür ist, dass die EUVAS-Kohorte bedingt durch die Selektion der Patienten einen großen Anteil von Patienten mit zum Teil schwerer Nierenbeteiligung aufweist (56). Neben der Sehbehinderung (n = 23, 25,3 %) stellt das zerebrovaskuläre Ereignis/ Apoplex (n = 13, 14,3 %) die häufigste zentralnervöse Organschädigung dar. In der Vergleichsstudie an 35 Patienten mit ZNS-Beteiligungen (11) wurde leider der Organschaden anhand des VDIs nicht gelistet. In dieser Studie zeigte sich ein neurologischer Folgeschaden bei insgesamt 51 % (n = 18/35) der Patienten (11). Diese wurde mittels der simplified modified Rankin scale evaluiert (6). Diese Skala wurde ursprünglich zur Evaluierung von Schlaganfall-Patienten konzipiert (6). Ein Vergleich zu den Ergebnissen unserer Studie ist schwierig. Wenn man alle im VDI aufgeführten neurologischen Schäden (periphere Neuropathie, zerebrovaskuläre Ereignisse/Apoplex, Hirnnervenläsionen, Epilepsie und kognitive Beeinträchtigungen) der hier vorgelegten Arbeit zusammenfasst und vergleicht, so zeigen sich insgesamt bei 72,5 % (n = 66) der Seite 50 von 77

53 GPA-Patienten neurologische Folgeschäden. Insgesamt ist zu bemerken, dass sich bei GPA-Patienten mit ZNS-Beteiligung ein häufiger neurologischer Schaden in über 50 % der Fälle entwickelt. Diese hohe Rate an neurologischen Schäden wird aus den anderen zitierten Studien (38, 44, 56, 60) nicht deutlich, da diese Studien nicht nach Patienten mit ZNS-Beteiligungen selektiert waren. Beim Vergleich der Rate des Sehverlustes fallen insgesamt keine differenten Ergebnisse zu anderen Studien auf (25, 28, 38), solange man in diese Angabe nur die Blindheit einschließt. Eine Studie fasst hierunter aber Sehbeeinträchtigungen und Blindheit zusammen (28). In diesem Fall läge die Rate unserer Studie mit 31,8 % (n = 29) deutlich über den angegeben 8 % (28). Eine Sehbehinderung bzw. Erblindung bei GPA kann insbesondere durch eine Optikusneuritis als solche, aber ebenso durch die Infiltration des N. opticus durch orbitale Granulome hervorgerufen werden (32). Orbitale Granulome repräsentieren eine schwere Organmanifestation der GPA und gehen mit einer hohen Gefahr an chronischen Organschaden einher (32). Während der Zeit des Follow-ups der vorliegenden Arbeit starb kein Patient aufgrund der ZNS- Beteiligung. Dies bestätigen auch die Ergebnisse anderer Studien (11, 48, 73). Im Gegensatz dazu wird in Einzelfallbeschreibungen der Tod aufgrund von ZNS-Manifestationen bei GPA beschrieben (58, 61). Hier ist jedoch zu berücksichtigen, dass das Follow-up dieser Kohorte zu gering und die Fallzahl insgesamt zu klein ist, um aus diesen Befunden valide Aussagen hinsichtlich der Mortalität durch ZNS-Beteiligung treffen zu können. Zusammenfassend besteht nach einer ZNS-Manifestation eine hohe Rate an chronischen ZNS- Schäden, die sich in den nicht-selektierten GPA-Kohorten bisher nicht abgebildet hat. Am häufigsten dokumentieren wir mit dieser Arbeit eine persistierende Sehbehinderung sowie ein zerebrovaskuläres Ereignis/Apoplex. 4.6 Vergleich des meningealen Enhancements im cmrt und der Mikroangiopathie Die beiden häufigsten ZNS-Manifestationen, nämlich die meningeale Beteiligung (eine klassische granulomatöse Manifestation) und die Mikroangiopathie (eine klassische Vaskulitismanifestation) wurden bezüglich ihrer Assoziation mit weiteren Organbeteiligungen, ihrer Therapie und ihres Therapieansprechens sowie Outcome miteinander verglichen. Mikroangiopathische Läsionen manifestieren sich statistisch signifikant häufiger bei der Erstdiagnose der GPA als die meningeale Beteiligung (Mikroangiopathie: n = 30/35 vs. meningeale Beteiligung: n = 11/28; p = 0,000). Das heißt, granulomatöse ZNS-Läsionen wie z.b. meningeales Enhancement entwickeln sich häufig erst im Verlauf. Diese Feststellung könnte für den klinischen Alltag relevant sein. Da die mikroangiopathischen Manifestationen häufig schon bei Erstdiagnose vorhanden sind, erklärt sich hiermit auch das signifikant erhöhte generalisierte Stadium bei Erstdiagnose der GPA bei Patienten mit Mikroangiopathie. Seite 51 von 77

54 Patienten mit einer zerebralen Mikroangiopathie wiesen bei Erstdiagnose der ZNS-Manifestation signifikant häufiger eine Lungen- (Mikroangiopathie: n = 22/35 vs. meningeale Beteiligung: n = 8/28; p = 0,019) und Nierenbeteiligung (Mikroangiopathie: n = 17/35 vs. meningeale Beteiligung: n = 5/28; p = 0,011) auf als Patienten mit einer meningealen Beteiligung, was allerdings über den Gesamtverlauf nicht mehr nachzuweisen war. Ebenso entwickeln Patienten mit Mikroangiopathie signifikant öfter eine chronische Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit meningealem Enhancement. Diese Daten entsprechenden den Daten aus der Vergleichsstudie, die bei vaskulitischen Manifestationen eine signifikant höhere Rate an Nierenbeteiligung (als ebenfalls klassische Vaskulitismanifestation) findet als bei granulomatösen Manifestationen (11). Die Ergebnisse könnten vermuten lassen, dass sich mikroangiopathische Läsionen bei hoher systemischer ( vaskulitischer ) Krankheitsaktivität der GPA entwickeln, eben wenn auch eine Nierenbeteiligung vorliegt. Zudem ist auffällig, dass im Gesamtverlauf (kumulativ) Patienten mit meningealem Enhancement eine signifikant höhere Rate an Augenbeteiligungen aufweisen als Patienten mit Mikroangiopathie (meningeale Beteiligung: n = 15/28 vs. Mikroangiopathie: n = 6/35; p = 0,002), ebenso wie einen chronischen Organschaden im Bereich des Auges (Sehbehinderung [meningeale Beteiligung: n = 10/28 vs. Mikroangiopathie: n = 4/35; p = 0,021], Orbitawanddestruktion [meningeale Beteiligung: n = 6/28 vs. Mikroangiopathie: n = 1/35; p = 0,020]). Es ist zu vermuten, dass diese Augenbeteiligung bei meningealer Beteiligung durch orbitale Granulome induziert wird, die neben der Sehbehinderung zu einer orbitalen Wanddestruktion und dann zu einer continuitatem Infiltration des ZNS bzw. der Meningen führen. Wir haben in der vorliegenden Arbeit allerdings die Augenbeteiligung nicht weiter spezifiziert, so dass dies lediglich indirekt aus den Daten geschlossen werden kann. Um diese Befunde zu untermauern, wäre eine prospektive MRT-Studie notwendig, die dann im MRT-Befund auch dezidiert alle Befunde beschreibt. Diese Arbeit basiert auf den Schriftbefunden aus den MRT-Untersuchungen, die leider eine solche detaillierte Deskription der Befunde nicht durchgehend wiedergab. Weiterhin zeigte sich das meningeale Enhancement in einem signifikant höheren Prozentsatz refraktär auf die Induktionstherapie als die zerebrale Mikroangiopathie. Diese Befunde stehen im Gegensatz zu der Vergleichsstudie an 35 Patienten (11). Hier zeigten sich vaskulitische Patienten eher refraktär als Patienten mit granulomatöser ZNS-Beteiligung, wobei einschränkend zu sagen ist, dass in dieser Auswertung refraktäre und rezidivierende Patienten zusammengefasst wurden. Damit wären unsere Befunde anhand einer größeren, prospektiven Studie zu untermauern, entsprechen jedoch unseren Vorbefunden, wonach Patienten mit granulomatösen Läsionen möglicherweise eher refraktär auf bestimmte Medikamente reagieren (27). Bei der Auswertung der Refraktärität des meningealen Enhancements haben wir leider nicht zwischen klinisch und bildgebend (cmrt) refraktär unterschieden. Auffällig ist, dass in Fallbeschreibungen und Studien cmrt Ergebnisse bezüglich meningealem Enhancement refraktär erscheinen, während sich die klinische Symptomatik und andere diagnostische Ergebnisse (wie Seite 52 von 77

55 Liquoruntersuchungen) verbesserten (14, 61, 63). Unklar bleibt, ob die Verdickung der Meningen weiterhin als Aktivität oder als Residuum gewertet werden sollte (14). Dies könnte auch den Grund für die höhere Rate an refraktären Patienten mit meningealer Beteiligung im Vergleich zur zerebralen Mikroangiopathie in unserer Studie darstellen. In jedem Fall wäre eine Standardisierung zur MRT-Befundung der meningealen Beteiligung bei GPA anzustreben. Die meningeale Manifestation war in der vorliegenden Arbeit außerdem häufiger mit einem Knochenmarksversagen assoziiert als die zerebrale Mikroangiopathie (meningeale Beteiligung: n = 8/28 vs. Mikroangiopathie: n = 3/35; p = 0,038). Hier könnte ein Zusammenhang zwischen intensiver Therapie bei Refraktärität und Knochenmarksversagen bestehen. Da Rituximab häufig bei refraktären GPA-Manifestationen verwendet wird, könnte darin eine Ursache für die häufigere Verwendung von Rituximab bei der kumulativen Induktionstherapie bei Patienten mit meningealer Beteiligung im Vergleich zu Patienten mit Mikroangiopathie liegen (meningeale Beteiligung: n = 13/28 vs. Mikroangiopathie: n = 7/35; p = 0,025). Bezüglich des neurologischen Schadens in Form von peripherer Neuropathie beim Vergleich von meningealem Enhancement und Mikroangiopathie konnten wir keinen Unterschied feststellen. Wir können so das Ergebnis der Vergleichsstudie bezüglich eines höheren neurologischen Schadens bei vaskulitischen Manifestationen im Vergleich zu granulomatösen Manifestationen nicht bestätigen (11). Insgesamt scheinen sich granulomatöse Läsionen (meningeales Enhancement) und vaskulitische Manifestationen (Mikroangiopathie) in ihrer Erscheinungsform, Outcome und Therapieansprechen zu unterscheiden. Ursächlich könnte dem auch ein unterschiedlicher, zytokin-vermittelter Pathomechanismus zugrunde liegen, der bei den verschiedenen Läsionen eine Rolle spielen soll. So soll ein TH1 Zytokinmuster bei den granulomatösen Läsionen eine Rolle spielen, während vaskulitische Läsionen eher TH2 zytokin- vermittelt sein sollen (11). Diese Hypothese wäre allerdings zu überprüfen. 4.7 abschließende Einordnung der Arbeit Die Stärke der vorliegenden Arbeit besteht in der Größe der hier beschriebenen Kohorte von GPA- Patienten mit ZNS-Beteiligung: Sie stellt die bisher größte Kohorte dar. Zudem besteht im interdisziplinären Vaskulitiszentrum in Bad Bramstedt ein streng standardisiertes diagnostisches und therapeutisches Procedere, während die Vergleichsstudie an 35 Patienten (11) retrospektive Daten aus mehreren Zentren zusammenfasst. Obwohl unsere Studie die bisher größte Kohorte von GPA-Patienten mit ZNS-Beteiligungen vorweisen kann, hat sie auch einige Schwächen. Zum Einem muss man den retrospektiven Charakter dieser Studie als Nachteil erwähnen. Die Patienten wurden unter anderem anhand von Arztbriefen ausgewertet, eine nachträgliche Auswertung von Bildmaterial erfolgte nicht. Es wurden 18 Patienten aufgrund nicht vollständiger Daten aus der Studie ausgeschlossen. Weiterhin hatten wir nur ein Follow-up (Median) von 43 Monaten (Minimum-Maximum: Monate). Aufgrund Seite 53 von 77

56 des kurzen Follow-up können insbesondere keine validen Aussagen zum Langzeitverlauf und -outcome gemacht werden. Es wurden keine Telefoninterviews bei Patienten, die im Folllowup verloren gingen, durchgeführt, um mögliche Spätkomplikationen zu erfassen. Aufgrund der Schwere der ZNS-Beteiligung sollten Patienten mit GPA auf eine potentielle derartige Beteiligung sorgfältig untersucht werden. Um größere und robustere Daten zu GPA- Patienten mit ZNS-Beteiligung zu generieren, wäre die Initiierung einer europäischen Initiative sinnvoll, um ein standardisiertes diagnostisches und therapeutisches Vorgehen im Rahmen von randomisierten kontrollierten Studien zu erarbeiten. Seite 54 von 77

57 5 Zusammenfassung Die Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) gehört zur Gruppe der ANCA-assoziierten Vaskulitiden und ist eine multisystemische Kleingefäßvaskulitis (30, 61). Bis jetzt gab es noch keine systematische Erfassung der ZNS-Manifestationen bei GPA anhand einer großen Kohorte. Deshalb war das Ziel dieser Arbeit, GPA-Patienten mit ZNS-Beteiligungen retrospektiv unter Auswertung von Art der ZNS-Beteiligung, Therapie, Therapieansprechen und Outcome zu charakterisieren. Hierzu wurde die monozentrische deutsche GPA-Kohorte der Klinik für Rheumatologie und Immunologie des Klinikums Bad Bramstedt im Zeitraum von Oktober 1989 bis Mai 2013 untersucht. Es konnten 109 GPA-Patienten mit einer ZNS-Beteiligung ermittelt werden (n-gesamt = 1339 GPA-Patienten). Dies entspricht einer Prävalenz der ZNS-Beteiligung bei GPA von 8,1 %. Damit ist die ZNS- Beteiligung zu den seltenen Manifestationen bei GPA zu zählen. Nur für 91 Patienten standen auswertbare Datensätze zur Verfügung. Es zeigten bereits 56 Patienten (61,5 %) bei Erstdiagnose der GPA eine ZNS-Beteiligung. Die häufigsten ZNS-Manifestationen waren Mikroangiopathie (n = 38; 41,8 %), meningeales Enhancement (n = 31; 34 %) und ischämischer Apoplex (n = 11; 12,1 %). Bei 11 % (n = 10) ließ sich eine ZNS-Mehrfachbeteiligung nachweisen. Die remissionsinduzierende Therapie der ZNS-Beteiligungen bestand, den Empfehlungen entsprechend, in über 90 % (n = 83) der Fälle aus einer hochpotenten Cyclophosphamidtherapie in Kombination mit Glukokortikoiden. Dadurch konnte die Mehrzahl der GPA-Patienten eine Vollremission (n = 51; 56 %) oder Teilremission (n = 15; 16,5 %) erreichen, aber immerhin 17 Patienten (18,7 %) waren refraktär. Damit weisen Patienten mit ZNS-Beteiligung einen deutlich höheren Anteil an Patienten mit einem refraktären Verlauf als Patienten in den Gesamtkohorten (ohne Organselektion) auf (29). Die remissionserhaltende Therapie wurde hauptsächlich mittels Methotrexat (n = 30; 33 %) und Azathioprin (n = 21; 23,1 %) durchgeführt. Unter dieser Therapie zeigten sich nur bei 6,6 % (n = 6) der GPA-Patienten zerebrale Rezidive, so dass gefolgert werden muss, das Rezidive im ZNS-Bereich eher selten sind. Chronische Sinusitis (n = 43; 47,3 %), periphere Neuropathie (n = 34; 37,4 %) und arterielle Hypertonie (n = 31; 34,1 %) waren die häufigsten Organschäden. Die häufigsten zerebralen Schäden (gemessen am Vasculitis Damage Index, VDI) stellen die chronische Sehbehinderung (25,3 %) und das zerebrovaskuläre Ereignis/Apoplex (14,3 %) dar. Kein Patient starb aufgrund der zerebralen Beteiligung. Somit weist ein nicht unerheblicher Teil von Patienten mit ZNS-Beteiligung eine persistierend neurologische Komplikation auf. Die beiden häufigsten ZNS-Manifestationen wurden in dieser Arbeit vergleichen. Es zeigt sich beim meningealem Enhancement im Vergleich zur Mikroangiopathie eine höhere Rate an Augenbeteiligungen (meningeale Beteiligung: n = 15/28 vs. Mikroangiopathie: n = 6/35; p = 0,002) Seite 55 von 77

58 sowie eine höhere Rate an Seheinschränkungen (meningeale Beteiligung: n = 10/28 vs. Mikroangiopathie: n = 4/35; p = 0,021) und Orbitawanddestruktionen (meningeale Beteiligung: n = 6/28 vs. Mikroangiopathie: n = 1/35; p = 0,020). Dies ist möglicherweise auf eine orbitale Beteiligung mit orbitalen Granulomen zurückzuführen, die zu einer Bedrängung des N. opticus mit Visusstörungen, zu Orbitawanddestruktionen und einer Infiltration der Meningen per continuitatem führen können. Weiterhin konnten wir feststellen, dass Patienten mit meningealer Beteiligung häufiger refraktär gegenüber der Induktionstherapie waren als Patienten mit einer zerebralen Mikroangiopathie (meningeale Beteiligung: n = 10/28 vs. Mikroangiopathie: n = 2/35; p = 0,003), was aber ebenfalls an größeren und prospektiven Studien zu validieren wäre. Die Stärke dieser Studie liegt in der Größe der Kohorte. Es handelt sich hier um die bisher größte retrospektive Datenauswertung von GPA-Patienten mit einer ZNS-Beteiligung. Positiv zu bewerten im Hinblick auf die Datenqualität ist auch das uniforme Vorgehen hinsichtlich diagnostischer Abklärung und Therapie. Die Schwäche dieser Arbeit ist durch den retrospektiven Ansatz bedingt. Zudem besteht hier ein vergleichsweise kurzes Follow-up (Median: 43 Monate), so dass keine Aussage zum Langzeitverlauf und -outcome inklusive Mortalität gemacht werden kann. Seite 56 von 77

59 6 Literaturverzeichnis 1. Aasarod K., Iversen B. M., Hammerstrom J., Bostad L., Vatten L., Jorstad S. Wegener s granulomatosis: clinical course in 108 patients with renal involvement. Nephrol Dial Transplant. 2000, 15: Abdou N. I., Kullman G. J., Hoffman G. S., Sharp G. C., Specks U., McDonald T., Garrity J., Goeken J. A., Allen N. B. Wegener s Granulomatosis: Survey of 701 Patients in North America. Changes in Outcome in the 1990s. J Rheumatol. 2002, 29: Abe T., Nogawa S., Tanahashi N., Shiraishi J., Ikeda E., Suzuki N. Cerebral Pachyleptomeningitis Associated with MPO-ANCA Induced by PTU Therapy. Internal Medicine. 2007, 46: Adu D., Pall A., Luqmani R.A. et al. Controlled trial of pulse versus continuous prednisolone and cyclophosphamide in the treatment of systemic vasculitis. QJM. 1997, 90: Anderson J. M., Jamieson D. G., Jefferson J. M. Non-healing Granuloma and the Nervous System. Quarterly Journal of Medicine, New Series. 1975, 174: Askiel B. et al. Improving modified Rankin Scale assessment with a simplified questionnaire. Stroke. 2010, 41: de Groot K., Gross W. L., Herlyn K., Reinhold-Keller E. Development and validation of a disease extent index for Wegener s granulomatosis. Clinical Nephrology. 2001, 55: de Groot K., Harper L., Jayne D.R. et al. Pulse Versus Daily Oral Cyclophosphamide for Induction of Remission in Antineutrophil Cytoplasmic Antibody- Associated Vasculitis: A Randomized Trial. Ann Intern Med. 2009, 150: de Groot K., Rasmussen N., Bacon P. A., Tervaert J. W., Feighery C., Gregorini G., Gross W. L., Luqmani R., Jayne D. R. Randomized trial of cyclophosphamide versus methotrexate for induction of remission in early systemic antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Arthritis Rheum. 2005, 52: de Groot K., Schmidt D. K., Arlt A. C., Gross W. L., Reinhold-Keller E. Standardized Neurologic Evaluations of 128 Patients With Wegener Granulomatosis. Arch Neurol. 2001, 58: De Luna G., Terrier B., Kaminsky P., Le Quellec A., Maurier F., Solans R., Godmer P., Costedoat-Chalumeau N., Seror R., Charles P., Cohen P., Puéchal X., Mouthon L., Guillevin L. Central nervous system involvement of granulomatosis with polyangiitis: clinical-radiological presentation distinguishes different outcomes. Rheumatology. 2015, 54: De-Chun W., Jian- Wei W., Ji-Hua L., You-Gu H. The upper thoracic spinal cord compression as the initial manifestation of Wegener s granulomatosis: a case report. Eur Spine J. 2007, 16: Dhanhani A. A., Macaulay R., Maloney B., Hanly J.G. Meningeal involvement in Wegener s granulomatosis. The Journal of Rheumatology. 2006, 33: Di Comite G., Bozzolo E. P.,Praderio L., Tresoldi M., Sabbadini M. G. Meningeal involvement in Wegener s granulomatosis is associated with localized disease. Clin Exp Rheumatol. 2006, 24: Seite 57 von 77

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65 7 Anhänge 7.1 Anhang 1 Birmingham Vasculitis Activity Score version 3 (BVAS 3) inklusive Glossar nach (46), Download von (72) Seite 63 von 77

66 Abbildung 9: Birmingham Vasculitis Activity Score Version 3 (BVAS 3) inklusive Glossar nach (46), Download von (72) Seite 64 von 77

67 7.2 Anhang 2 Vasculitis Damage Index (VDI) nach (16), Download von (72) Abbildung 10: Vasculitis Damage Index (VDI) nach (16), Download nach (72) Seite 65 von 77

68 7.3 Anhang 3 Disease Extent Index (DEI) (7) Symptoms Organ manifestation Points Notes Standard diagnostic procedure E ENT and upper 2 Nasal obstruction, crusty, ENT exam. (cranial MRT, airways bloody discharge, non- biopsy, sinuscopy) infectious sinusitis, middle or inner ear deafness, laryngitis, tracheal stenosis Ey Inflammatory 2 Scleritis, episcleritis, retini- Ophthal. exam. (MRT) eye lesions tis, retroorbital mass, if not grown contiguously from the ENT tract H Heart 2 Pericardial effusion, new arrhythmias, myocardial infarction, myocarditis ECG, chest x-ray, echocardiogram, myocardial scan, (cardiac catheter for potential proof of coronaritis and possible myocardial biopsy) L Lung and lower 2 Pulmonary hemorrhage Chest x-ray, (high resolu- airways bronchial stenosis, Infil- tion CT scan, bronchosco- trates or nodules py, biopsy) K Kidney 2 Nephritic sediment with or without deterioration of renal function Urinary sediment, serum creatinine, abdominal ultrasound, (kidney biopsy) GI Gastrointestinal 2 New bloody diarrhea, histo- Ultrasound, (endoscopy, tract logical proof of vasculitis biopsy, angiography, sur- in a biopsy gery) Seite 66 von 77

69 Symptoms Organ manifestation Points Notes Standard diagnostic procedure P Peripheral nerv- 2 Motory and/or sensory Neurological exam., elec- ous system distal symmetrical PNP or troneurography, electromy- mononeuritis multiplex ography, (MRT of muscles, sural nerve biopsy) C Central nervous 2 Primary nodular CNS le- Neurological exam. (elec- system sions, small vessel vascu- troencephalography, cranial litis of meninges, with or MRT, analysis of cerebro- gray matter spinal fluid) S Skin 2 Palpable purpura, digital gangrene, non-healing ulcerations Dermatologist opinion (skin biopsy) A Arthralgia/Ar- 2 Rheumatic complains, in- x-ray, ultrasound, (bone thritis cluding arthralgia, myalgia, scan, diagnostic joint punc- non-destructive arthritis, ture, muscle biopsy) myositis B Constitutional 1 Fever > 38 C, weight loss symptoms > 10 % of body weight, fatigue, night sweats Max- 21 imum score Tabelle 14: Disease Extent Index (DEI) (7) Seite 67 von 77

70 7.4 Anhang 4 chronischer Organschaden nach VDI der GPA-Patienten am Ende des Follow-ups VDI n % chronische Sinusitis 43 47,3 periphere Neuropathie 34 37,4 arterieller Hypertonie 31 34,1 Osteoporose 29 31,9 Sehbehinderung 23 25,3 Nasenseptumperforation/Sattelnase 23 25,3 Katarakt 17 18,7 GFR < 50 ml/min 15 16,5 zerebrovaskuläres Ereignis/Apoplex 13 14,3 Diabetes mellitus Typ II 13 14,3 Knochenmarkfunktionsstörungen 13 14,3 Taubheit 12 13,2 Orbitawanddestruktionen kognitive Beeinträchtigungen 9 9,9 Proteinurie > 0,5 g pro Tag 9 9,9 Hirnnervenläsionen 8 8,8 subglottische Stenosen (keine weitere Differenzierung) 7 7,7 Optikusatrophie 6 6,6 Blindheit in einem Auge 6 6,6 komplizierte TVT 5 5,5 avaskuläre Nekrose 4 4,4 chemische Zystitis 4 4,4 Neoplasie 3 3,3 Darminfarkt /Resektion 3 3,3 Muskelatrophie 3 3,3 Seite 68 von 77

71 VDI n % dauerhafte Hämodialysepflicht 2 2,2 Krampfanfälle 2 2,2 transverse Myelitis 1 1,1 Gewebeverlust ( major ) 1 1,1 pulmonale Hypertonie 1 1,1 Alopezie 1 1,1 Tabelle 15: chronischer Organschaden nach VDI der GPA-Patienten am Ende des Follow-ups Anzahl (n) und prozentuale Angabe (%) bezogen auf die ausgewertete Kohorte von 91 Patienten; alle restlichen VDI- Elemente konnten bei keinem Patienten festgestellt werden Seite 69 von 77

72 7.5 Anhang 5 Vergleich von Patienten mit Mikroangiopathie und meningealem Enhancement bezüglich Krankheitsstadium, Organbeteiligung, chronischer Organschaden, Therapie und Therapieansprechen n (%) bei Patienten mit zerebraler Mikroangiopathie n (%) bei Patienten mit meningealem Enhancement p Krankheitsstadium bei ED der GPA lokalisiert 3 (8,5 %) 4 (14,29 %) 0,473 frühsystemisch 2 (5,7 %) 7 (25 %) 0,030 generalisiert 29 (82,8 %) 17 (60,71 %) 0,049 schwer 1 (2,8 %) 0 (0 %) 0,367 Krankheitsstadium kumulativ lokalisiert 0 (0 %) 0 (0 %) - frühsystemisch 0 (0 %) 0 (0 %) - generalisiert 34 (97,1 %) 28 (100 %) 0,367 schwer 1 (2,8 %) 0 (0 %) 0,367 ZNS-Beteiligung bei ED der GPA ZNS 30 (85,7 %) 11 (39,2 %) 0,000 Organbeteiligung kumulativ HNO- Trakt 34 (97,1 %) 27 (96,4 %) 0,872 Lunge 25 (71,4 %) 16 (57,1 %) 0,237 Niere 18 (51,4 %) 14 (50 %) 0,910 B-Symptomatik 27 (77,1 %) 22 (78,5 %) 0,892 Arthralgien/Arthritis 19 (54,2 %) 15 (53,5 %) 0,955 Haut 8 (22,8 %) 4 (14,2 %) 0,389 Seite 70 von 77

73 n (%) bei Patienten mit zerebraler Mikroangiopathie n (%) bei Patienten mit meningealem Enhancement p PNS 15 (42,8 %) 15 (53,5 %) 0,397 ZNS 35 (100 %) 2 (100 %) - Gastrointestinaltrakt 0 (0 %) 1 (3,5 %) 0,260 Herz 4 (11,4 %) 1 (3,5 %) 0,252 Augen 6 (17,1 %) 15 (53,5 %) 0,002 Organbeteiligung bei Erstdiagnose einer ZNS-Manifestation HNO-Trakt 32 (91,4 %) 27 (96,4 %) 0,419 Lunge 22 (62,8 %) 8 (28,5 %) 0,019 Niere 17 (48,5 %) 5 (17,8 %) 0,011 B- Symptomatik 20 (57,1 %) 11 (39,2 %) 0,159 Arthralgien/Arthritis 15 (42,8 %) 6 (21,4 %) 0,073 Haut 4 (11,4 %) 1 (3,5 %) 0,252 PNS 10 (28,5 %) 6 (21,4 %) 0,517 ZNS 35 (100 %) 28 (100 %) - Gastrointestinaltrakt 0 (0 %) 0 (0 %) - Herz 1 (2,8 %) 0 (0 %) 0,367 Auge 5 (14,2 %) 7 (25 %) 0,282 Chronischer Organschaden (VDI) Muskelatrophie 1 (2,8 %) 0 (0 %) 0,367 Osteoporose 13 (37,1 %) 7 (25 %) 0,304 avaskuläre Nekrosen 2 (5,7 %) 1 (3,5 %) 0,691 Seite 71 von 77

74 n (%) bei Patienten mit zerebraler Mikroangiopathie n (%) bei Patienten mit meningealem Enhancement p Alopezie 1 (2,8 %) 0 (0 %) 0,367 Katarakt 7 (20 %) 5 (17,8 %) 0,830 Optikusatrophie 2 (5,7 %) 2 (7,1 %) 0,817 Sehbehinderung 4 (11,4 %) 10 (35,7 %) 0,021 Blindheit auf einem Auge 2 (5,7 %) 2 (7,1 %) 0,817 Blindheit auf beiden Augen 0 (0 %) 0 (0 %) - Orbitawanddestruktion 1 (2,8%) 6 (21,4 %) 0,020 Taubheit 4 (11,4 %) 6 (21,4 %) 0,280 Nasenseptumperforation 3 (8,5 %) 11 (39,2 %) 0,004 chronische Sinusitis (radiologischer Schaden) 14 (40 %) 18 (64,2 %) 0,055 subglottische Stenose (keine weitere Differenzierung) 2 (5,7 %) 3 (10,7 %) 0,466 pulmonale Hypertonie 0 (0 %) 1 (3,5 %) 0,260 pulmonale Fibrose 0 (0 %) 0 (0 %) - arterielle Hypertonie > 95 mmhg diastolisch 9 (25,7 %) 10 (35,7 %) 0,390 Gewebsverlust minor 0 (0 %) 0 (0 %) - Gewebsverlust major 0 (0 %) 1 (3,5 %) 0,260 komplizierte TVT 3 (8,5 %) 1 (3,5 %) 0,419 Darminfarkt/-resektion 2 (5,7 %) 1 (3,5 %) 0,691 GFR < 50 ml/min 8 (22,8 %) 1 (3,5 %) 0,030 Seite 72 von 77

75 n (%) bei Patienten mit zerebraler Mikroangiopathie n (%) bei Patienten mit meningealem Enhancement p Proteinurie >0,5g /Tag 4 (11,4 %) 4 (14,2 %) 0,735 persistierende Hämodialysepflicht 0 (0 %) 1 (3,5 %) 0,260 kognitive Beeinträchtigungen 6 (17,1 %) 3 (10,7 %) 0,469 Krampfanfälle 1 (2,8 %) 1 (3,5 %) 0,872 zerebrovaskuläres Ereignis/Apoplex 4 (11,4 %) 0 (0 %) 0,065 Hirnnervenläsionen 1 (2,8 %) 2 (7,1 %) 0,427 periphere Neuropathie 15 (42,8 %) 9 (32,1 %) 0,384 transverse Myelitis 1 (2,8 %) 0 (0 %) 0,367 gonadaler Ausfall 0 (0 %) 0 (0 %) - Knochenmarksfunktionsstörungen 3 (8,5 %) 8 (28,5 %) 0,038 Diabetes 6 (17,1 %) 2 (7,1 %) 0,236 chemische Zystitis 1 (2,8%) 2 (7,1%) 0,427 Neoplasien 2 (5,7 %) 0 (0 %) 0,199 Induktionstherapie bei ZNS- Manifestation Cyclophosphamid i.v. 13 (37,1 %) 9 (32,1 %) 0,679 Cyclophosphamid p.o. 23 (65,7 %) 13 (46,4 %) 0,124 Rituximab 1 (2,8 %) 4 (14,8 %) 0,086 Plasmapherese 2 (5,7 %) 0 (0 %) 0,199 TNF-alpha Blocker 0 (0 %) 1 (3,5 %) 0,260 Methotrexat 3 (8,5 %) 1 (3,5 %) 0,419 Leflunomid 0 (0 %) 0 (0 %) - Seite 73 von 77

76 n (%) bei Patienten mit zerebraler Mikroangiopathie n (%) bei Patienten mit meningealem Enhancement p Azathioprin 1 (2,8 %) 4 (14,2 %) 0,095 Mycophenolat-Mofetil 0 (0 %) 1 (3,5 %) 0,260 Glukokortikoidmonotherapie 3 (8,5 %) 0 (0 %) 0,112 Trimethoprim/Sulfamethoxazol 2 (5,7 %) 0 (0 %) 0,199 Therapieansprechen der ZNS- Manifestationen auf Induktionstherapie komplette Remission 28 (80 %) 9 (32,1 %) 0,000 Teilremission 3 (8,5 %) 7 (25 %) 0,076 refraktär 2 (5,7 %) 10 (35,7 %) 0,003 remissionserhaltende Therapie bei ZNS-Manifestation Methotrexat 12 (34,2%) 10 (35,7 %) 0,906 Azathioprin 5 (14,2 %) 10 (35,7 %) 0,047 Leflunomid 3 (8,57 %) 6 (21,43 %) 0,147 Mycophenolat-Mofetil 1 (2,8 %) 0 (0 %) 0,367 Trimethoprim/Sulfamethoxazol 4 (11,4 %) 0 (0 %) 0,065 Glukokortikoidmonotherapie 3 (8,5 %) 1 (3,5 %) 0,419 Rezidiv der ZNS-Manifestation 2 (5,7 %) 3 (10,7 %) 0,466 Induktionstherapie kumulativ Cyclophosphamid p.o. 24 (68,5 %) 22(78,5 %) 0,374 Cyclophosphamid i.v. 21(60 %) 16 (57,1 %) 0,819 Rituximab 7 (20 %) 13 (46,4 %) 0,025 Seite 74 von 77

77 n (%) bei Patienten mit zerebraler Mikroangiopathie n (%) bei Patienten mit meningealem Enhancement p Methotrexat 5 (14,2 %) 10 (35,7 %) 0,047 Azathioprin 4 (11,4 %) 10 (35,7 %) 0,021 Leflunomid 1(2,8 %) 3 (10,7 %) 0,204 Mycophenolat-Mofetil 0 (0 %) 2 (7,1 %) 0,108 Plasmapherese 1 (2,8 %) 0 (0 %) 0,367 IVIG 0 (0 %) 2 (7,1 %) 0,108 Trimethoprim/Sulfamethoxazol 7 (20 %) 1 (3,5 %) 0,052 remissionserhaltende Therapie kumulativ Azathioprin 13 (37,1 %) 19 (67,8 %) 0,150 Methotrexat 20 (57,1 %) 19 (67,8 %) 0,384 Leflunomid 7 (20 %) 16 (57,1 %) 0,002 Mycophenolat-Mofetil 1 (2,8 %) 1 (3,5 %) 0,872 Trimethoprim/Sulfamethoxazol 6 (17,1 %) 2 (7,1 %) 0,236 Glukokortikoidmonotherapie 3 (8,5 %) 3 (10,7 %) 0,773 Rezidive kumulativ 19 (54,2 %) 20 (71,4 %) 0,164 Tabelle 16: Vergleich von Patienten mit Mikroangiopathie und meningealem Enhancement bezüglich Krankheitsstadium, Organbeteiligung, chronischer Organschaden, Therapie und Therapieansprechen Anzahl (n) und prozentuale Angabe (%) bezogen auf die ausgewertete Kohorte von 91 Patienten Seite 75 von 77

78 8 Danksagung In diesem Rahmen möchte ich mich herzlich bei meiner Doktormutter PD Dr. J. U. Holle für die Motivation sowie für das Vorantreiben dieser Dissertation und das ständig offene Ohr für Probleme bedanken. Weiterhin möchte ich den Mitarbeitern und Patienten des Klinikums Bad Bramstedts für die komplikationslose Zusammenarbeit danken. Hier möchte ich besonders meinen Dank an Frau Möck richten. Außerdem danke ich Dr. rer. pol. Reinhard Vonthein aus dem Institut für Medizinische Biometrie und Statistik der Universität zu Lübeck für die statistische Betreuung. Ich danke meinen Eltern, die mich während meines bisherigen Lebensweges, auch in schwierigen Zeiten, immer tatkräftig unterstützt haben. Ich danke Ihnen für die Motivation, für ihr grenzenloses Vertrauen und den festverankerten Glauben an mich. Zum Schluss möchte ich meinen besonderen Dank an meinem Mann Steffen Rosenkranz richten, der seit 11 Jahren immer für mich da ist, an mich glaubt und mir durch seine Liebe viel Kraft und Durchhaltvermögen verleiht. Danke! Seite 76 von 77

79 9 Lebenslauf Persönliche Daten Name Vivien Rosenkranz, geborene Hartmann Geburtsdatum Geburtsort Wilhelm-Pieck Stadt Guben, jetzt Guben Schulausbildung Besuch der Grundschule und des Gymnasiums in Guben 08/ /2005 Auslandsaufenthalt in Minneapolis, Minnesota, USA inklusive Besuch der Studium Champlin Park High School Studium der Humanmedizin, Universität zu Lübeck 08/2010 Erster Abschnitt der Ärztlichen Prüfung 11/2014 Zweiter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung 11/2014 Approbation Berufsleben seit 01/15 Assistenzärztin in der Immanuel-Klinik für Rheumatologie in Berlin Buch Dissertation 10/2012 Beginn der Datenerhebung 09/2015 Ergebnispräsentation der Dissertation beim 43. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie e.v. (zur oralen Präsentation/Vortrag ausgewählt) 2016 Einreichung/Abschluss der Dissertation Seite 77 von 77