Aus der Klinik für Kardiologie und Angiologie der Medizinischen Hochschule Hannover Ärztlicher Direktor: Professor Dr.

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1 Aus der Klinik für Kardiologie und Angiologie der Medizinischen Hochschule Hannover Ärztlicher Direktor: Professor Dr. Johann Bauersachs Einfluss der systolischen und diastolischen Funktion des Systemventrikels auf die kardiopulmonale Leistungsfähigkeit und das natriuretische Peptid (NT-proBNP) bei erwachsenen Patienten mit korrigierter Transposition der großen Arterien durch eine Mustard-Operation Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin in der Medizinischen Hochschule Hannover vorgelegt von Ezequiel Marcelo Tallone aus Cordoba - Argentinien Hannover 2011

2 Angenommen vom Senat der Medizinischen Hochschule Hannover am Gedruckt mit Genehmigung der Medizinischen Hochschule Hannover Präsident: Prof. Dr. med. D. Bitter-Suermann Betreuer der Arbeit: Prof. Dr. med. Arnd Schaefer Referent: Prof. Dr. med. Omke Teebken Korreferent: Prof. Dr. med. Jürgen Tebbenjohanns Tag der mündlichen Prüfung: Prüfungsausschussmitglieder: PD Dr. med. Frank Gossé PD Dr. med. Kinan Rifai PD Dr. med. Thomas Köhnlein

3 Inhaltsverzeichnis: 1. Dissertation in Form einer Veröffentlichung als Sonderdruck Arnd Schaefer, MD*; Ezequiel M. Tallone, MD*; Westhoff-Bleck M, Klein G, Drexler H, Röntgen P. Relation of Diastolic and Systolic Function, Exercise Capacity and Brain Natriuretic Peptide in Adults after Mustard Procedure for Transposition of the Great Arteries ; Cardiology. 2010;117(2): *gleichberechtigte Autorenschaft 2. Zusammenfassung der Dissertation in deutscher Sprache 1. Einleitung D-Transposition der großen Arterien (D-TGA) Epidemiologie und Prognose Anatomie Pathophysiologie Klinik und Diagnostik Behandlung der D-TGA Palliative Therapie und präoperative Versorgung Medikamentöse Versorgung Ballon-Atrioseptostomie nach Rashkind Chirurgische Behandlung der D-TGA Arterien Ziel und Fragestellung Diskussion Zusammenfassung Literaturverzeichnis Lebenslauf Danksagung Erklärung nach 2 Abs. 2 Nr. 5 und 6 PromO 33

4 Abkürzungsverzeichnis: ACE ASD ASO AV D-TGA D-TGA-IVS D-TGA-VSD EF ESV ET IVCT IVRT IVS LV LVOTO MRT NT-proBNP PDA RV RV-EF RVOT TGA Angiotensin Converting Enzyme Vorhofseptumdefekt Arterial Switch-Operation Atrio-ventrikulär Dextroposition bei Transposition der großen Arterien D-TGA mit intaktem Ventrikelseptum D-TGA mit Ventrikelseptumdefekt Ejektionsfraktion Endsystolisches Volumen Ejektionszeit Isovolumetrische Kontraktionszeit Isovolumetrische Relaxationszeit Interventrikuläres Septum Linker Ventrikel Obstruktion des linksventrikulären Ausflußtraktes Magnetresonanztomographie N-terminales pro-b-typ natriuretisches Peptid Persistierender Ductus arteriosus Rechter Ventrikel Rechtsventrikuläre Ejektionsfraktion Rechtsventrikulärer Ausflusstrakt Transposition der großen Arterien

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11 1 Einleitung 1.1. Dextro-Transposition der großen Arterien (D-TGA) Epidemiologie und Prognose Angeborene Herzfehler zählen mit 0,4 bis 1% zu den häufigsten schwerwiegenden Organfehlbildungen. In Deutschland werden pro Jahr etwa 6500 Kinder mit einem Herzfehler geboren. Die Transposition der großen Arterien (D-TGA) ist eine angeborene Fehlbildung, bei der die Aorta mit dem rechten und die Lungenarterie mit dem linken Ventrikel des Herzens verbunden ist. Daher sind der Lungen- und der Körperkreislauf getrennt. Das Krankheitsbild ist, wenn keine anderen Fehlbildungen wie z.b. ein Vorhofseptumdefekt/Ventrikelseptumdefekt vorliegen und der persistierende Ductus arteriosus geschlossen ist, nicht mit dem Leben vereinbar. Die D-TGA hat eine Inzidenz von 1:2100 bis 1:4500 aller Geburten und repräsentiert 4 bis 8% aller angeborenen Herzfehler. Es gibt eine 2:1 Verteilung von männlichen zu weiblichen Patienten. Bei einem intakten Ventrikelseptum (IVS) beträgt das Verhältnis 3:1 (1). Die Überlebensrate von Patienten mit allen Formen der D-TGA ohne Therapie beträgt im ersten Monat 55%, nach sechs Monaten 15% und nach einem Jahr 10%. Patienten, die den zwölften Monat überleben, haben eine Lebenserwartung von vier Jahren. Diejenigen, die das zehnte. Lebensjahr erreichen, haben eine weitere Lebenserwartung von sechs Jahren. Die Überlebenszeit von Patienten mit D-TGA und intaktem Ventrikelseptum (D-TGA-IVS) beträgt eine Woche in 80%, zwei Monate in 17% und ein Jahr in 4% der Fälle. Bei Patienten mit D-TGA und Ventrikelseptumdefekt (D-TGA-VSD) ist die Überlebensrate höher. 91% überleben den ersten Monat, 43% den fünften Monat und 32% das erste Jahr. Ein persistierender Ductus arteriosus steigert die Lebenserwartung in allen Untergruppen (2). Todesursachen der Patienten mit D-TGA-IVS sind Anoxie und zerebrovaskuläre Ereignisse aufgrund der Polyzythämie. Patienten mit D-TGA-VSD sterben häufig an kongestivem Herzversagen (3). 11

12 Ein postpartales Überleben ist nur möglich bei Bestehen eines Vorhofseptumdefektes (ASD) oder eines Ventrikelseptumdefektes (VSD) und/ oder eines ductusabhängigen Kreuzshuntes zwischen System- und Pulmonalzirkulation, so dass eine Mischzyanose vorliegt. Das Ausmaß der Hypoxie bestimmt die Prognose der Erkrankung. Ein persistierender Ductus arteriosus (PDA) verschließt sich allerdings bei 50% der Patienten mit D-TGA innerhalb der ersten Woche. Durch die heutigen Therapieverfahren wird ein Langzeitüberleben nach 30 Jahren von über 90% erreicht (4). Heute wird in der Regel die Arterial Switch-Operation nach Jatene durchgeführt. Dabei werden Aorta, Pulmonalarterie und Koronararterien umgesetzt, so dass physiologische und anatomische Verhältnisse geschaffen werden. Die beiden Kreisläufe sind in Reihe geschaltet. (Apitz, 2002 (3); Pschyrembel, 2001; Schumacher et al., 2001; Sitzmann, 2002). Der Korrektureingriff sollte innerhalb der ersten zwei Lebenswochen des Neugeborenen durchgeführt werden, da anderenfalls die Muskelmasse des linken Ventrikels so stark abgenommen hat, dass er nicht mehr die Funktion des Systemventrikels erfüllen kann Anatomie Die erste morphologische Beschreibung der D-TGA stammt von Baillie aus dem Jahre Die Bezeichnung Transposition der Aorta und der Pulmonalarterie wurde von Farre im Jahre 1814 geprägt. Bei der D-TGA entspringt die Aorta aus dem morphologisch rechten Ventrikel und die Arteria pulmonalis aus dem morphologisch linken Ventrikel. Somit sind System- und Lungenkreislauf getrennt (Abbildung 1). Die beiden funktionsfähigen Ventrikel haben eine normale Lage zueinander. Bei der vollendeten Form sind die beiden Ventrikel durch ein intaktes Septum voneinander getrennt. Hieraus resultiert eine atrioventrikuläre Konkordanz mit ventrikuloarterieller Diskordanz. (2) Als Ursache für diesen kongenitalen Herzfehler gilt eine Fehlentwicklung des spiraligen embryonalen Trunkusseptums in Bulbus und Urstamm. Die D-TGA ist das Resultat von unterschiedlichen Wachstumsraten der subpulmonalen und subaortalen Konusmuskulatur während der embryonalen Entwicklung. Physiologisch ist ein spindelförmiger Verlauf des Septums, so dass sich Aorta und Truncus pulmonalis umeinander schlingen. Kommt es jedoch zu einem gestreckten Verlauf des Septums, 12

13 führt dies zu einer Inversion von Aorta und Pulmonalarterie, der sogenannten Transposition. Dextroposition (D) bezieht sich auf die Position der Aorta gegenüber der Pulmonalarterie: Die Aorta verläuft dadurch rechts der Pulmonalarterie. Transposition der großen Arterien Abbildung 1 1 : D-TGA: Der rechte Ventrikel befördert venöses Blut als Systemventrikel wieder in den Körperkreislauf zurück. Eine Oxygenierung in der Lunge erfolgt nicht. Der linke Ventrikel pumpt pulmonalvenöses Blut über die Pulmonalarterie zurück in die Lunge. Ein Ventrikelseptumdefekt liegt bei 40-44% der Patienten mit D-TGA vor (4), ein Vorhofseptumdefekt bei bis zu 13% (5). 10% der Patienten haben neben der D-TGA eine Pulmonalklappenstenose. Am häufigsten liegt eine valvuläre Pulmonalstenose vor, eine subvalvuläre Obstruktion kann sich auch später ausbilden. In der Regel geschieht dies durch eine dynamische Obstruktion durch Vorwölbung des Ventrikelseptums nach links. Bei der D-TGA-IVS besteht eine Obstruktion des linksventrikulären Ausflußtraktes (LVOTO) bei 4-6% (4) (6). In 7-10% der Fälle findet man eine Aortenisthmusstenose, besonders bei der D-TGA-VSD, wobei der PDA im * Abbildung mit freundlicher Genehmigung der G. Thieme AG Stuttgart 13

14 Allgemeinen distal der Einengung persistiert (1). Koronaranomalien sind ebenfalls häufig mit einer D-TGA assoziiert. (7) Pathophysiologie Bei D-TGA-Patienten sind Pulmonal- und Systemkreislauf parallel geschaltet. Es kommt zur Rezirkulation des arteriellen Blutes in die Lungenstrombahn und des venösen Blutes in den Systemkreislauf. Die Parallelschaltung der beiden Kreisläufe stellt während der Schwangerschaft nur eine geringe Beeinträchtigung des Föten dar, so dass dieser sich normal entwickeln kann (8). Nach der Geburt besteht eine Durchmischung beider Kreisläufe. Die Überlebensfähigkeit des Säuglings ist nur bei einer zusätzlichen Shuntverbindungen, zum Beispiel VSD, ASD oder PDA möglich. Im Verlauf der Krankheit hypertrophiert der rechte, subaortale Ventrikel, da er die Systemperfusion gewährleisten muss. Diese Belastung führt letztlich zur Insuffizienz. Der linke, subpulmonale Ventrikel passt sich innerhalb der ersten Lebenswochen an die verminderten Anforderungen an und wird muskelschwächer Klinik und Diagnostik Bei Patienten mit intaktem Ventrikelseptum entwickelt sich in den ersten Lebensstunden bis tagen durch eine fortschreitende Verkleinerung oder den Verschluss bestehender Shunts eine rasch zunehmende zentrale Zyanose. Bei Patienten mit einem großen VSD sorgt dieser für eine zunächst ausreichende Blutmischung. Durch die vermehrte Volumenbelastung kommt es erst nach ca. zwei bis sechs Wochen zu einer fortschreitenden Herzinsuffizienz (7). D-TGA-Patienten mit VSD und LVOTO können in den ersten Lebenstagen sogar asymptomatisch sein und erst beim Verschluss des PDAs durch eine zunehmende zentrale Zyanose auffällig werden (9-10). Neben der Zyanose weisen die Patienten, je nach Ausprägung der Begleitvitien, charakteristische klinische Befunde auf. Ein VSD führt zu einem lautem Systolikum am linken unteren Sternalrand und eine Pulmonalklappenstenose zu einem typischem Systolikum links parasternal. Durch die Druckbelastung des als Systemventrikel arbeitenden rechten Ventrikels kommt es zu einer rechtsventrikulären Hypertrophie, die sowohl elektrokardiographisch als auch 14

15 radiologisch nachweisbar ist (7). Die endgültige Diagnose gelingt heute in erster Linie durch die Echokardiographie Behandlung der D-TGA Die Verbesserung der Sauerstoffversorgung des Neugeborenen ist das erste Ziel einer jeden Behandlung (2). Da es nicht immer möglich ist, einen Herzfehler primär zu korrigieren, muss als Vorbereitung auf die definitive Korrektur ein palliativer Eingriff durchgeführt werden (7) Palliative Therapie und präoperative Versorgung Ziel aller palliativen Ansätze ist es, die Blutmischung der beiden getrennten Kreisläufe zu gewährleisten oder zu verbessern Medikamentöse Versorgung Patienten mit einer D-TGA und einem intakten Ventrikelseptum sind auf die Durchmischung der Kreisläufe über ein offenes Foramen ovale bzw. ASD oder einen PDA angewiesen. Die Beibehaltung dieser Verbindung ist entscheidend für das Überleben nach der Geburt. Der PDA kann durch eine kontinuierliche Prostaglandin- Infusion, die die duktale Muskulatur relaxiert, offengehalten oder wiedereröffnet werden (11),(12),(13) Ballon-Atrioseptostomie nach Rashkind (Rashkindmanöver) Bei dem erstmals 1966 von William Rashkind publizierten Verfahren zur Stabilisierung der hämodynamischen Situation und Verbesserung der Oxygenierung (14) wird mittels eines Ballonkatheters, der über das Foramen ovale in den linken Vorhof geschoben, dort aufgeblasen und ruckartig bis in den rechten Vorhof zurückgezogen wird, das Foramen ovale aufgeweitet bzw. eingerissen. Durch dieses Verfahren entsteht ein künstlicher Defekt im Vorhofseptum mit nachfolgendem Links- Rechts-Shunt. Diese Kurzschlussverbindung dient der Verbesserung der Durchmischung des arteriellen und venösen Blutes, da der Lungen- und Systemkreislauf nicht hintereinander sondern parallel geschaltet sind. 15

16 Chirurgische Behandlungen der D-TGA Die Entwicklung der Korrekturmethoden zur chirurgischen Behandlung der D-TGA ist einem ständigen Wandel unterzogen. Grundsätzlich können zwei Arten der Korrektur unterschieden werden: Wenn möglich wird immer eine anatomische Korrektur angestrebt, um die ventrikulo-arterielle Diskordanz der D-TGA-Patienten zu beseitigen. Ist dies nicht möglich, so muss eine hämodynamische Korrektur durchgeführt werden (7). Die Operationstechnik, die einer anatomischen Korrektur am nächsten kommt, ist die arterielle Switch-Operation. Diese ist heute das Verfahren der Wahl bei TGA mit und ohne VSD. Die chirurgische Behandlung der D-TGA begann 1950, als Blalock und Hanlon (15) durch Teilexzision des Vorhofseptums eine verbesserte Mischung von pulmonal- und systemvenösem Blut erreichten und damit das klinische Bild dieser todkranken Neugeborenen entscheidend verbesserten. Die Blalock-Hanlon-Operation wurde durch die Ballonatrioseptostomie nach Rashkind und Miller (15) abgelöst. Das Konzept der hämodynamischen Korrektur auf Vorhofebene (Vorhofumkehr =Atrial Switch) wurde 1958 erstmals von A. Senning durchgeführt (16). Ziel dieser als auch der später von Mustard eingeführten Methode ist es, den Blutfluss auf Vorhofebene umzuleiten. Dabei wird das Blut der oberen und unteren Hohlvene in den linken Ventrikel geleitet, um von dort in den Lungenkreislauf zu gelangen. 16

17 Umgekehrt fließt das oxigenierte Blut der Lungenvenen durch ein artifiziellen Tunnel in den rechten Ventrikel und gelangt dann in den Körperkreislauf. Über eine parallel zur Vena cava verlaufende Inzision des rechten Vorhofs wird ein möglichst großer Lappen aus dem Vorhofseptum reseziert, um später das Dach des linken Atriums zu bilden. Dieser wird anschließend am Oberrand der linken Lungenvene an der Hinterwand des linken Atriums fixiert. Anschließend wird der systemvenöse Tunnel vervollständigt, indem der Rand des rechten Vorhofs mit dem Rand des ehemaligen Vorhofseptums verbunden wurde. Ein weiterer Schnitt wurde bereits zu Beginn in den linken Vorhof gemacht. Die beiden Ränder des linken und rechten Vorhofs werden nun, die Vena cava überspannend, anastomosiert und so der lungenvenöse Vorhof geschaffen (17). Die Vorhofumkehr, die wenige Monate bis mehrere Jahre postnatal durchgeführt wurde, gewann schnell den Vorzug gegenüber rein palliativen Maßnahmen. Im Verlauf zeigte sich allerdings, dass der rechte Ventrikel auf Dauer nicht geeignet ist, den hohen Druck im Systemkreislauf aufrechtzuerhalten und seine Pumpkraft im Laufe der Jahre abnimmt. Ausserdem wurden nach diesen Eingriffen im Langzeitverlauf vermehrt Komplikationen wie z.b. Trikuspidalklappensinsuffizienz und supraventrikuläre Rhythmusstörungen beobachtet (7) setzte Mustard (17), (18) erstmalig in Toronto ein Verfahren ein, die sogenannte Vorhofumkehroperation nach Mustard. Die Bedingungen für die Operation sind die gleichen wie bei der Senning-Operation. Allerdings wird der Blutstrom im Vorhof durch Einnähen eines Patches umgeleitet (2). Auf diese Weise entstand ein Tunnel, der das systemvenöse Blut in Richtung Mitralklappe lenkte. Der rechte, jetzt funktionell linke Vorhof wurde im Anschluss wieder vernäht, wobei zur Vergrößerung des Vorhofs ein Perikard-Stück eingenäht wurde. Ein zusätzlicher Ventrikelseptumdefekt wurde in typischer Weise verschlossen, eine valvuläre Pulmonalstenose durch Kommissurotomie beseitigt und eine infundibuläre Pulmonalstenose ggf. durch eine Rastelli-Operation behoben (19), (20). 17

18 Abbildung 2 : Prinzip der Vorhofumkehroperation nach Mustard: Durch die Baffle wird das zentralvenösen Blutes von den Hohlvenen in den linken Vorhof geleitet. Von hier gelangt es in den Lungenkreislauf. Das pulmonalvenöse Blut wird durch den Tunnel zum rechten Vorhof geleitet und fließt über den morphologisch rechten Ventrikel (Systemventrikel) in den Körperkreislauf Die oben genannte Operation nach Mustard wurde in den siebziger Jahren häufig durchgeführt. Anfangs stellte sich diese Methode im Vergleich zu der von Senning angewandten Form als erfolgreicher heraus. Doch Ende der 70er Jahre führten zunehmende Spätkomplikationen zu einer Wiederbelebung der Senning-Operation mit geringfügigen technischen Modifikationen durch Quaegebeur (21). Die Indikation zur Vorhofumkehr besteht daher heute nur noch in den seltenen Fällen eines komplizierten Abgangs oder Verlaufs der Koronararterien oder bei TGA mit intaktem Ventrikelseptum und Pulmonalstenose in Verbindung mit einer Ausflusstraktrekonstruktion (7; 2) und wird in der Modifikation nach Brom durchgeführt (22). Die Vorhofumkehr nach Senning-Brom oder Mustard stellt eine rein hämodynamische Korrektur dar, da die ventrikulo-arterielle Diskordanz nicht korrigiert wird. Die Korrektur auf arterieller Ebene Arterial Swicht Operation" (ASO) wird heutzutage in der Regel innerhalb der ersten Lebenstage durchgeführt. Seit Mitte der 80er Jahre hat die ASO die Vorhofumkehr als Operation der Wahl abgelöst (23). Diese anatomische Korrektur, die eine Umsetzung der großen Arterien und eine Abbildung mit freundlicher Genehmigung der G. Thieme AG Stuttgart 18

19 Translokation der Koronararterien in die Neo-Aorta beinhaltet, wurde im Jahre 1976 von Jatene eingeführt (24, 25). Das Prinzip beruht auf der Durchtrennung der großen Gefäße und Anastomosierung mit dem funktionell richtigen Gefäßstrumpf unter Neueinpflanzung der Koronargefäße in die Neo-Aortenwurzel (= ehemalige Pulmonaliswurzel). Anfängliche Versuche der ASO waren verbunden mit einer hohen Sterblichkeit (26). Ursache für die schlechten Ergebnisse war die Tatsache, dass der linke Ventrikel im Niederdrucksystem nicht für die Aufrechterhaltung des geforderten Systemdruckes nach der anatomischen Korrektur vorbereitet war. Modifikationen der chirurgischen Technik und die Durchführung dieser Korrektur im Säuglingsalter sorgten für eine starke Reduktion des Operationsrisikos (28). Es zeigte sich, dass die anatomische Korrektur der TGA mit intaktem Ventrikelseptum nur bei Säuglingen im Neugeborenenalter möglich ist, d.h. innerhalb der ersten drei Lebenswochen bevor der linke Ventrikel aufgrund der Niedrig-Widerstandszirkulation an Muskelmasse verliert. 19

20 2. Ziel und Fragestellungen Eine eingeschränkte körperliche Leistungsfähigkeit als Ausdruck einer Herzinsuffizienz und eine eingeschränkte Lebensqualität bei D-TGA-Patienten nach Vorhofumkehroperation wurde mehrfach beschrieben (27-29). Die Ursachen sind bisher nicht hinreichend geklärt. Gegenwärtig werden verschiedene pathophysiologischen Ursachen diskutiert (4, 30-34). Hierzu gehört eine chronotrope Inkompetenz mit unzureichendem Anstieg des Herz-Minuten-Volumens unter Belastung, ein verringerter atrioventrikulärer Blutfluss durch eine Obstruktion der Baffle, eine Einschränkung der Perfusion des systemischen Ventrikel und supra- und ventrikuläre Arrhythmien. In einigen Studien konnte zusätzlich gezeigt werden, dass symptomatische Patienten mit einem Systemventrikel eine schlechtere rechtsventrikuläre Ejektionsfraktion aufwiesen als die symptomfreien Patienten (35, 36). Das Auftreten einer rechtsventrikulären Dysfunktion korreliert in der Literatur mit einer erhöhten Sterberate und einer schlechteren Prognose (27, 28, 37, 38). Andere Studien sahen allerdings eine Störung der Relaxation des systemischen Ventrikels als hämodynamisches Hauptproblem nach Vorhofumkehroperation an (38-40). Vorherige Studien konnten zeigen, dass die Relaxationsfähigkeit im subpulmonalen Ventrikel unter Ruhebedingungen normal, unter körperlicher Belastung jedoch eingeschränkt war. Möglicherweise ist die Hypertrophie des Myokards, die zu einer vermehrten Fibrosebildung und als Folge zu einer Abnahme der Dehnbarkeit des Ventrikels führt, ein entscheidender Pathomechanismus in der Entwicklung der Relaxationstörungen des systemischen Ventrikels mit konsekutiver Herzinsuffizienz. Des Weiteren könnten die rigiden Baffleverhältnisse zu einer nicht ausreichenden venösen Füllung (Vorlast) mit konsekutiv fehlendem Anstieg des Herz-Minuten-Volumens unter Belastung führen. Das NT-proBNP (N-terminales prob-typ Natriuretisches Peptid) ist ein Neurohormon, welches im Myokard gebildet wird und als Reaktion auf eine erhöhte Wandspannung vom Ventrikel- und Vorhofmyokard freigesetzt wird (41). Es dient als Marker der ventrikulären systolischen und diastolischen Dysfunktion im Rahmen der Herzinsuffizienz (42-44). 20

21 Im Rahmen dieser Dissertation sollen folgende Fragestellungen untersucht werden: Welchen Einfluss hat die systolische und diastolische Funktion des Systemventrikels auf die kardiopulmonale Leistungsfähigkeit und das natriuretische Peptid (NTproBNP) bei erwachsenen Patienten mit korrigierter Transposition der großen Arterien durch eine Mustard-Operation? 21

22 3. Diskussion Die vorliegende Arbeit beschreibt erstmalig den Einfluss der systolischen und diastolischen Funktion des Systemventrikels auf die kardiopulmonale Leistungsfähigkeit und das natriuretische Peptid (NT-proBNP) bei erwachsenen Patienten mit korrigierter Transposition der großen Arterien durch eine Mustard- Operation. Bei unserer prospektiven Untersuchung lässt sich keine Korrelation zwischen echokardiographischen Parametern der diastolischen Funktion und der körperlichen Leistungsfähigkeit bei Patienten mit korrigierter Transposition der großen Arterien nach Mustard feststellen. Allerdings konnte eine signifikante Korrelation zwischen NT-proBNP als Indikator einer Herzinsuffizienz und der körperlichen Leistungsfähigkeit nachgewiesen werden. Zusätzlich korrelierte NT-proBNP mit echokardiographischen Parametern der diastolischen Funktion (IVRT und Ea/Aa). In der aktuellen Literatur gibt es bisher keine Untersuchungen bezüglich des Einflusses der diastolischen Dysfunktion auf die körperliche Leistungsfähigkeit bei Patienten mit korrigierter D-TGA nach Mustard. In vorherigen Studien wurden nur einzelne echokardiographische Parameter wie z.b. der Tei-Index benutzt, um das Verhältnis zwischen der globalen Funktion des Systemventrikels und der körperlichen Belastbarkeit zu beurteilen (29). Da der Tei-Index ein Funktionsparameter zur Bestimmung der globalen Funktion des Ventrikels ist und sowohl echokardiographische Parameter der systolischen und diastolischen Funktion enthält, ist eine isolierte Beurteilung der diastolischen Funktion nicht möglich. Eine Einschränkung der körperlichen Leistungsfähigkeit ist häufig bei Patienten mit angeborenen Herzfehlern und führt langfristig zu einer Verschlechterung der Lebensqualität und der Prognose. Die maximale Sauerstoffaufnahme (PeakVO 2 ) ist ein anerkannter und valider Parameter um die kardiopulmonale Leistungsfähigkeit der Patienten mit Herzinsuffizienz zu beurteilen (45). In unserer Untersuchung konnten wir nachweisen, dass es keinen Zusammenhang zwischen der systolischen Funktion des Systemventrikels und der PeakVO 2 gibt. Darüber hinaus konnten wir keinen Zusammenhang zwischen der diastolischen Funktion des Systemventrikels und der PeakVO 2 als Indikator der kardiopulmonalen Leistungsfähigkeit nachweisen. Diese fehlende Korrelation kann verschiedene Ursachen haben. D-TGA-Patienten 22

23 nach Mustard-Operation sind häufig schrittmacherabhängig. Zusätzlich kann bei einigen Patienten eine relevante Trikuspidalklappeninsuffizienz nachgewiesen werden (46). Beide Faktoren können, insbesondere unter Belastung, zu einem unzureichendem Anstieg des Herz-Minuten-Volumens führen und sind mögliche Ursachen für eine Einschränkung der Leistungsfähigkeit. In der vorliegen Studie wurden Patienten mit Schrittmacher aufgrund des MRT allerdings ausgeschlossen. Echokardiographisch konnte bei keinem der Patienten eine höhergradige Trikuspidalklappeninsuffizienz nachgewiesen werden, so dass beide Punkte in unserer Untersuchung keinen Einfluss auf die körperliche Leistungsfähigkeit haben können. Eine diastolische Funktionseinschränkung des Systemventrikels könnte auch durch eine inadäquate diastolische Füllung in Ruhe und/oder unter Belastung verursacht werden. Diastolische Füllungsstörungen könnten durch eine Obstruktion eines Baffles oder durch ein Baffle-Leck entstehen. Diese Hypothese wurde bereits von Fratz et al. (47) aufgestellt. Fratz et al. konnten erstmalig zeigen, dass es unter Belastung zu keiner wesentlichen Zunahme des Schlagvolumens kommt. Zurückgeführt wurde dies auf die rigiden Baffleverhältnisse. Bei unseren Patienten wurden keine Flussgeschwindigkeiten innerhalb der Baffles in Ruhe oder unter Belastung gemessen. Grewal et al. (48) hatten gezeigt, dass eine deutliche diastolische Dysfunktion, definiert als E/Ea > 15, mit einer wesentlichen Einschränkung der Belastbarkeit bei Patienten ohne strukturelle Herzerkrankung verbunden ist. In unserer Untersuchung war ein E/Ea-Verhältnis > 15 nicht mit einer Einschränkung der körperlichen Leistungsfähigkeit verbunden. Mögliche Ursache für die fehlende Assoziation könnte die geringe Patientenanzahl sein (9 Patienten), bei denen ein E/Ea-Verhältnis > 15 nachgewiesen werden konnte. In der Literatur gibt es mehrere Publikationen im Hinblick auf die Höhe des NTproBNP-Spiegels bei Patienten mit angeborenen Herzfehlern mit einem Systemventrikel. Die Ergebnisse dieser Studien sind allerdings widersprüchlich und konnten bisher keine eindeutige Korrelation zwischen dem NT-proBNP-Spiegel und der systolischen Funktion des Systemventrikels in Ruhe und unter Belastung zeigen. Ein direkter Vergleich der Studienergebnisse wird durch unterschiedliche 23

24 Patientenkollektive und die nicht-standardisierte Bestimmung der systolischen Funktion des Systemventrikels zusätzlich erschwert. Im Hinblick auf eine Korrelation echoardiographischer Parameter zur Beurteilung der diastolischen Funktion gibt es nur eine Veröffentlichung. Im Sinne einer optimierten statistischen Analyse wurden bei dieser Untersuchung allerdings logarithmierte BNP- Werte verwendet und Patienten aus der Kontrollgruppe eingeschlossen. (49) Bei unserer Studie zeigte sich eine signifikante Korrelation zwischen dem NTproBNP-Spiegel, der systolischen Funktion des Systemventrikels und der körperlichen Leistungsfähigkeit. Des Weiteren konnten wir eine signifikante Korrelation zwischen dem echokardiographischen Parameter IVRT und dem Ea/Aa Verhältnis im Bereich des medialen Trikuspidalklappenrings und dem NT-proBNP- Spiegel nachweisen, so dass beide Parameter prognostische Bedeutung haben könnten. Als Limitation sehen wir, dass die oben genannten echokardiographischen Parameter zur Beurteilung der diastolischen Dysfunktion für Patienten mit normal oder eingeschränkter systolischer Funktion validiert (50) worden sind. Aus diesem Grund ist es unklar, ob diese auch bei Patienten mit angeborenem Herzfehler angewendet werden dürfen. Als eine weitere Limitation muss angeführt werden, dass nach einer Mustard- Operation die diastolische Funktion des Systemventrikels durch die limitierte Vorlast und die fehlende Kontraktion der rigiden Baffles bedingt sein könnte. Deshalb sollte in einer weiteren Untersuchung die Abhängigkeit der diastolischen Funktion des Systemventrikels von den Baffle-Flussgeschwindigkeiten in Ruhe und unter Belastung untersucht werden. 24

25 4. Zusammenfassung Patienten mit einer Dextro-Transposition der großen Gefäße (D-TGA) und einer Umkehroperation nach Mustard haben häufig eine eingeschränkte körperliche Leistungsfähigkeit. Der Einfluss der diastolischen Funktion des Systemventrikels auf die Leistungsfähigkeit und das NT-pro-BNP als Indikator einer vorliegenden Herzinsuffizienz ist bisher nicht untersucht worden. In unserer prospektiveren Studie haben wir bei 43 D-TGA-Patienten, die im Kleinkindesalter mittels einer Vorhofumkehr -Operation nach Mustard korrigiert wurden, echokardiographische Parameter der diastolischen Funktion des Systemventrikels mit der individuellen körperlichen Leistungsfähigkeit und dem NT- Pro-BNP untersucht. Wir konnten keine Korrelation zwischen der systolischen oder diastolischen Funktion des systemischen Ventrikels und der maximalen Leistungsfähigkeit nachweisen. Der NT-proBNP-Spiegel als Indikator der Herzinsuffizienz korrelierte mit der körperlichen Leistungsfähigkeit und einigen echokardiographischen Parameter zur Beurteilung der diastolischen Funktion. 25

26 5. Literaturverzeichnis 1. Kirklin JW, Colvin EV, McConnell ME, Bargeron LM, Jr. Complete transposition of the great arteries: treatment in the current era. Pediatr Clin North Am Feb;37(1): Keith JD, Rose V, Collins G, Kidd BS. Ventricular septal defect. Incidence, morbidity, and mortality in various age groups. Br Heart J. 1971;33:Suppl: Knab I, Schmaltz AA, Seybold-Epting W, Apitz J. [Transposition of the great arteries: results of treatment in the years (author's transl)]. Monatsschr Kinderheilkd Nov;129(11): Meisner H, Paek S, Heimisch W, Kunkel R, Lorenz HP, Sebening F. Experience with anatomical correction of transposition of the great arteries (TGA). Thorac Cardiovasc Surg. 1991/12/01 ed; p Bharati S, Kirklin JW, McAllister HA, Jr., Lev M. The surgical anatomy of common atrioventricular orifice associated with tetralogy of Fallot, double outlet right ventricle and complete regular transposition. Circulation Jun;61(6): Sauer U, Gittenberger-de Groot AC, Geishauser M, Babic R, Buhlmeyer K. Coronary arteries in the hypoplastic left heart syndrome. Histopathologic and histometrical studies and implications for surgery. Circulation Sep;80(3 Pt 1):I Gittenberger-de Groot AC, Sauer U, Quaegebeur J. Aortic intramural coronary artery in three hearts with transposition of the great arteries. J Thorac Cardiovasc Surg Apr;91(4): Peters B, Abdul-Khaliq H, Lange PE. [Late complications following early childhood atrial switch operations for d-transposition of the great arteries. Incidence, diagnosis and therapy]. Dtsch Med Wochenschr Sep 21;126(38): Mavroudis C, Backer CL. Physiologic versus anatomic repair of congenitally corrected transposition of the great arteries. Semin Thorac Cardiovasc Surg Pediatr Card Surg Annu. 2003;6: Williams WG, McCrindle BW, Ashburn DA, Jonas RA, Mavroudis C, Blackstone EH. Outcomes of 829 neonates with complete transposition of the great arteries years after repair. Eur J Cardiothorac Surg Jul;24(1):1-9; discussion Kajino H, Chen YQ, Chemtob S, Waleh N, Koch CJ, Clyman RI. Tissue hypoxia inhibits prostaglandin and nitric oxide production and prevents ductus arteriosus reopening. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol Jul;279(1):R Neutze JM, Starling MB, Elliott RB, Barratt-Boyes BG. Palliation of cyanotic congenital heart disease in infancy with E-type prostaglandins. Circulation Feb;55(2): Pretre R, Ye Q, Fasnacht M, Schmidlin D, Vogt P, Turina M. Recent experience with the arterial switch operation in transposition of the great arteries. Schweiz Med Wochenschr Oct 9;129(40): Rashkind WJ, Miller WW. Creation of an atrial septal defect without thoracotomy. A palliative approach to complete transposition of the great arteries. JAMA Jun 13;196(11): Blalock A, Hanlon CR. The surgical treatment of complete transposition of the aorta and the pulmonary artery. Surg Gynecol Obstet Jan;90(1):1-15, illust. 16. Senning A. Surgical correction of transposition of the great vessels. Surgery Jun;45(6): Mustard WT. Successful Two-Stage Correction of Transposition of the Great Vessels. Surgery Mar;55: Mustard WT, Keith JD, Trusler GA, Fowler R, Kidd L. The Surgical Management of Transposition of the Great Vessels. J Thorac Cardiovasc Surg Dec;48:

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29 6. Lebenslauf Name: Ezequiel Marcelo Tallone Geburtsdatum: 11. April 1978 Geburtsort: Eltern: San Basilio-Rio IV-Córdoba-Argentinien Dantes Víctor N. Tallone Estela Mari Boccardo de Tallone Staatsangehörigkeit: Familienstand: Dienstanschrift: Italienisch/Argentinisch ledig Asklepios Klinik Altona Kardiologie, Angiologie und Pneumologie / internistische Intensivmedizin Paul-Ehrlich-Straße Hamburg e.tallone@asklepios.com Private Anschrift: Ehrenbergstraße Hamburg Telefon: Mobil:

30 Schule Grundschule Instituto primario José de San Martin San Basilio-Rio IV - Argentinien Abitur Instituto privado Juan Bautista Alberdi San Basilio-Rio IV - Argentinien. Studium Studium der Humanmedizin Nationale Universität Cordoba Argentinien Beruflicher Werdegang 01/ /2001 Arzt im Praktikum und Wissenschaftlicher Mitarbeiter Klinik für Innere Medizin und Kardiologie. Hospital Cordoba -Nationale Universität Cordoba (Direktor: Prof. Dr. Felipe Martinez.) 03/2002 Approbation als Arzt Assistenzarzt und wissenschaftlicher Mitarbeiter Klinik für innere Medizin und Kardiologie des italienischen Hospitals; Nationale Universität Cordoba (Direktor: Prof Dr. Hector Bustos- Dr. Med. Ricardo Martellotto) 01/2005 Anerkennung der Berufsbezeichnung Arzt (Approbation als Arzt) durch das Erziehungs-und Wissenschaftsministerium Spanien in Madrid. 12/2006 Beendigung der Ausbildung Schwerpunkt Kardiologie Klinik für innere Medizin und Kardiologie des italienischen Hospitals; Fakultät für medizinische Wissenschaften der nationalen Universität-Cordoba-Argentinien. 30

31 (Direktor: Prof. Dr. Hector Bustos- Dr. Med. Ricardo Martellotto) 4/2005-4/2010 Assistenzarzt und wissenschaftlicher Mitarbeiter Klinik für Kardiologie und Angiologie Medizinische Hochschule Hannover (Direktor: Prof. Dr. H. Drexler) Seit 1/2010 Facharzt für Innere Medizin und Kardiologie (Ärztekammern Nierdersachsen) 4/2010-4/2011 Leiter des Echokardiographie-Labors der Klinik für Kardiologie und Angiologie der Medizinischen Hochschule Hannover. 4/2010-4/2011 Funktions-Oberarzt der Klinik für Kardiologie und Angiologie der Medizinischen Hochschule Hannover im Bereich des Herzkatheter-Labors und bei der Rufbereitschaft. 12/2010 Anerkennung der Berufsbezeichnung Facharzt für Innere Medizin und Kardiologie durch das Erziehungs- und Wissenschaftsministerium Spanien in Madrid. Seit 04/2011 Leiter des Echokardiographie-Labors der Asklepios Klinik Altona Kardiologie, Angiologie und Pneumologie / internistische Intensivmedizin. Seit 04/2011 Oberarzt der Asklepios Klinik Altona-Hamburg Kardiologie, Angiologie und Pneumologie / internistische Intensivmedizin. 07/2011 Approbation als Arzt Freie und Hansestadt Hamburg Behörde für Gesundheit und Verbraucherschutz Landesprüfungsamt für Heilberufe 31

32 7. Danksagung Zunächst möchte ich Herrn Prof. Dr. med. B. Schieffer, dem ehemaligen kommissarischen Leiter der Abteilung für Kardiologie und Angiologie der Medizinischen Hochschule Hannover, für die Unterstützung in der Planung der Arbeit danken. Besonders möchte ich mich bei meinem Betreuer und Doktorvater Herrn PD Dr. med. A. Schaefer, Abteilung Kardiologie und Angiologie der Medizinischen Hochschule Hannover für die außerordentlich gute Zusammenarbeit bedanken. Er stand als Ansprechpartner immer zu Verfügung und hat durch die Betreuung mein Interesse am wissenschaftlichen Arbeiten geweckt. Besonderer Dank gilt auch meinem Kollegen, Herrn Dr. med. P. Röntgen, für dessen tatkräftige Mithilfe bei der Durchführung und Befundung der MRT-Untersuchungen. 32

33 8. Erklärung nach 2 Abs. 2 Nr. 5 und 6 Ich erkläre, dass ich die der Medizinischen Hochschule Hannover zur Promotion eingereichte Dissertation mit dem Titel: Einfluss der systolischen und diastolischen Funktion des Systemventrikels auf die kardiopulmonale Leistungsfähigkeit und das natriuretische Peptid (NTproBNP) bei erwachsenen Patienten mit korrigierter Transposition der großen Arterien durch eine Mustard-Operation in der Abteilung für Kardiologie und Angiologie unter der Leitung von Herrn Prof. Dr. J. Bauersachs und der Betreuung von Herrn PD Dr. med. A. Schaefer ohne sonstige Hilfe durchgeführt und bei der Abfassung der Dissertation keine anderen als die dort aufgeführten Hilfsmittel benutzt habe. Die Gelegenheit zum vorliegenden Promotionsverfahren ist mir nicht kommerziell vermittelt worden. Insbesondere habe ich keine Organisation eingeschaltet, die gegen Entgelt Betreuerinnen und Betreuer für die Anfertigung von Dissertationen sucht oder die mir obliegenden Pflichten hinsichtlich der Prüfungsleistungen für mich ganz oder teilweise erledigt. Ich habe diese Dissertation bisher an keiner in- oder ausländischen Hochschule zur Promotion eingereicht. Weiterhin versichere ich, dass ich den beantragten Titel bisher noch nicht erworben habe. Ergebnisse der Dissertation wurden in folgendem Publikationsorgan CARDIOLOGY veröffentlicht. Hannover, den 20. April 2011 (Unterschrift) 33