Therapie des Ösophaguskarzinoms Rolle der Immuntherapie Thomas Ruhstaller DGHO 2017 Stuttgart
Offenlegung Interessenskonflikte 1. Anstellungsverhältnis oder Führungsposition keine 2. Beratungs- bzw. Gutachtertätigkeit keine 3. Besitz von Geschäftsanteilen, Aktien oder Fonds keine 4. Patent, Urheberrecht, Verkaufslizenz keine 5. Honorare keine 6. Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen keine 7. Andere finanzielle Beziehungen keine 8. Immaterielle Interessenkonflikte keine
Immuntherapie spielt bisher keine Rolle in der Standardtherapie beim Ösophaguskarzinom
Bedarf für verbesserte Systemtherapien wäre gross! Die meisten Ösophaguskarzinom präsentieren sich «locally advanced» bei Diagnose Verbesserung der Prognose über die letzten Jahrzehnte: Bessere Staging-Methoden Senkung der postoperativen Morbidität und Mortalität Heilungsraten in «locally advanced» Stadium: 40-50% ~ Einschlusskriterien etc. CT-Wahl wenig wichtig, mehr bezgl NW Die meisten Patienten sterben an «distant metastases» Overall survival in «metastatic» Stadium: 9-12 Mt..
AG-dependent AG-dependent AG-independent by courtesy of A. Ochsenbein, Berne
HER2-positive AEG N = 594 1st line metastastic Gastric and EGJ-cancer Chemotherapy +/- Trastuzumab Med. OS: 13.8 vs 11.1 months HR: 0.74 p = 0.0046 18% EGJ cancer
HER2-targeted therapy has a role, but it is not the same driver motor like in breast cancer
Cetuximab in locally adv. oesophagus cancer (SAKK 75/08) presented ASCO 2017 4y-OS: 56% vs 43% HR: 0.73 p=0.055 4y-LFF: 79% vs 61% HR: 0.53 p=0.017 Cetuximab enhances the effect of locoregional effect of RT
Immune modulation
Fallbeispiel Immuntherapie: K.E. 1957 Adenokarzinom des gastroösophagealen Überganges, ut3 un1 cm0, 08/12 2 Induktions-Chemo-Immuntherapien mit Cisplatin, Taxotere und Erbitux 09-10/2012 (SAKK 75/08) Chemo-Radio-Immuntherapie mit Cisplatin, Taxotere, Erbitux und 41.4Gy 10-11/2012: Verzicht auf die letzten zwei Fraktionen (Aphagie) Abdominothorakale Ösophagusresektion 12.2012: ypt0, ypn0 (0/16) Adjuvante Erbituxtherapie 02-04/2013 Pulmonales Rezidiv 4.15 Palliative Pembrolizumabtherapie bei PD-L1 + innerhalb einer Studie Anhaltende sehr gute Partialremission
Immuntherapie bei Ösophaguskarzinomen Link zwischen Malignität, Infektion und chron. Entzündung lange bekannt bei ösophago-gastrischen Tumoren genomische Amplifikationen bekannt SCC: CCND1, SOX2, TP63 AEG: ERBB2, VEGFA, GATA4, GATA6 AEG = chromosal instabile Variante der AC des Magens Gastric cancer: MSI+ und EBV+ gute Immun-Responses AEG immer MSI-, EBV- Wissen von anderen Tumoren: Infiltration von Effektor-T-Zellen in den Tumor Voraussetzung für Up-Regulation der Immun- Checkpoints
«Tumours escape immune surveillance» Einfache Darstellung der prädiktven Faktoren einer Immuntherapie: Type 1: adapative immune resistance ++ ++ Type 2: immune ignorance -- -- Type 3: intrinsic induction ++ -- Type 4: immune tolerance -- ++ Vor allem untersucht bei Melanomen u.a., bei Ösophaguskarzinomen noch vieles unklar Klar, dass PD-L1 Expression wichtige Rolle spielt
PD-L1 und das Ösophaguskarzinomen CROSS trial: PD-L1 high = poor responders PD-L1 upregulation in oesophageal adenocarcinoma: in tumor cells >1%: 8.0% (9/112) in tumor-associated inflammatory infiltrates and/or stroma cells of primary tumors: 51.8% (58/112) PD-L1 expression in the primary tumor did not influence survival Dislich B, et al., Cancer Immuno Immunother 2017 Jun;66(6):777-786 20-70% expression in SCC of oesophagus PD-L1+/TILs+: favourable prognosis Jesinghaus M, et al.; Oncotarget. 2017 Jul 18;8(29):46756-46768 Vieles unklar, vermehrt «Immuno-Scores» als prädiktive Test entwickelt Kombinationen von CD8/CD3-Zellen, PD-L1-Expression, mutational load, etc
Resultate mit Checkpoint-Inhibitor in Ös.Ca A lot of clinical phase l-ll trials in metastatic setting mainly in adenocarcinoma, often together with gastric cancer, only a few data so far for SCC Overall response rate: 10 17% Subset of PD-L1+ RR: 22-27% The higher PD-L1 expression, the higher the response Two examples presented at ESMO 2017:
First time overall survival benefit with immuntherapy in heavily pretreated patients!
Advanced gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) cancer, 1 st line
Laufende Studien mit Immun-Kombinationen Am Soc Clin Oncol Educ Book, 2017;37:292-300 Combining with other immun-modifying therapies to increase immun response
In adjuvant setting: only one trial CheckMate-577 Resected stage ll/lll esophageal and GEJ cancer Niolumab vs placebo after curative treatment
Long-term outcome after neoadjuvant CRT and surgery TRG1 = complete path remission TRG2 = presence of rare residual cancer cells scattered throughout the areas of fibrosis TRG > 2 increased number of residual cancer cells Steffen et al., Ann Surg. 2017 Jul 24. epub ahead of print
In adjuvant setting: only one trial CheckMate-577 Resected stage ll/lll esophageal and GEJ cancer Niolumab vs placebo after curative treatment Included only pts without complete remission Patients with high probability of minimal residual disease after surgery Clinically selected poor prognosis group treating minimal residual disease
Conclusion We have absolute need for improvement in systemic therapy Antibody like trastuzumab and cetuximab have a minor role in treatment Immunotherapy not yet ready for prime time Predictive factors like PD-L1 expression, TILs, mutational load etc have to be further explored Maybe the future lies rather in combination of checkpoint inhibitors and other immun-modifiers like CT, RT or other immunotherapies