Hereditäre und Vasculäre Lebererkrankungen

Hereditäre und Vasculäre Lebererkrankungen Universitätsklinikum tsklinikum Leipzig Thomas Berg Sektion Hepatologie Klinik und Poliklinik für Gastroenterologie und Rheumatologie Leber und Studienzentrum am Checkpoint, Berlin

Hereditäre Lebererkrankungen Hereditäre Hämochromatose M. Wilson Alpha-1-Antitrypsin Mangel Hereditäre Cholestase-Syndrome; z.b: benigne rekurrente intrahepatische Cholestase [BRIC]) Dubin-Johnson-Syndrom; Roto-Syndrom; u.v.a. Alagille Syndrom Porphyrien

Natürlicher Verlauf bei chronischer Lebererkrankung normale Leber Cirrhose HCC variabel (1 50 Jahre (Mittel 20 J.) konstant (ca. 3 5% pro Jahr)

Hereditäre Hämochromatose: Klinik Wann muss man an eine Hämochromatose denken?

Hereditäre Hämochromatose: Diagnostik-Indikation Lebererkrankung unklarer Genese (erhöhte Transaminasen!) Diabetes mellitus Atypische kardiale Erkrankung (KMP, Arrhythmien) Impotenz Atypische Arthritis/Arthrose

Hereditäre Hämochromatose: Klinik Welche Folgen hat die Eisenspeicherung?

Hyperpigmentierung der Haut (Bronze) Kardiomyopahtie Cirrhose Leberzell-Karzinom (HCC) Diabetes mellitus Arthralgien, Osteoarthropathie sekund. Hypogonadismus; Impotenz (Hypophyseninsuffizienz) Manifestationen der hereditären Hämochromatose

Klinische Symptome bei Patienten mit hereditärer Hämochromatose in Prozent Hepatomegalie Pigmentierung Verlust der Körperbehaarung Impotenz Splenomegalie Arthritis Diabetes mellitus Kardiale Symptome Ikterus 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 %

Hereditäre Hämochromatose HE-Färbung Berliner Blau-Färbung

Cirrhose bei hereditärer Hämochromatose: Explantat

Kardiomyopathie bei hereditärer Hämochromatose Ejektionsfraktion % Eisenbeladung (Grad)

Kardiomyopathie bei hereditärer Hämochromatose: Histologie HE-Färbung Berliner Blau-Färbung

Pankreas bei hereditärer Hämochromatose: Histologie

Arthropathie bei hereditärer Hämochromatose Degenerative Veränderungen Gelenkspalt verringert Sklerotische Veränderungen Chondrocalcinose

Hämochromatosearthropathie 84/102 Männer, 45/57 Frauen (Schumacher et al., 1988) Ätiologie unklar toxische Effekte von Eisen auf Chondrozyten (?) Eisendeposition in der Synovia unspezifisch Klinik (Arthrose Arthritis milde Schwellung der MCP2/3Gelenke) Gelenke: MCP2/3 Handgelenk Hüfte Knie Sprunggelenk HJ Jäger et al, Eur Radiol 1997

Verlauf bei hereditärer Hämochromatose Körper-Eisengehalt in Gramm Tod Bronze-Diabetes Zeichen der Organschäden Unspezifische Symptome Asymptomatisch Genetische Mutation Alter

Hereditäre Hämochromatose: Pathogenese

Hämochromatose Forschung: Historie Jahr Entdeckung Erstbeschreiber 1865 Erstbeschreibung eines Patienten mit Bronzediabetes and Cirrhose 1935 Vermutung Hämochromatose Erbkrankheit und Folge eines gestörten Eisenmetabolismus 1963 Intestinale Eisenabsorption durch Enterozyten/Blut interface reguliert Trousseau Sheldon Crosby 1969 Phlebotomie verbessert Überleben Williams & Sherlock 1975 Hämochromatose = hereditäre autosomal rezessive HLA-linked Erkrankung 1996 Identifikation des mutierten (HLA-linked) Hämochromatose-Gens: HFE 1999/2000 Beschreibung von TfR2, Hepcidin und Ferroportin 1 Simon Feder und Wolf Camaschella & Gasparini; Krause & Adermann; Abboud & Haile; Donavan & Zon

Hereditäre Hämochromatose Häufigste Erbkrankheit (autosomal rezessiv) In > 90% durch eine Punktmutation im HFE-Gen verursacht in Europa/USA (Chromosom 6)* 1 auf ~ 200 Personen in Nordeuropa Erhöhte Eisenabsorption im Duodenum Eisenablagerungen in verschiedenen Organen [*Feder et al. Nat Genet 1996; 13: 399]

Hepcidin = Eisenhormon Hepcidin Eisen (Fe2 + ) Transferrinsättigung (Entzündung [IL6]) Verminderte Eisenaufnahme Hepcidin Eisen (Fe2 + ) Transferrinsättigung Vermehrte Eisenaufnahme

Hämochromatose: Hepcidin Defizienz = zentraler pathogenetischer Faktor Pietrangelo A. Gastroenterology 2010; 139: 393 TF = Transferrin; BMP = Bone morphogenic Protein

Häufigkeit von HFE-Mutationen bei HH Patienten [Bomford et al. Lancet 2002; 360: 1673] Region C282Y homozygot C282Y/H63D heterozygot Australien 100% 0% Nord-Frankreich 96% 2.7% UK 91% 2.6% Irland 90% 3.8% Deutschland 90% 3.5% USA 83% 4.5% Österreich 77% 7.5% Süd-Frankreich 72% 4.3% Italien 64% 5.3%

EASL Clinical Practice Guideline J Hepatol 2010; 53: 3 22 HFE C282Y Allel Frequenz in Europa

Häufigkeit von HFE-Varianten in der kaukasischen Bevölkerung C282Y H63D Homozygot 0.5% 1% (?) Heterozygot 10% 20% compound heterozygot (C282Y/H63D): 2% Allel Frequenz: HFE C282Y ca. 6%; H63D ca. 14%

Where are all the iron men and women?

Hereditäre Hämochromatose: Penetranz [Beutler et al. Lancet 2002; 359: 211-218] 25-45% der C282Y Homozygoten entwickeln keine gestörte Eisenhomöostase < 10% der Homozygoten entwickeln Erkrankungen durch Eisenüberladung

Ursachen der variablen Penetranz bei HFE-Mutation Alkohol Geschlecht Diät Expression des HH-Phänotyps Alter Blutverluste (Spende) Andere genetische Faktoren ( modifiers )

Hereditäre Hämochromatose: Diagnostik

Transaminasen erhöht Ferritin normal erhöht primäre Hämochromatose oder sekundäre Siderose Transferrinsättigung > 45%

Hereditäre Hämochromatose: Cirrhose- Wahrscheinlichkeit in Abhängigkeit vom Ferritin [Guyader et al. Gastroenterology 1998; 115: 929] Ferritin < 1000 µg/l schwere Fibrose/Cirrhose sehr unwahrscheinlich Ferritin > 1000 µg/l schwere Fibrose/Cirrhose möglich Nur Patienten mit erhöhter AST und Ferritin > 1000 µg/l entwickeln schwere hepatische Fibrose Bei Cirrhose 200-fach erhöhtes HCC-Risiko

Verdacht auf Hämochromatose: Gen-Test (HFE Mutation) Ergebnis C282Y homozygot C282Y heterozygot H63D hetero/homozygot C282Y/H63D komb. heterozygot Keine Mutation Interpretation Hämochromatose keine Hämochromatose keine Hämochromatose Hämochromatose möglich sekundäre Hämosiderose oder HFE neg. Hämochromatose

Hereditäre Hämochromatose: Diagnostik II Leberbiopsie hepatischer Eisenindex: Eisenkonz. in µg/g Trockengewicht Alter des Pat. in Jahren > 2 MRT Keine sichere Differenzierung zw. primärer und sekundärer Eisenbeladung SQUID-Biosuszeptometer (Supraconducting quantum interference device) Familienscreening Hepatozytäre Eisenbeladung bei hereditärer Hämochromatose (Berliner Blau-Färbung) (Lebereisen > 30 µmol/g Lebertrockengewicht)

CT und MRT: Morphologie der Leber bei hereditärer Hämochromatose CT: erhöhte Dichte HCC-Herde MRT

Hereditäre Hämochromatose: Differentialdiagnostik

Hereditäre Hämochromatose: Genetik Bomford et al. Lancet 2002; 360: 1673 Klassifikation Mutiertes Gen Erbgang Typ 1 (HH) HFE autosomal rezessiv Typ 2 (juvenile HH) Hämojuvelin (HJV) oder HAMP autosomal rezessiv Typ 3 TfR2 autosomal rezessiv Typ 4 Ferroportin autosomal dominant Typ 5 H-Ferritin autosomal dominant Atransferrinämie (sehr selten) autosomal rezessiv, Hämochromatose plus Anämie

Hereditäre Hämochromatose: Differential-Diagnostik Nicht-HFE hereditäre Hämochromatose (ca. 5-10%) Alkohol-induzierte Siderose Sekundäre Siderose bei chronischen Lebererkrankungen bzw. Cirrhose Bluttransfusionen (z.b. Thalassämie) Porphyria cutanea tarda

Ferritinerhöhungen: Differentialdiagnose Ferritin erhöht - Ursachen Entzündungen Kommentar Ferritin < 1000 µg/l Transfusionen/Dialyse Sehr hohe Ferritinwerte möglich Akute Hepatitis Ferritin > 1000, Transferrinsättigung > 80% Chronische Lebererkrankung Meist bei fortgeschrittener Fibrose, Ferritin < 1000 Lebercirrhose v.a. C2-toxisch Oft Heterozygotie im HFE Gen C282Y oder H63D Hämolyse, Eisenverwertungsstörung (Folsäure, Vit B12-Mangel

Hereditäre Hämochromatose: Screening Kein generelles Bevölkerungs-Screening! Bei HH: Verwandte ersten (bis dritten) Grades Kinder erst im Erwachsenen-Alter (18-30. LJ), alternativ: Eltern (Ehepartner) untersuchen Methoden: HFE-Mutation C282Y Transferrinsättigung, Ferritin

Hereditäre Hämochromatose: Therapie

Aderlass Hereditäre Hämochromatose: Therapie Initial: 500 ml/woche bis Anämie bzw. Ferritin < 50 mg/l dauerhaft: vierteljährliche Phlebotomien 500 ml Blut entfernen 250 mg Eisen: oft Gesamkörper-Eisen > 25 g 2 Jahre wöchentliche Phlebotomie bis Eisenspeicher entleert Keine Diät Chelatbildner (Desferrioxamin-Pumpe [20mgkg/d]: mobilisiert max. 20 mg Eisen/Tag)

Deferasirox (Exjade ) oraler Eisen-Chelator Phatak P et al. Hepatology 2010; 52: 1671 N=49 Nebenwirkungen: Anstieg von Kreatinin und Transaminasen in der 15 mg/kg Dosisgruppe Exjade Tabletten a 125 mg, 250 mg und 500 mg; Dosierung 1 x täglich

M. Wilson Erstbeschreibung 1912 autosomal rezessiv 1 : 32,000 2.-3. Lebensdekade (5-60 Jahre) Samuel A. K. Wilson (1878-1937)

Klinische Manifestation Dysfunktion der proximalen Nierentubuli Herz Nieren Leber Morbus Wilson Hepatomegalie Gelbsucht Akute Hepatitis Fulminantes Leberversagen Zirrhose Portale Hypertension: Varizenblutung Arthritis Knochen Rachitis Blut Hämolyse Augen Kayer-Fleischer- Kornealringe ZNS Leistungsknick in der Schule Verhaltensauffälligkeiten Koordinationsstörungen (Verschlechterung der Handschrift) Tremor Dystonie Dysarthrie Dysphagie

M. Wilson: Klinik und Symptomatik

M. Wilson: Klinik und Symptomatik

M. Wilson: Klinik und Symptomatik

M. Wilson: Klinik und Symptomatik

M. Wilson

Kupfer Metabolismus Lalioti V et al. J Hepatol 2010; 53: 1151

M. Wilson Diagnostik

M. Wilson: Diagnostik Coeruloplasmin Serum-Kupfer freies Kupfer (> 3.9 µmol/l) Kupfer im 24-h Urin Kupfer quantitativ im Lebergewebe [250-3000 µg Cu 2+ /g Trockengewicht] Klinik (Kayser-Fl.-Ring; Neurologie) Familienscreening (genetischer Test) [Rhodamin-Färbung]

Diagnostischer Algorithmus bei M. Wilson EASL Clinical Practice Guideline; J Hepatol 2012; 56: 671

Diagnostischer Algorithmus bei M. Wilson EASL Clinical Practice Guideline; J Hepatol 2012; 56: 671

Kayser-Fleischer Corneal Ring Das SK and Ray K. Nat Clin Pract Neurology 2006; 2: 482 Nachweis Neurologische / Psychiatrische Symptomatik: 85-100% Hepatische Manifestation: 33-86% Asymptomatisch: 0-59% Mak CM and Lam CW; Crit Rev Clin Lab Sci 2008; 45: 263

M. Wilson: Kupfer Ablagerungen in den Basalganglien

M. Wilson Probleme der genetischen Diagnostik großes Gen (21 Exons) viele verschiedene Mutationen (> 300) Mutationen über das gesamte Gen verteilt rezessiv Nachweis von 2 Mutationen häufigste Mutation: H1069Q (~ 40%) - Heterozygotenfrequenz 1 : 90 Frequenz für H1069Q 1 : 225

M. Wilson Therapie

Therapieoptionen bei M. Wilson

M. Wilson - Hämochromatose Niccolò Machiavelli (1469-1527)

M. Wilson - Hämochromatose Niccolò Machiavelli: denn man kann leicht heilen, was man lange vorhersieht, wartet man aber, bis das Übel uns bedrängt, so kommt jede Arznei zu spät, weil die Krankheit unheilbar geworden ist. Es verhält sich wie mit der Schwindsucht, von der die Ärzte sagen, daß sie anfangs leicht zu heilen, aber schwer zu erkennen ist; doch im fortgeschrittenen Stadium ist sie, wenn man sie anfangs nicht erkannt und behandelt hat, leicht zu erkennen, aber schwer zu heilen. Il Principe, 1513

Stellenwert der Serum-Elektrophorese α-1- Antitrypsinmangel Cirrhose C2-tox. Cirrhose autoimmune Hepatiits monoklonale Gammopathie Alb. α 1 α 2 β γ

Alpha1-Antitrypsin-Mutationen AAT-Gen auf Chromosom 14 codiert für einen Serinprotease Inhibitor (Serpin) Leberschädigung durch intracelluläre Retention > 90 verschiedene Allele beschrieben AAT-Mangel: (1) Pi*M ist Wildtyp-Allel (2) Pi*Z (Glu342Lys) Leber- und Lungenerkrankung (3) Pi*S (Glu264Val) compound heterozygosity PiSZ Große phänotypische Variabilität bei PiZZ: keine Symptome bei über 80 %

Modell für den Abbau des AAT Pi*Z Abbau des α 1 ATZ-Calnexin- Bindung des α 1 ATZ Komplexes durch das 26S an Calnexin Proteasom Induktion der Calnexin- Polyubiquitierung ER Nucleus Calnexin α 1 ATZ Ubiquitin Proteasom * Teckman and Perlmutter Gastroenterology 1995

Venöse Durchblutungsstörungen der Leber Vena cava inf. Thrombose Budd Chiari Syndrom Pfortader Thrombose

Budd-Chiari-Syndrom (TD Boyer 1998)

Budd-Chiari-Syndrom: Präsentationen Fulminant bis asymptomatisch Akut: >= 2 Venen akut betroffen oder frische Thrombose bei lang bestehender partialer Obstruktion Chronisch: langsamer Verschluss von 2-3 Venen bei rascher, extensiver Kollateralenbildung evtl. keine Symptome Asymptomatisch: 1 Venen betroffen

Budd Chiari-Syndrom: Klinik Ausmaß und Geschwindigkeit der Entstehung der Obstruktion Akut Kurze Krankheitsphase Abdominelle Schmerzen Fieber Aszites, Ödeme Transaminasen Lebersynthese (Gerinnungsfaktoren, Quick) Akutes Leberversagen Chronisch Asymptomatisch Aszites oder Portal-hyperstens. Blutung Transaminasen ( ) Lebersynthese ( ) Meist kein Ikterus

Klinik! Budd-Chiari-Syndrom: Diagnostik Abdomensonographie mit Farb-Doppler/Power Doppler CT oder MRT Direkte Venographie zur Diagnostik meist nicht erforderlich, jedoch für therapeutische Interventionen bzw. zur Planung Leberbiopsie zur DD: Cirrhose anderer Ursache, VOD, maligne Infiltration

Sonographie - Lebervenen

Budd Chiari Syndrom: Risikofaktor Thrombophilie (Janssen HL et al Blood 2000;96:2364; Deltenre P et al Gut 2001; 48:264; Valla DC. Hepatology 2003;38:793) Myeloproliferative Syndrome 45-53% Faktor V Leiden-/Faktor II-Mutation 25-32% Protein C/ S Mangel 20 / 5% Antiphospholipid Syndrom 14-23% Paroxysmale nächtl. Hämoglubinurie < 5% AT III Mangel < 5% Schwangerschaft 5-10% Orale Kontrazeptiva 50-60%

Multiple große Regeneratknoten bei BCS (FNH-ähnlich) Regeneratknoten als Folge einer fehlenden portalen Perfusion und Hyperarterialisation in Arealen mit erhaltener venöser Drainage Keine maligne Transformation Keine Blutung

Therapie-Algorithmus (Eurorpean Group for the Study of Vascular Disorders of the Liver; Janssen HL et al. J Hepatol 2003;38:364) Schwere Erkrankung (Aszites, Nierenversagen, portal-hypertensive Blutung, Leberversagen) Ja Nein Antikoagulation + konservative Therapie Angioplastie ± in situ Thrombolyse Portosystemischer Shunt (TIPS) Antikoagulation (lebenslang) ggf. Therapie der hämatologischen Grunderkrankung Lebertransplantation (OLT)

Patientin, 1974 geboren Anamnese (8.12.2002): Seit 5 Tagen abdominelle Schmerzen, Bauchumfangszunahme, Übelkeit, verminderte Leistungsfähigkeit Über HA CT-Abdomen: Deutlich Aszites; Diagnose: krypt. Cirrhose Körperl. Untersuchung: Leichter Sklerenikterus, Hepar 2 QF in MCL, deutlich Aszites, spärliche Peristaltik, abdomineller Druckschmerz Labor: Falldemonstration Quick 61%, Albumin 2.8 g/dl, AST 355 U/l, ALT 229 U/l (GGT, AP normal), Bilirubin 1.5 g/dl, Kreatinin normal

Falldemonstration Sonographie: Klassische Phänomenologie eines Budd Chiari Syndroms: voluminöser echoarmer Lobus caudatus mit weiten atypischen venösen Gefäßen, Kompletter Verschluss der re. und mittleren Lebervene, linke LV teilthrombosiert, Aszites, Pfortaderfluss 14 cm/s (hepatopetal) Thrombophilie-Diagnostik: APC Resistenz (Faktor V Leiden Mutation) 13.12.2002 TIPS-Anlage, Antikoagulation: Prompte Besserung der Beschwerden und Rückgang der Transaminasen

Falldemonstration Aktuell: Antikoagulation (Quick 28%) Keine Beschwerden Labor: ALT 21 U/l, Bili 1.5 g/dl, Albumin 4.4 g/dl, Thrombozyten 176/nl, Krea 0.59 mg/dl Sonographie: TIPS offen kein Aszites, alle 3 Lebervenen verschlossen, keine Zirrhosezeichen, Milz normal groß

V. Cava web

Kasuistik: Procedere Therapie? Perkutane transluminale Angioplastie (PTA) der membranösen Stenose

Pfortader-Thrombose (PVT):

Pfortader-Thrombose: Ätiologie/Risikofaktoren (relative Häufigkeit) Cirrhose (ca. 30%) (Inzidenz bei Ci 0.6-16, bei HCC bis 35) Thrombophile Diathese (10-28%) Myeloproliferatives Syndrom (bis 10-30%) Malignome Sepsis (5-36%) Pankreatitis (4-5%) Postoperativ (z.b. OLT, Splenektomie) Kompression der Portalvene durch Lymphknoten (TBc, NHL) Medikamente (orale Kontrazeptiva) Schwangerschaft (Sarin SK et al. Semin Liver Dis 2002; 22 (No.1): 43)

Akute Pfortader-Thrombose: Klinik und Prognose Symptome: Abd. Schmerzen, Übelkeit, Fieber Beschwerden abh. von mesenterialem Befall Definition? Symptome < 60 Tage vor Diagnosestellung Fehlen einer portalen Hypertension oder cavernöser Transformation Natürlicher Verlauf unklar Spontane Rückbildung möglich Mortalitätsrate 0-76% Ungünstige Prognose bei Darminfarzierung (Webster GJM et al. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21: 1-9)

Chronische PVT: Klinik und Prognose Symptome: Probleme der portalen Hypertension (GI-Blutung, Hypersplenismus) Aszites selten ohne Cirrhose Natürlicher Verlauf: Eher günstig, abhängig von Begleiterkrankungen 10 Jahres-Überleben ca. 80% wenn keine Cirrhose, Malignom oder Mesenterialvenenthrombose Komplikationen: Ösophgusvarizen-Blutung (Hauptkomplikation) Portale Cholangiopathie (Webster GJM et al. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21: 1-9)

Portale Cholangiopathie bei PVT: Veränderungen der extra- und/oder intrahepatischen Gallenwege (± Gallenblase) als Folge der PVT (cavernöse Transformation) (in 80-100%) Strikturen, Dilatationen, Choledocholithiasis Kompression der Gallenwege durch Kollateral-Gefäße und/oder ischämische Schädigung (Thrombose der drainierenden portalen Gefäße) symptomatisch in ca. 25%

Portale Cholangiopathie bei PVT: (Condat B et al. Hepatology 2003; 37: 1302)

PVT: Diagnostik Abdomensonographie mit Farb-/Power-Doppler CT oder MRT + CT/MRT Angiographie Endo-Sonographie (81% Sensitivität, 93% Spezifität*) Thrombophiliediagnostik, myeloproliferatives S. (außer bei Cirrhose/ Pankreatitis) (*Lai L et al. Am J Gastroenterol 2004; 99: 40)

PVT: Therapie (Webster GJM et al. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21: 1-9) Rekanalisation bzw. Prävention des Fortschreitens der Thrombose Antikoagulation Thrombolyse systemisch über A. mesenterica sup. PV (transjugulär/ transhepatisch) TIPS / Thrombektomie Therapie der Grunderkrankung Therapie der Komplikationen der Portalvenen- Thrombose ÖV-Blutung Primärprophylaxe β-blocker problematisch Ligatur Sekundärprophylaxe TIPS OP

Veno occlusive disease (VOD) Sinusoidales Obstruktions-Syndrom

VOD Sinusoidales Obstruktions-Syndrom : Ätiologie Multifaktoriell Erstbeschreibung 1954 in Jamaica Einnahme pflanzl. Pyrrolizidin-Alkaloide (Crotalaria, Heliotrop) Knochmenmark-, Stammzell-Transplantation Chemotherapie, Radiatio Medikamente (z.b. Azathioprin) Autoimmunerkrankungen (Vasculitis)?

VOD / Sinusoidales Obstruktions-Syndrom : Klinik - Diagnose Ikterus (Bilirubin > 2 mg/dl) Gewichtszunahme (> 5%) (schmerzhafte) Hepatomegalie Aszites Seattle Baltimore Kriterien Spezifität > 90%, Sensitivität gering McDonald GB et al. Hepatology 1984;4:116 und Jones RJ Transplantation 1987;44:778

Prävention und Therapeutische Strategien Pentoxyfyllin, TNF-Ak, Steroide Risiko-Stratifizierung und Selektion des Konditionierungsschemas (z.b. nicht myeloablative SCT) T-Zell depletiertes Graft Inflammation, Zytokin-Effekte Nekrose Zellschädigung Fibrose Micro-Thrombose TIPS, OLT Ursodeoxycholsäure Medikamentenspiegel Glutation (GSH) N-Acetylcystein PGE1 Heparin, LMWH AT III APC tpa Defibrotide (10-100 mg/kg/d i.v.) (nach Richardson P and Guinan E. Acta Haematol 2001; 106:57)