Biopharmazeutika - Optimierung der Überwachung des biopharmazeutischen Herstellprozesses. Dissertation. zur Erlangung des

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1 Seite 1 Biopharmazeutika - Optimierung der Überwachung des biopharmazeutischen Herstellprozesses Dissertation zur Erlangung des naturwissenschaftlichen Doktorgrades der Freien Universität Berlin im Fachbereich Biologie, Chemie, Pharmazie Institut für Pharmazie vorgelegt von Dipl. Ing. Siegfried Hackl aus Freistadt, Österreich Biberach, Januar 2006

2 Seite 3 INHALTSVERZEICHNIS 1 EINLEITUNG PROBLEMSTELLUNG ZIELSETZUNG TRENDS IN DER BIOPHARMAZIE MEDIZINISCHE, WISSENSCHAFTLICHE TRENDS WIRTSCHAFTLICHE TRENDS TECHNOLOGISCHE TRENDS GRUNDLAGEN UND RISIKEN DES BIOPHARMAZEUTISCHEN HERSTELLPROZESSES TYPISCHER BIOPHARMAZEUTISCHER HERSTELLPROZESS RISIKEN DER BIOPHARMAZEUTISCHE HERSTELLUNG 18 2 EIGENSCHAFTEN UND SPEZIFIKA VON BIOMOLEKÜLEN TYPISCHE QUALITÄTSKONTROLLE UND INPROZESSKONTROLLE 21 3 AKTUELLE REGULATORISCHE ANFORDERUNGEN RISK-BASED CGMP FOR THE 21 ST CENTURY PROCESS ANALYTICAL TECHNOLOGY, PAT NEUER ASEPTIC GUIDE DER FDA EUROPÄISCHER GMP LEITFADEN ICH Q9 QUALITY RISK MANAGEMENT, CAPA RISIKO- UND WISSENSBASIERTE VALIDIERUNG 32 4 ETABLIERTE UND NEUE METHODEN ZUR ÜBERWACHUNG DES BIOPHARMAZEUTISCHEN PROZESSES AUSGEWÄHLTE INNOVATIVE ANSÄTZE 38 5 RISIKOANALYSEN UND OPTIMIERUNGEN AUF STATISTISCHER BASIS RISIKOANALYSE MITTELS FAILURE MODE EFFECT ANALYSIS (FMEA) BESCHREIBUNG DER FMEA FMEA ALS WERKZEUG FÜR INVESTITIONSENTSCHEIDUNGEN SYSTEMATISCHE ÜBERWACHUNG MITTELS STATISTISCHER PROZESSKONTROLLE (SPC) SIX SIGMA METHODE OPTIMIERUNG DER FÜLLMENGENKONTROLLE FÜLLMENGENKONTROLLE MITTELS STATISTISCHEN ANSÄTZEN VOLUMENENTNAHMEFEHLER FÜLLMENGENKONTROLLE AUF NMR BASIS ANALYTISCHE UNTERSUCHUNGEN EVALUIERUNG WEITERER MÖGLICHKEITEN DER NMR TECHNIK FÜR PAT BEWERTUNGSMATRIX NCCW 64 6 PACKMITTELOPTIMIERUNGEN PRIMÄRPACKMITTEL BEI BIOPHARMAZEUTIKA STUDIE ZUR ANHAFTUNG VON PROTEINEN GLASVIAL OPTIMIERUNGEN AM GLASVIAL GUMMISTOPFEN ELASTOMER-UND STOPFENQUALITÄT 72

3 Seite SILIKONISIERUNG UND BESCHICHTUNG VON PACKMITTELN STOPFENFEUCHTE DATENBASIERTE VALIDIERUNG DER STOPFENTROCKNUNG 75 7 ÜBERWACHUNG DES ASEPTISCHEN PROZESSES EINLEITUNG RÄUME UND EINRICHTUNGEN REINRAUMKONZEPTE NEUES KONZEPT ZUR DIFFERENZDRUCKABSICHERUNG SCHLEUSENDESIGN, REINRAUMKLEIDUNG UMGEBUNGSMONITORING (ENVIRONMENTAL MONITORING, EM) AUSWAHL VON PROBENAHMESTELLEN KONKRETE BEISPIELE FÜR SINNVOLLES MONITORING DISKUSSION VON ERGEBISSEN AUS DEM MIKROBIOLOGISCHEN MONITORING AUSWAHL VON MIKROBIOLOGISCHEN PROBENAHMESYSTEMEN PAT UND MIKROBIOLOGISCHE SCHNELLMETHODEN NÄHRMEDIENLAUF (MEDIAFILL) ENTWICKLUNG EINER NEUEN NÄHRMEDIENLAUFRATIONALE UND - SEQUENZ OPTIMIERUNG DER STERILFILTRATION VERBESSERUNG VON ABLAUF UND ASEPTIK BEI DER FÜLLMENGENKONTROLLE 98 8 ÜBERWACHUNG UND SIMULATION VON LECKAGE AM GEFRIERTROCKNER INNOVATIVE MESSVERFAHREN IM PRODUKTIONSMASSSTAB ÜBERWACHUNG DES LYOPHILISATIONSPROZESS MIT SPC SYSTEMATISCHE STÖRUNGSPRÄVENTION SIMULATION VON UNDICHTHEIT IM GEFRIERTROCKNER SIMULATION EINER LECKAGE STRÖMUNGSSIMULATION IM GEFRIERTROCKNER RECHNERISCHE STRÖMUNGSIMULATION BERECHNUNGSMODELL ERGEBNISSEDERBERECHNUNGEN DISKUSSION DER STRÖMUNGSSIMULATION PACKMITTELDICHTHEIT (CLOSURE INTEGRITY) ANFORDERUNGEN AN DIE DICHTHEIT * URSACHEN VON UNDICHTHEIT OPTIMIERUNG STOPFENSETZUNG UND BRUCHKONTROLLE BEI FLÜSSIGPRODUKTEN MESSMETHODEN FÜR DICHTHEIT, RESTVAKUUM UND RESTFEUCHTE KOPFRAUMANALYSE MIT FREQUENZ MODULATIONSSPEKTROSKOPIE DRUCKANSTIEGSMESSUNG GAS IONISIERUNG, SPARK TESTGERÄT HOCHSPANNUNGSPRÜFUNG AKUSTIKPRÜFUNG STOPFENSITZ- UND BRUCHKONTROLLE MITTELS KAMERAÜBERWACHUNG VERSUCHE ZUR ERKENNUNG VON DEFEKTEN VIALS ROBUSTHEITSTEST DER STOPFENSITZINSPEKTION QUALIFIZIERUNG MIR GROßER FALLZAHL 138

4 Seite STOPFENSITZHÖHE UND DICHTHEIT PACKMITTELDICHTHEIT IN ABHÄNGIGKEIT DER STOPFENSETZHÖHE STOPFENSITZ IM GEFRIERTROCKNUNGSPROZESS VERSUCHE ZUR SILIKONISIERUNG UND VERSCHLIEßKRAFT BERECHNUNG DER KRAFT PRO VIAL BEI UNTERSCHIEDLICHEN VERSCHLIEßKRÄFTEN BRUCHTESTS MIT VIALS ÜBERWACHUNG DES BÖRDELPROZESSES OPTIMIERUNG DER MANUELLEN UND MASCHINELLEN PRÜFUNG EINFÜHRUNG VISUELLE PRÜFUNG, AQL SAMPUNG, FEHLERBEWERTUNGSLISTEN LIMITIERUNGEN DER MANUELLEN PRÜFUNG INTEGRIERTES PRÜFKONZEPT FÜR LYOHILISATIONSPRODUKTE VERSUCHE MIT EINER HALBAUTOMATISCHE INSPEKTIONSMASCHINE AUTOMATISCHE INSPEKTION SCREENINGPHILOSOPHIE UND INNOVATIVE QUALIFIZIERUNG VALIDIERUNG PRÜFPROZESS MASCHINELL - MANUELL LEISTUNGSMATRIX VISUELLE PRÜFUNG FLIEßPROZESS VISUELLE INSPEKTION PARTIKELERKENNUNG UND - MINIMIERUNG MEDIZINISCHE BEDEUTUNG BEHÖRDENANFORDERUNGEN PARTIKELQUELLEN UND DEREN MINIMIERUNG PARTIKELERKENNUNG UND-CHARAKTERISIERUNG PARTIKELSCHNELLERKENNUNG MITTELS RAMANSPEKTROSKOPIE PHYSIKALISCHE GRUNDLAGEN RAMANGERÄT (LIQUID PARTICLE EXPLORER, FIRMA RAPID) LEERFILTERMESSUNGEN REPRODUZIERBARKEITSMESSUNGEN PRODUKT- UND FREMDMATERIALMESSUNGEN DISKUSSION RAMAN PARTIKELSCHNELLERKENNUNG PARTIKELSCHNELLERKENNUNG MITTELS FT-IR-SPEKTROSKOPIE FUNKTIONSPRINZIP FT-IR MESSUNGEN MIT PROTEIN- UND STOPFENPARTIKEL ATOMKRAFTMIKROSKOPIE, ATOMIC FORCE MIKROSKOPIE (AFM) ANWENDUNGSFALL PROZESSPARTIKELANALYSE AFM UNTERSUCHUNGEN PHYSIKO - CHEMISCHE ANALYSEN FTIR-SPEKTROSKOPIE GC-HEADSPACE-MS KOPPLUNGSANALYSE ABSTELLENDE MAßNAHMEN (CAPA) DISKUSSION DER ERGEBNISSE DES PARTIKELANWENDUNGSFALLES ALLGEMEINES ABLAUFDIAGRAMM ZUR ANALYSE UNBEKANNTER SUBSTANZEN ZUSAMMENFASSUNG, ABSTRACT KURZZUSAMMENFASSUNG ABSTRACT (ENGLISCH) LITERATURVERZEICHNIS ABKÜRZUNGEN UND SYMBOLE 208

5 Seite 6 15 ANHANG ANHANG 1: INTEGRATION VON CAPA UND RISIKOMANAGEMENT ANHANG 2: FÜLLMENGENKONTROLLE UND KANÜLENOPTIMIERUNG ANHANG 3: FÜLLMENGENKONTROLLE MIT ABSAUGVORRICHTUNG ANHANG 4: HERSTELLUNG, KONTROLLE, DOKUMENTATION VON VIALS ANHANG 5: GLASFEHLER BEI DER VIALHERSTELLUNG ANHANG 6: WARN- UND AKTIONSLIMITE IM MIKROBIOLOGISCHEN MONITORING ANHANG 7: BEISPIEL BEKLEIDUNGSWECHSEL IN REINRAUMSCHLEUSEN ANHANG 8: PROZESSABLAUF STERILFILTRATION ANHANG 9: FMEA DER ASEPTISCHEN MONTAGE BEI STERILFILTRATION ANHANG 10: STRAHLENSTERILISIERTE STERILFILTRATIONSEINHEIT ANLAGE 11: BENUTZERANFORDERUNG DER LYOPROZESSDATENAUSWERTUNG ANHANG 12: PRÜFSCHEMA VISUELLE INSPEKTION ANHANG 13: MÖGLICHE FREMDPARTIKELQUELLEN IN DER STERILPRODUKTION ANHANG 14: RAMAN DATENBANK VON TYPISCHEN PRODUKTIONSMATERIALIEN ANHANG 15: RAMAN MESSUNG VON MISCHPROBEN AUS PRODUKTIONSMATERIALIEN ANHANG 16: VERGLEICH RAMAN-UND IR-MIKROSKOPIE ANHANG 17: GC-MS PARTIKELMESSUNG LEBENSLAUF 228