Totalsynthese von ( )-atrop-abyssomicin C nach Filip Bihelovic & Radomir N. Saicic

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1 Fakultätsname XYZ Fachrichtung XYZ Institutsname XYZ, Professur XYZ Totalsynthese von ( )-atrop-abyssomicin C nach Filip Bihelovic & Radomir N. Saicic Patrick Größer, Diego Jahn, Susanne Nowotni, Paul Plate, Richard Weichelt Dresden,

2 Gliederung 1 Einleitung 2 Retrosynthese 3 Synthese der Edukte und Reagenzien 4 Syntheseschritte 4.1 Aufbau des Cyclohexanrings 4.2 Versuche zur Etablierung der Spirotetronateinheit 4.3 Schluss des Elfrings und finale Schritte 5 Zuammenfassung 6 Abkürzungsverzeichnis TU Dresden, Totalsynthese von ( )-atrop-abyssomicin C Folie 2 von 54

3 1. Einleitung Suche nach alternativen Antibiotika zur Bekämpfung von Bakterien wie z. B.: Staphylococcus aureus 2002: A. Bermingham & J. P. Derrick: Möglichkeit, die p-aminobenzoesäure- (p- ABA-) Biosynthese von Mikroorganismen zu unterbinden p-aba wird für die Synthese von Tetrahydrofolsäure benötigt 2004: erster Bericht und Strukturaufkärung von atrop-abyssomicin C aus dem Actinomycetengat Bakterienstamm (Verrucosispora-Bakterium) erster, natürlich vorkommender Inhibitor der p-aba-synthese aus einer Sedimentprobe im Japanischen Meer Abbildung 1: Verrucosispora-Bakterium ( Abbildung 2: Staphylococcus aureus ( Tab_Staphylokokken.html.) Bermingham, J. P. Derrick, BioEssays 2002, 24, ; R. D. Süssmuth, Angew. Chem. 2004, 116, TU Dresden, Totalsynthese von ( )-atrop-abyssomicin C Folie 3 von 54

4 1. Einleitung nur atrop-abyssomicin C weist eine antibiotische Aktivität auf Abyssos (griechisch): der Abgrund, die Tiefe atrop : von Atropisomerie Spezialfall der axialen Chiralität [3] Rotation um σ-bindung sterisch gehindert hier aufgrund der Ringspannung Abbildung 3: Übersicht einiger Varianten aus der Familie der Abyssomicine [2], [4] R. D. Süssmuth, Angew. Chem. 2004, 116, ; F. Bihelovic, R. N. Saicic, Angew. Chem. 2012, 124, ; TU Dresden, Totalsynthese von ( )-atrop-abyssomicin C Folie 4 von 54

5 2. Retrosynthese Abbildung 4: Retrosynthese von Abyssomicin C F. Bihelovic, R. N. Saicic, Angew. Chem. 2012, 124, TU Dresden, Totalsynthese von ( )-atrop-abyssomicin C Folie 5 von 54

6 3. Synthese der Edukte und Reagenzien TU Dresden, Totalsynthese von ( )-atrop-abyssomicin C Folie 6 von 54

7 Synthese von (+)-(R)-Norcitronellal Nor ein Kohlenstoffatom weniger al Aldehyd ol Alkohol TU Dresden, Totalsynthese von ( )-atrop-abyssomicin C Folie 7 von 54

8 Synthese des Auxiliars Kosten für A: 5 g 94,30 $ (Sigma Aldrich) G. Scheid, E. Ruijter, M. Konarzycka-Bessler, U. T. Bornscheuer, L. A. Wessjohann, Tetrahedron: Asym. 2004, 15, ; M. J. Kukla, J. M. Fortunato, J. rg. Chem. 1984, 49, TU Dresden, Totalsynthese von ( )-atrop-abyssomicin C Folie 8 von 54

9 Synthese des Propinorthoesters Kosten für A: 100 ml 40,70 $ (Sigma Aldrich) H. Stetter, W. Uerdingen, Synthesis 1973, TU Dresden, Totalsynthese von ( )-atrop-abyssomicin C Folie 9 von 54

10 Synthese des Aldehyds um A zu erhalten, wurde das (-)-(S)-Salz weiter verwendet R. N. Saicic, Synth. Commun. 2006, 36, ; U. C. Dyer, J. A. Robinson, J. Chem. Soc. Perkin Trans , 53 60; R. Hoffmann, U. Schopfer, G. Müller, T. Brandl, Helv. Chim. Acta 2002, 85, TU Dresden, Totalsynthese von ( )-atrop-abyssomicin C Folie 10 von 54

11 Synthese des Aldehyds R. N. Saicic, Synth. Commun. 2006, 36, ; U. C. Dyer, J. A. Robinson, J. Chem. Soc. Perkin Trans , 53 60; R. Hoffmann, U. Schopfer, G. Müller, T. Brandl, Helv. Chim. Acta 2002, 85, TU Dresden, Totalsynthese von ( )-atrop-abyssomicin C Folie 11 von 54

12 H 4.1 Aufbau des Cyclohexanrings TU Dresden, Totalsynthese von ( )-atrop-abyssomicin C Folie 12 von 54

13 Aldoladdition H Substratinduziert (auxiliarinduziert) Bildung des kinetischen Enolats TU Dresden, Totalsynthese von ( )-atrop-abyssomicin C Folie 13 von 54

14 Aldoladdition Mechanismusvorschlag H Zimmerman-Traxler-Modell M. T. Crimmins, J. D. Katz, L. C. McAtee, E. A. Tabet, S. J. Kirincich, rg. Lett. 2001, 3, ; A. Minatti, K. H. Dotz, J. rg. Chem. 2005, 70, ;. N. Jacobsen, Comprehensive Asymmetric Analysis, Bd. 2, Springer-Verlag, Berlin Heidelberg, 1999, S TU Dresden, Totalsynthese von ( )-atrop-abyssomicin C Folie 14 von 54

15 Schutz mit TBS und Abspaltung des Auxiliars H E. J. Corey, H. Cho, C. Rucker, D. H. Hua, Tetrahedron Lett. 1981, 22, TU Dresden, Totalsynthese von ( )-atrop-abyssomicin C Folie 15 von 54

16 xidation mit DMP & Wittig Reaktion H A. G. M. Barrett, D. Hamprecht, M. hkubo, J. rg. Chem. 1997, 62, TU Dresden, Totalsynthese von ( )-atrop-abyssomicin C Folie 16 von 54

17 Reduktion mit DIBAL-H und Appel-Reaktion H TU Dresden, Totalsynthese von ( )-atrop-abyssomicin C Folie 17 von 54

18 Appel-Reaktion Mechanismusvorschlag H Appel-Reaktion: Triebkraft: Bildung der P--Bindung S N 2-Mechanismus: Inversion der Konfiguration und trigonal-bipyramidaler ÜZ (Abrufdatum: ) TU Dresden, Totalsynthese von ( )-atrop-abyssomicin C Folie 18 von 54

19 Epoxidierung mit mcpba & oxidative Spaltung H TU Dresden, Totalsynthese von ( )-atrop-abyssomicin C Folie 19 von 54

20 Duale Katalyse H Überführung in Methylester für Kristallstrukturanalyse TU Dresden, Totalsynthese von ( )-atrop-abyssomicin C Folie 20 von 54

21 Duale Katalyse Mechanismusvorschlag H Enaminkatalyse verbessert Ausbeute und Reaktionsbedinungen reaktive Palladium-Spezies wird in situ generiert Pd-Komplex aktiviert allylisches Ende für nucleophilen Angriff Z. Zhao, H. Zhang, Chem. Soc. Rev. 2009, 38, ; B. G. Jellerichs, J.-R. Kong, M. J. Krische, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, ; (Abrufdatum: ); I. Ibrahem, A. Córdova, Angew. Chem. 2006, 118, TU Dresden, Totalsynthese von ( )-atrop-abyssomicin C Folie 21 von 54

22 Duale Katalyse Stereoslektivität H Tsuji-Trost-Reaktion B. List, Asymmetric rganocatalysis, Springer-Verlag, Berlin Heidelberg, 2010, S TU Dresden, Totalsynthese von ( )-atrop-abyssomicin C Folie 22 von 54

23 H 4.2 Versuche zur Etablierung der Spirotetronateinheit TU Dresden, Totalsynthese von ( )-atrop-abyssomicin C Folie 23 von 54

24 Schutz mit TIPS, Epoxidierung & oxidative Spaltung H Geplanter Syntheseweg über α-hydroxylierung am Aldehyd keine Stereoselektivität Alternative Synthese TU Dresden, Totalsynthese von ( )-atrop-abyssomicin C Folie 24 von 54

25 Reaktion mit Triethoxypropin Mechanismusvorschlag H TU Dresden, Totalsynthese von ( )-atrop-abyssomicin C Folie 25 von 54

26 Cyclisierung zum Spirotetronat H Nafion: sulfoniertes Copolymer aus fluoriertem Vinylether mit Tetrafluorethylen komplexiert Hg fungiert als Brønsted- und Lewis-Säure K. A. Mauritz, R. B. Moore, Chem. Rev. 2004, 104, TU Dresden, Totalsynthese von ( )-atrop-abyssomicin C Folie 26 von 54

27 Cyclisierung zum Spirotetronat Mechanismusvorschlag H rthoester-hydrolyse M. B. Smith, J. March, March s Advanced rganic Chemistry, Wiley-Interscience, 6.Aufl., 2007, S TU Dresden, Totalsynthese von ( )-atrop-abyssomicin C Folie 27 von 54

28 Cyclisierung zum Spirotetronat Mechanismusvorschlag H trans-addition des Methanols R. Brückner, Reaktionsmechanismen, Springer-Verlag, Berlin Heidelberg, 3. Aufl., 2007, S TU Dresden, Totalsynthese von ( )-atrop-abyssomicin C Folie 28 von 54

29 Cyclisierung zum Spirotetronat Mechanismusvorschlag H Lactonisierung TBS-Abspaltung M. B. Smith, J. March, March s Advanced rganic Chemistry, Wiley-Interscience, 6. Aufl., 2007, S TU Dresden, Totalsynthese von ( )-atrop-abyssomicin C Folie 29 von 54

30 Intramolekulare Hetero-Michael- Addition H Theoretischer mechanistischer Verlauf: ungünstige Wannenkonformation kein Angriff im Bürgi-Dunitz-Winkel möglich Änderung des Syntheseweges hin zu einem flexibleren Alkin-Derivat R. Brückner, Reaktionsmechanismen, Springer-Verlag, Berlin Heidelberg, 3. Aufl., 2007, S TU Dresden, Totalsynthese von ( )-atrop-abyssomicin C Folie 30 von 54

31 Nucleophile Addition mit Gold- Katalysatoren H Allgemeines Aktivierung von C-C-Mehrfach- sowie Carbonylbindungen vereinfachter Angriff von Nucleophilen Typische Reaktionen Cyclisierungen Selektive xidation Nucleophile Additionen an π-systeme Gagosz-Gold-Katalysator: (PPh 3 )AuNTf 2 (Triphenylphosphingold(I)-bis(trifluormethansulfonyl)imidat) luftstabil Cycloisomerisierung von Eninen A. S. K. Hashmi, G. J. Hutchings, Angew. Chem. 2006, 118, ; N. Mézailles, L. Ricard, F. Gagosz, rg. Lett. 2005, 7, TU Dresden, Totalsynthese von ( )-atrop-abyssomicin C Folie 31 von 54

32 Nucleophile Addition mit Gold- Katalysatoren Beispielreaktionen H Methoxycyclisierung Rautenstrauch-Umlagerung N. Mézailles, L. Ricard, F. Gagosz, rg. Lett. 2005, 7, TU Dresden, Totalsynthese von ( )-atrop-abyssomicin C Folie 32 von 54

33 Nucleophile Addition mit Gold- Katalysatoren H rthoester-hydrolyse und Entschützung Cycloisomerisierung TU Dresden, Totalsynthese von ( )-atrop-abyssomicin C Folie 33 von 54

34 Nucleophile Addition mit Gold- Katalysatoren H vermeintlicher Mechanismus erhofftes Intermediat muss nach der Protodeaurierung zwischenzeitlich entstanden sein; 7-Ring-Bildung begünstigt durch hohe Temperatur TU Dresden, Totalsynthese von ( )-atrop-abyssomicin C Folie 34 von 54

35 Nucleophile Addition mit Gold- Katalysatoren H Verbesserung der Cycloisomerisation: Isopropanol (Lösungsmittel), 70 C Z-E-Isomerisierung durch UV-Bestrahlung und basische Lactonisierung M. B. Smith, J. March, March s Advanced rganic Chemistry, 6.Aufl., 2007, S. 346 TU Dresden, Totalsynthese von ( )-atrop-abyssomicin C Folie 35 von 54

36 Nucleophile Addition mit Gold- Katalysatoren H Zusammenfassung der drei Syntheseschritte im Eintopf-Verfahren TU Dresden, Totalsynthese von ( )-atrop-abyssomicin C Folie 36 von 54

37 H 4.3 Schluss des Elfrings und finale Schritte TU Dresden, Totalsynthese von ( )-atrop-abyssomicin C Folie 37 von 54

38 1,2-Addition am Aldehyd H TU Dresden, Totalsynthese von ( )-atrop-abyssomicin C Folie 38 von 54

39 1,2-Addition am Aldehyd Mechanimus H J. Clayden, N. Greeves, S. Warren, P. Wothers, rganic Chemistry, xford University Press, New York, 1. Aufl., 2001, S TU Dresden, Totalsynthese von ( )-atrop-abyssomicin C Folie 39 von 54

40 Transformation des Alkens zum Aldehyd H zonolyse Anschließende Epimerisierung TU Dresden, Totalsynthese von ( )-atrop-abyssomicin C Folie 40 von 54

41 Basische Epimerisierung mit DBU H TU Dresden, Totalsynthese von ( )-atrop-abyssomicin C Folie 41 von 54

42 Takai-lefinierung H TU Dresden, Totalsynthese von ( )-atrop-abyssomicin C Folie 42 von 54

43 Takai-lefinierung Mechanismusvorschlag H K. Takai, K. Nitta, K. Utimoto, J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, TU Dresden, Totalsynthese von ( )-atrop-abyssomicin C Folie 43 von 54

44 Entschützung und xidation H TU Dresden, Totalsynthese von ( )-atrop-abyssomicin C Folie 44 von 54

45 Ringschluss durch Nozaki-Hiyama-Kishi-Reaktion H Kupplungsreaktion mit Nickel(0)-Katalysator und Chrom(III) TU Dresden, Totalsynthese von ( )-atrop-abyssomicin C Folie 45 von 54

46 Nozaki-Hiyama-Kishi-Reaktion Mechanismus H Aktivierung des Katalysators xidative Addition von Nickel(0) Transmetallierung durch Chrom(III) TU Dresden, Totalsynthese von ( )-atrop-abyssomicin C Folie 46 von 54

47 Entschützung und xidation H TU Dresden, Totalsynthese von ( )-atrop-abyssomicin C Folie 47 von 54

48 Versuch der Entschützung zum Abyssomicin C H Nebenreaktion: Hydrierung einer Doppelbindung TU Dresden, Totalsynthese von ( )-atrop-abyssomicin C Folie 48 von 54

49 Entschützung zum atrop-abyssomicin C H TU Dresden, Totalsynthese von ( )-atrop-abyssomicin C Folie 49 von 54

50 Entschützung zum atrop-abyssomicin C Mechanismus H J. Mcmie, M. Watts, D. West, Tetrahedron 1968, 24, TU Dresden, Totalsynthese von ( )-atrop-abyssomicin C Folie 50 von 54

51 5. Zusammenfassung TU Dresden, Totalsynthese von ( )-atrop-abyssomicin C Folie 51 von 54

52 Zusammenfassung Wichtige Schritte: Auxiliarinduzierte Aldoladdition Duale Katalyse Goldkatalyse Epimerisierung Nozaki-Hiyama-Kishi-Reaktion (Ringschluss) Gesamtausbeute: 1,37 % Anzahl der Schritte: 22 TU Dresden, Totalsynthese von ( )-atrop-abyssomicin C Folie 52 von 54

53 6. Abkürzungsverzeichnis ABA Aminobenzoesäure RT Raumtemperatur Ac Acetyl t tert Bn Benzyl TBS tert-butyldimethylsilyl Bu Butyl Tf Triflat brsm. DBBT DBU Based on recovered starting material (umsatzbezogene Ausbeute) Di-n-butylbortrifluoromethansulfonat 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en TIPS THF ÜZ Triisopropylsilyl Tetrahydrofuran Übergangszustand DCM Dichlormethan DIBAL-H Diisobutylaluminiumhydrid DMF N,N-Dimethylformamid DMP Dess-Martin-Periodinan Et Ethyl eq. Äquivalente kat. katalytisch konz. konzentriert LDA Lithiumdiisopropylamid mcpba meta-chlorperbenzoesäure Me Methyl p para PG Protection group (Schutzgruppe) Piv Pivaloyl TU Dresden, Totalsynthese von ( )-atrop-abyssomicin C Folie 53 von 54

54 TU Dresden, Totalsynthese von ( )-atrop-abyssomicin C Folie 54 von 54