OC07: Click -Reaktionen: Ein vielseitiges Werkzeug zur Synthese

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1 OC07: Click -Reaktionen: Ein vielseitiges Werkzeug zur Synthese Von Christian Rohrbacher & Marc Schneider

2 Inhalt 1. Einleitung 1.1 Was sind Click -Reaktionen? 1.2 Anwendungsbeispiel: Peptid-Konjugate 2. Beispiele für Click -Reaktionen 3. Orthogonale Click -Reaktionen 4. Zusammenfassung & Ausblick 5. Literaturverzeichnis 2

3 1.1 Click -Reaktionen Was sind Click -Reaktionen? Karl Barry Sharpless (2001): hohe Ausbeuten stereospezifisch keine oder gut abzutrennende Nebenprodukte (Umweltfreundliche / leicht entfernbare Lösemittel) 3

4 1.1 Click -Reaktionen Quelle: W. Tang, M. L. Becker, Chem. Soc. Rev., 2014, 43,

5 1.1 Click -Reaktionen Quelle: W. Tang, M. L. Becker, Chem. Soc. Rev., 2014, 43,

6 1.2 Anwendungsbeispiel: Peptid-Konjugate 3 Kategorien: 1. Peptid-Konjugate mit Biomolekülen 2. Peptid-Konjugate mit Polymeren 3. Peptid-Konjugate mit nicht-polymeren Oberflächen Quelle: W. Tang, M. L. Becker, Chem. Soc. Rev., 2014, 43,

7 1.2 Anwendungsbeispiel: Peptid-Konjugate Verwendung hauptsächlich im Bereich der Biologie und Medizin: Glykopeptide als Anti-Krebswirkstoffe Peptid-Polymere zur Synthese von Hydrogelen Funktionalisierte Oberflächen zur Untersuchung von in vitro Zellverhalten Kriterien für die Synthese von Peptid-Konjugaten: Chemisch-spezifisch hohe Ausbeuten wirtschaftlich 7

8 2. Beispiele für Click -Reaktionen 2.1 CuAAC CuAAC = Cu(I)-katalysierte Azid-Alkin-Cycloaddition Reaktionsparameter: Primär / Sekundärstruktur des Proteins Temperatur / Mikrowellenstrahlung Zugabe Cu(I) bindender Liganden (THPTA, BTTES, BTTA) Quelle: W. Tang, M. L. Becker, Chem. Soc. Rev., 2014, 43,

9 2.1 CuAAC - Mechanismus Quelle: Albericio, F. et al., ACS Comb. Sci.,

10 2.1 CuAAC: Beispielreaktion enantiotop-selektive Reaktion Herstellung axial chiraler Biaryl-Derivate Quelle: Osako, T. et al., Org. Lett., 2014, 16,

11 2.1 CuAAC Vor- und Nachteile Vorteile: gute Ausbeuten breites Spektrum an Lösemitteln hohe Produktstabilität unter physiologischen Bedingungen Nachteile: Cytotoxizität Spaltung von DNA-Doppelhelices, Denaturierung von Proteinen Oxidation von Cu(I) nach Cu(II) Aufwendige Reinigung: Dialyse, Mikrofiltration, HPLC 11

12 2.2 SPAAC SPAAC = Strain Promoted Azide Alkyne Cycloaddition Reaktivität diverser Cyclooctinderivate Quelle: W. Tang, M. L. Becker, Chem. Soc. Rev., 2014, 43,

13 2.2 SPAAC: Beispielreaktion Anwendung: Oligonukleotid-Hyaluronan- Konjugate für in vivo PET-Imaging Quelle: Jadhav, S. et al., Bioconjugate Chem. Article, ASAP, (2015). 13

14 2.2 SPAAC Vor und Nachteile Vorteile: hohe Ausbeuten kein Metallkatalysator Nachteile: geringe Regioselektivität (1:1 Additions-Gemische) Nebenreaktion: Thiol-in Reaktion bei Peptiden mit Cystein Synthese von Clyclooctinen schwierig und teuer 14

15 2.3 Staudinger Ligation Quelle: W. Tang, M. L. Becker, Chem. Soc. Rev., 2014, 43,

16 2.3 Staudinger Ligation - Mechanismus Quelle: Saxon, E. et al., Science, 2000, 127,

17 2.3 Staudinger Ligation: Beispielreaktion potenzielle Methode zur Proteinsynthese aus Peptidfragmenten Quelle: Soellner, M. B. et al., J. Org. Chem., 2002, 67,

18 2.3 Staudinger Ligation Vor- und Nachteile Vorteile: kein Metallkatalysator chemoselektiv Nachteile: Phosphin-Oxidation Staudinger-Reduktion Aza-Wittig-Reaktion 18

19 2.4 Thiol-en Reaktion Reaktionsparameter: Elektronendichte der Doppelbindung ph-wert Wellenlänge Lösemittel Verhältnis der Edukte 19

20 2.4 Thiol-en: Beispielreaktion Modifikation mechanischer und thermaler Eigenschaften von Polyhydroxyalkanoaten (PHA) Quelle: Levine, A. C., et al., Int. J. Biol. Macromol. (2015). 20

21 2.4 Thiol-en Reaktion Vor- und Nachteile Vorteile: kein Metallkatalysator günstige Edukte Steuerung der Regioselektivität durch Photoinitiation Nachteile: Polymerisation Disulfid-Bildung durch Oxidation 21

22 2.5 HDA und IEDDA HDA = Hetero Diels-Alder-Reaktion IEDDA = Inverse Electron Demand Diels-Alder-Reaktion 22

23 2.5 IEDDA: Beispielreaktion Verkürzung der Reaktionszeit durch Einsatz von Mikrowellen und Reaktion in versiegeltem Reaktionsgefäß Quelle: Hajbi, Y. et al., Tetrahedron, 63, 2007,

24 2.5 HDA und IEDDA Vor- und Nachteile Vorteile: kein Metallkatalysator chemoselektiv bezüglich Biomoleküle 24

25 3. Orthogonale Click -Reaktionen Synthese multi-funktionaler Peptid-Konjugate Sequentiell oder Eintopf -Synthese Keine Kreuzreaktionen zwischen funktionellen Gruppen Stabilität der funktionellen Gruppen 25

26 3.1 Beispiele Orthogonaler Click - Reaktionen Quelle: W. Tang, M. L. Becker, Chem. Soc. Rev., 2014, 43,

27 4. Zusammenfassung & Ausblick Chemoselektivität Biomedizinische Anwendungen (Bildgebende Verfahren, Drug Delivery) Hohe Ausbeuten, stereospezifisch, ökonomisch, keine chromatographische Aufreinigung, keine (wenige) Nebenprodukte Synthese multi-funktionaler Materialien via Orthogonaler Click -Chemie effiziente Methode zur Herstellung Peptidfunktionalisierten Materialien 27

28 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! 28

29 5. Literaturverzeichnis 1.) Becker, M. L. et al., Chem. Soc. Rev. 2014, 43, ) Albericio, F. et al., ACS Comb. Sci ) Osako, T. et al., Org. Lett., 2014, 16, ) Jadhav, S. et al., Bioconjugate Chem., Article ASAP, ) Saxon, E. et al., Science, 2000, 127, ) Bertozzi, C. R. et al., Science, 2000, 287, ) Soellner, M. B. et al., J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, ) Levine, A. C. et al., Int. J. Biol. Macromol. (2015). 9.) Hajbi, Y. et al., Tetrahedron, 63, 2007, ) Soellner, M. B. et al., J. Org. Chem., 2002, 67, ) Bertozzi, C. R. et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2012, 51,

30 Cu(I)-Bindende Liganden für CuAAC 30

31 Staudinger Ligation - Nebenreaktionen Quelle: Soellner, M. B. et al., J. Am. Chem. Soc., 2006, 128,