Diabetes mellitus Typ 2: Die Rolle der SGLT-2 Hemmer. Harald Sourij, Graz

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1 Diabetes mellitus Typ 2: Die Rolle der SGLT-2 Hemmer Harald Sourij, Graz

2 Neue Substanzen bei Typ 2 Diabetes mellitus DPP-4 inhibitors SGLT2 inhibitors ß Older T2D agents Newer T2D agents à Lente class of insulins produced Recombinant human insulin produced GLP-1 receptor agonists Insulin degludec SUs first used Metformin introduced 2 nd -generation SUs available Insulin glargine available 2 Three new classes: α-glucosidase inhibitors, meglitinides and TZDs Adapted from Kirby 1 DPP-4, dipeptidyl peptidase-4; GLP-1, glucagon-like peptide-1; SGLT2, sodium glucose transporter 2; SU, sulphonylurea; TZD, thiazolidinedione. 1. Kirby. Br J Diabetes Vasc Dis 2012;12: Lantus SPC.

3 Pathophysiologie des Typ 2 Diabetes mellitus Reduzierter Inkretineffekt Betazelldysfunktion TZDs GLP1 DPP4i (SFU) Islet β-cell TZDs GLP1 Islet α-cell DPP4i Erhöhte Glukagonsekretion Erhöhte hepatische Glukoseproduktion Gesteigerte Lipolyse GLP1 DPP4i Gesteigerte Glukosereabsoption HYPERGLYKÄMIE SGLT2i TZDs GLP1 Metformin DPP4i GLP1 TZDs GLP1 Reduzierte Glukoseaufnahme Neurotransmitterdysfunktion Adapted from DeFronzo RA. Diabetes 2009;58: ÓWolters Kluwer Health

4 SGLT2 Hemmer SGLT2 Glukose S1 Segment des proximalen Tubulus ~90% Reabsorption ~10% Reabsorption Distales Segment des proximal Tubulus SGLT1 Sammelrohr Keine Glucose Chao EC et al. Nat Rev Drug Discov. 2010;9:

5 SGLT2 Hemmer SGLT2 Glukose S1 Segment des proximalen Tubulus ~90% Reabsorption ~10% Reabsorption Distales Segment des proximal Tubulus SGLT1 Sammelrohr ca. 80 g Glukose pro Tag Chao EC et al. Nat Rev Drug Discov. 2010;9: Heise T et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2013;15:

6 Phlorizin Natürlich vorkommend in der Rinde von Birnen-, Apfel-, Kirschen- und anderen Bäumen Kompetitiver Hemmer von SGLT-1 und SGLT-2 Zuckersenkender Effekt bereits 1987 erkannt

7 Substanzen im Überblick EC 50 (nm) Selektivität SGLT2 vs. SGLT1 Sotagliflozin 1,4-1,8 20 Canagliflozin 2,2-2, Dapagliflozin 1,1-1, Ertugliflozin 0,9-1, Empagliflozin 3,1-3, Sotagliflozin EC 50 half maximal effective concentration Washburn & Poucher Expert Opin. Investig. Drugs 2013

8 HbA1c-Senkung Vertis Mono: HbA1c Senkung nach 52 Wochen Änderung des HbA 1c, % (LS mean ± SE) 0,4 0,2 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 Studienbeginn Zugabe von Metformin (in Placebogruppe) Placebo/Metformin ERTU 5 mg ERTU 15 mg Wochen 0,9% 1,0% 1,0% Angepasst von Aronson R et al. Diabetes Obes Metab. 2018;20: ; ; Storgard H et al. PlosOne 2016

9 Blutzuckersenkung jenach HbA1c Ausgangswert Patienten, n Ausgangs-HbA 1c ø 7,9 % * * * 51 Ausgangs-HbA 1c 8,5 % * * # * *p<0,0001 versus Placebo # p<0,01 versus Sitagliptin p<0,05 versus Sitagliptin Ausgangs-HbA 1c > 10 % 87 ANCOVA, FAS (LOCF). Roden M, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013;1(3):

10 Körpergewichtsreduktion Veränderung des Körpergewicht b ggü. Studienbeginn, LS-Mittelwerte, kg 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 Körpergewicht 94,2 94,0 90,6 1,4 3,2 1,8 c -3,6 Körpergewicht zu Studienbeginn, kg Placebo (n=153) Unterschied zu Placebo ERTU 5 mg (n=155) ERTU 15 mg (n=152) Netzwerkmetaanalyse 2,2 c Terra SG et al. Diabetes Obes Metab. 2017;19: Zaccardi F. et al. Diabetes Obes Metab 2016

11 Blutdrucksenkung Mazidi M. et al. J Am Heart Assoc 2017

12 Design EMPA REG OUTCOME Placebo (n=2333) Gescreent (n=11531) Randomisiert u. behandelt (n=7020) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) Haupteinschlusskriterien Erwachsene mit Typ 2 Diabetes BMI 45 kg/m 2 HbA1c 7 10%* Vorbestehende kardiovaskuläre Erkrankung Vorangegangener Myokardinfarkt, KHK, Insult, instable AP od. pavk Hauptausschlusskriterien egfr <30 ml/min/1.73m 2 (MDRD)

13 EMPA-REG OUTCOME EMPA REG OUTCOME Placebo (n=2333) Gescreent (n=11531) Randomisiert u. behandelt (n=7020) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) Haupteinschlusskriterien Hauptausschlusskriterien Zinman B. et al. NEJM 2015 Erwachsene mit Typ 2 Diabetes BMI 45 kg/m2 HbA1c 7 10%* Vorbestehende kardiovaskuläre Erkrankung Vorangegangener Myokardinfarkt, KHK, Insult, instable AP od. pavk egfr <30 ml/min/1.73m2 (MDRD)

14 SGLT2-Hemmer CVOT im Vergleich Hospitalisierung HI oder CV Tod EMPA-REG OUTCOME CANVAS Programm DECLARE- TIMI ( ) 3p MACE 0.86 ( ) 0.86 ( ) 0.93 ( ) Nicht-tödlicher Herzinfarkt 0.87 ( ) 0.85 ( ) 0.89 ( ) Nicht-tödlicher Schlaganfall 1.24 ( ) 0.90 ( ) 1.01 ( ) CV-Tod 0.62 ( ) 0.87 ( ) 0.98 ( ) Gesamtmortalität 0.68 ( ) 0.87 ( ) 0.93 ( ) Hospitalisierung HI 0.65 ( ) 0.67 ( ) 0.73 ( ) Komb. Renaler Endpunkt 0.54 ( )* 0.60 ( )** 0.53 ( )** Endpunktstudie mit Ertugliflozin (VERTIS CV) läuft aktuell noch. *Verdopplung des Serumkreatinins, Beginn einer Nierenersatztherapie, Tod aufgrund einer Nierenerkrankung **40% Reduktion der egfr, ESRD, Tod aufgrund einer Nierenerkrankung Empa-REG N=6,950 CANVAS N=6,656 (N=7,020) ~34.4% MRF N=3,486 (N=10,142) Manifeste CV Erkrankung CV Risikofaktoren DECLARE N=6,974 ~59.4% MRF N=10,186 (N=17,160)

15 egfr (CKD-EPI) über 192 Wochen Baseline No. analyzed Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg No. in follow-up for adverse/outcome events Total egfr, estimated glomerular filtration rate; CKD-EPI, Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration. Wanner C. et al. NEJM 2016

16 Verdopplung des Serumkreatinins*, Beginn einer Nierenersatztherapie, Tod aufgrund einer Nierenerkrankung Kaplan-Meier estimate in patients treated with 1 dose of study drug. Hazard ratios are based on Cox regression analyses. *Accompanied by egfr [MDRD] 45 ml/min/1.73m 2. HR, hazard ratio; CI, confidence interval. Post-hoc analyses. Wanner C. et al. NEJM 2016

17 Mechanismen SGLT 2 Inhibition Daten gestützt Hypothese Insulin/ Glucagon Glucosurie Natriurese Negative Kalorienbalance HbA1c Uricosurie Blutdruck Plasmavolumen Tubuloglomerulärer Feedback Keton körper- Produktion Herz: Shift im Energiesubstrat zu Ketonkörpern Körperfett Epikardiales Fett Inflammation Fibrose Inflammation Glukosetoxizität Arteriosklerose kardiale Kontraktilität Plasma Harnsäure Arterielle Gefäßsteifigkeit Ventrikuläre Arrhythmien Kardiale und renale Protektion Myokardiale Dilatation Aktivierung ACE 2-Ang 1/7 Afferente Arteriolenkonstriktion Intraglomeruläre Hypertension Hyperfiltration Modifiziert nach Heerspink H et al. Circulation 2016;34:

18 Nebenwirkungen 4Genitale Pilzinfektionen (Risiko verdreifacht) 4Euglykämische Ketoazidosen - selten bei PatientInnen mit Typ 2 Diabetes - meistens ein auslösender Faktor (Infektionen, reduziere Nahrungs- und Flüssigkeitszufuhr, verstärkter Alkoholgenuss, absoluter Insulinmangel, ) à Pausieren im Krankheitsfall 4Erhöhte Raten für periphere Amputationen (nur für Canagliflozin gezeigt)

19 ADA / EASD consensus FIRST-LINE THERAPY IS METFMIN AND COMPREHENSIVE LIFESTYLE (INCLUDING WEIGHT MANAGEMENT AND PHYSICAL ACTIVITY) IF HbA1c ABOVE TARGET PROCEED AS BELOW Established ASCVD or CKD NO To avoid clinical inertia reassess and modify treatment regularly (3 6 months) ASCVD predominates HF CKD predominates Without established ASCVD or CKD GLP-1RA with proven CVD benefit* EITHER/ SGLT-2i with proven CVD benefit*, if egfr adequate PREFERABLY SGLT-2i with evidence of reducing HF and/or CKD progression in CVOT if egfr adequate If SGLT-2i not tolerated or contraindicated or if egfr less than adequate add GLP-1RA with proven CV benefit* DPP-4i If HbA1c above target Compelling need to minimise hypoglycaemia GLP-1RA If HbA1c above target SGLT-2i If HbA1c above target TZD If HbA1c above target Compelling need to minimise weight gain or promote weight loss GLP-1RA with good efficacy for weight loss** EITHER/ SGLT-2i Cost is a major issue SU TZD If further intensification is required or patient is now unable to tolerate GLP-1RA and/or SGLT-2i, choose agents demonstrating CV safety: Consider adding the other class (GLP-1RA and/or SGLT-2i) with proven CVD benefit DPP-4i if not on GLP-1RA Basal insulin TZD SU Avoid TZD in the setting of HF Choose agents demonstrating CV safety: Consider adding the other class with proven CVD benefit* DPP-4i (not saxagliptin) in the setting of HF (if not on GLP-1RA) Basal insulin SU GLP-1RA SGLT-2i SGLT-2i SGLT-2i TZD TZD DPP-4i DPP-4i TZD GLP-1RA Continue with addition of other agents as outlined above SGLT-2i GLP-1RA with good efficacy for weight loss** If triple therapy required or SGLT-2i and/or GLP-1RA not tolerated or contraindicated use regimen with lowest risk of weight gain PREFERABLY DPP-4i (if not on GLP-1RA) based on weight neutrality TZD SU Insulin therapy basal insulin with lowest acquisition cost Consider DPP-4i SGLT-2i with lowest acquisition cost Consider the addition of SU basal insulin: Choose later generation SU with lower risk of hypoglycaemia Consider basal insulin with lower risk of hypoglycaemia # If DPP-4i not tolerated or contraindicated or patient already on GLP-1RA cautious addition of: SU TZD Basal insulin *Proven CVD benefit means it has label indication of reducing CVD events. For GLP-1RA strongest evidence for liraglutide>semaglutide>exenatide extended release. For SGLT-2i evidence modestly stronger for empagliflozin>canagliflozin; Be aware that SGLT-2i vary by region and individual agent with regard to indicated level of egfr for initiation and continued use; Both empagliflozin and canagliflozin have shown reduction in HF and reduction in CKD progression in CVOTs; Degludec or U100 glargine have demonstrated CVD safety; Low dose may be better tolerated though less well studied for CVD effects; Choose later generation SU with lower risk of hypoglycaemia; # Degludec / glargine U300<glargine U100 / detemir<nph insulin; **Semaglutide>liraglutide>dulaglutide>exenatide>lixisenatide; If no specific comorbidities (i.e. no established CVD, low risk of hypoglycaemia and lower priority to avoid weight gain or no weight-related comorbidities); Consider country- and region-specific cost of drugs. In some countries, TZDs relatively more expensive and DPP-4i relatively cheaper Davies MJ et al. Diabetologia and Diabetes Care 2018

20 GLP-1 RA with proven CVD benefit: Liraglutide > Semaglutide > Exenatide LAR Davies MJ et al. Diabetologia and Diabetes Care 2018 SGLT2-I with proven CVD benefit: Empagliflozin > Canagliflozin

21 ADA / EASD consensus NO To avoid clinical inertia reassess and modify treatment regularly (3 6 months) Without established ASCVD or CKD DPP-4i If HbA1c above target Compelling need to minimise hypoglycaemia GLP-1RA If HbA1c above target SGLT-2i If HbA1c above target TZD If HbA1c above target Compelling need to minimise weight gain or promote weight loss GLP-1RA with good efficacy for weight loss** EITHER/ SGLT-2i Cost is a major issue SU TZD SGLT-2i TZD SGLT-2i TZD GLP-1RA DPP-4i TZD SGLT-2i DPP-4i GLP-1RA SGLT-2i GLP-1RA with good efficacy for weight loss** TZD SU Continue with addition of other agents as outlined above If triple therapy required or SGLT-2i and/or GLP-1RA not tolerated or contraindicated use regimen with lowest risk of weight gain PREFERABLY DPP-4i (if not on GLP-1RA) based on weight neutrality Insulin therapy basal insulin with lowest acquisition cost Consider DPP-4i SGLT-2i with lowest acquisition cost Davies MJ et al. Diabetologia and Diabetes Care 2018 Consider the addition of SU basal insulin: Choose later generation SU with lower risk of hypoglycaemia Consider basal insulin with lower risk of hypoglycaemia # If DPP-4i not tolerated or contraindicated or patient already on GLP-1RA cautious addition of: SU TZD Basal insulin

22 Kreatinin-Clearance ml/min Metformin 2000mg 1000mg DPP-4 Hemmer Alogliptin 25 mg 1xtägl. Linaglitpin 5 mg 1xtägl. Sitagliptin 100 mg 1xtägl. Saxagliptin 5 mg 1xtägl. Vildaplitin 50 mg 2xtägl. 12,5 mg 1xtägl. 2.5 mg 1xtägl. 50 mg 1xtägl. 50 mg 1xtägl GLP-1 Rezeptoragonisten Liraglutide, Dulaglutide, Lixisenatide Exenatide EQW Pioglitazon Sulfonylharnstoffe (Gliclazid, Glimepirid) SGLT-2 Hemmer Empagliflozin,Dapagliflozin Canagliflozin, Ertugliflozin Nicht unter 60 ml/min/1,73 m 2 beginnen aber bis 45 ml/min/1,73 m 2 belassen Cave Hypoglykämie Insulintherapie

23 GLP-1RA und SGLT-2 Hemmer in Kombination glukoseabhängige Insulinsekretion Appetit Blutzucker Glukoseausscheidung Blutdruck LV Funktion Infarktgröße GLP- 1RA Blutdruck Gewicht SGLT-2i CV Events Blutdruck Gefäßsteifigkeit Inflammation Aus der DURATION -8 Präsentation EASD München 2016 Verlangsamte Magenentleerung

24 DURATION-8 Jabbour SE et al. Diabetes Care 2018; Hardy T. et al Presentation EASD 2018

25 DURATION-8 Jabbour SE et al. Diabetes Care 2018

26 Zusammenfassung 4 SGLT-2 Hemmer führen zu einer pharmakologisch induzierten Glukosurie. 4 SGLT-2 Hemmer reduzieren neben dem Blutzucker auch das Körpergewicht. 4 Kardiovaskuläre Endpunkstudie zeigen konstant eine Reduktion der Hospitalisation für Herzinsuffizienz und renaler Endpunkte. 4 Es zeigt sich auch eine Reduktion kardiovaskulärer Endpunkte und/oder der Mortalität je nach Substanz. 4 Bei PatientInnen mit kardiovaskulärer Erkrankung sind SGLT-2 Hemmer neben GLP1- Rezeptoragonisten die empfohlenen Zweitlinienpräparate nach Metformin. 4 Genitale Pilzinfektionen sind die häufigste Nebenwirkungen der SGLT-2 Hemmer.