DIABETOLOGIE 1/17. Typ-2-Diabetes: Welche blutzuckersenkende Therapie für wen? IHR AKTUELLES UND INNOVATIVES DIPL OMFORTBILDUNGSMAGAZIN 2 PUNKTE

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1 ISSN IHR AKTUELLES UND INNOVATIVES DIPL OMFORTBILDUNGSMAGAZIN LITERATUR DIABETOLOGIE DFP-Beitrag publiziert im Februar 2017, gültig bis Februar /17 Typ-2-Diabetes: Welche blutzuckersenkende Therapie für wen? Basis der medikamentösen Therapie des Typ-2-Diabetes ist nach wie vor Metformin. Wird mit Metformin plus Lebensstilmodifikation innerhalb von drei Monaten das individuelle HbA 1c -Ziel nicht erreicht, erfolgt eine Kombination mit einem weiteren Antidiabetikum. Die aktuellen nationalen und internationalen Leitlinien stellen die Wahl zwischen Sulfonylharnstoff/Repaglinid, Pioglitazon, DPP-4-Hemmer, SGLT-2-Hemmer, GLP-1-Rezeptor-Agonist und Insulin als Kombinationspartner für Metformin frei. Alle zur Verfügung stehenden Antidiabetika haben Stärken und Schwächen, die bei der Therapiewahl zu berücksichtigen sind. Entscheidend für die Therapiewahl sind die individuellen Bedürfnisse des Patienten im Hinblick auf das Therapieziel sowie die Risikosituation. Autoren: Ass. Dr. Felix Aberer, Assoz. Prof. Priv.-Doz. Dr. Harald Sourij, Klinische Abteilung für Endokrinologie und Diabetologie, Medizinische Universität Graz 2 PUNKTE Weitere Fortbildungsangebote finden Sie auf und

2 2 diabetologie 1/2017 die PUNKTE Sehr geehrte Kolleginnen, sehr geehrte Kollegen! Der verpflichtende Fortbildungsnachweis als eine vom Gesetzgeber auferlegte Maßnahme wurde nicht nur rege diskutiert, er hat auch nachweislich eine Vielzahl an positiven Entwicklungen mit sich gebracht. Die schon zuvor vorbildlich gelebte Idee des lebenslangen Lernens wurde von Österreichs Ärztinnen und Ärzten nun noch intensiver praktiziert: 2016 wurden mehr DFP-Punkte gebucht als jemals zuvor, das lässt sich bereits im September nachweislich feststellen. Die Zahl der Nutzer des meindfp-fortbildungskontos ist auf mittlerweile angewachsen. Im August 2016 wurden erstmals über Tests zum DFP-Literaturstudium auf meindfp.at absolviert. Es ist uns auch in Zukunft ein Anliegen, Sie in Ihren Fortbildungsbestrebungen optimal zu unterstützen! Dank starker DFP-Partner, wie z. B. MedMedia, wird es hier weiterhin viele Angebote und Services geben, die Ihnen das Fortbilden leicht machen sei es durch die Bereitstellung der nötigen Infrastruktur zum einfachen Überblick und Erwerb von DFP-Punkten auf oder durch das breite Angebot an DFP-approbierten E-Learning-Fortbildungen sowie Präsenzveranstaltungen. Dr. Peter Niedermoser Viel Vergnügen beim Punkten! EDITORIAL Dr. Peter Niedermoser Präsident des wissenschaftlichen Beirats der Österreichischen Akademie der Ärzte GmbH Fortbildungsnachweis Kurze Innovationszyklen und Technologiesprünge verlangen besonders im Bereich der Medizin kontinuierliche Weiterbildung. Während es bislang genügte, die Bestätigungen absolvierter Fortbildungen in der Schublade zu verwahren, muss die Erfüllung der DFP- Anforderungen in Zukunft aktiv nachgewiesen werden. Seit Stichtag 1. September 2016 kontrolliert die Österreichische Ärztekammer erstmals flächendeckend, welche Ärzte über ein aktuelles DFP-Diplom verfügen oder mindestens 150 DFP-Punkte auf ihrem elektronischen Fortbildungskonto gebucht haben. Mit dem Fortbildungsnachweis bestätigt ein Arzt, dass er seiner gesetzlichen Fort bildungspflicht nachgekommen ist und sich im Umfang eines DFP-Diploms fortgebildet hat. Dies erfolgt durch: Sammeln von mindestens 150 DFP-Punkten in den vergangenen drei Jahren; gültig sind dabei alle Einträge auf dem meindfp-fort bildungskonto oder Papier bestätigungen über DFP-Punkte bzw. internationale CME-Punkte Nachweis über (davon) mindestens 50 DFP-Punkte aus Präsenzfortbildungen Nachweis über (davon) mindestens 120 absolvierte fach spezifische Fortbildungspunkte, d. h. medizinisch-fachlich approbierte Fort bildungen aus allen Fächern Wer die oben genannten Voraussetzungen zum Stichtag 1. September 2016 nicht erfüllt hat, wird innerhalb einer angemessenen Frist zum Nachweis der Fortbildungen aufgefordert. Bei Nicht erfüllung ist mit disziplinarrechtlichen Konsequenzen zu rechnen. Anmerkung: Im September 2013 wurde das DFP-Diplom neu eingeführt, für das 250 DFP-Punkte in fünf Jahren vorzuweisen sind; davor waren es 150 DFP-Punkte in drei Jahren. Die Übergangsfrist, in der beide DFP-Diplomvarianten zur Auswahl stehen, endet Mitte Ein persönliches Fortbildungskonto kann jederzeit auf eröffnet werden. Benötigt werden dazu lediglich die ÖÄK-Arztnummer und die Eröffnungskennung (zu erfragen unter 01/ oder Impressum Herausgeber: MedMedia Verlag und Mediaservice GmbH, Seidengasse 9/Top 1.1, 1070 Wien. Verlagsleitung: Mag. Gabriele Jerlich. Projektleitung: Mag. Manuela Moya. Produktion: Julia Reisenauer. Redaktion: Mag. Sandra Standhartinger. Lektorat: Mag. Andrea Crevato. Layout/Art Director: Oliver Miller-Aichholz. Coverfoto: Jarun Ontakrai shutterstock.com. Print: Donau Forum Druck Ges.m.b.H., 1230 Wien. Druckauflage: Allgemeine Hinweise: Namentlich gekennzeichnete Beiträge geben die persönliche und/oder wissenschaftliche Meinung des jeweiligen Autors wieder und fallen somit in den persönlichen Verantwortungsbereich des Verfassers. Entgeltliche Einschaltungen gemäß 26 Mediengesetz fallen in den Verantwortungsbereich des jeweiligen Auftraggebers; sie müssen nicht die Meinung von Heraus geber, Reviewer oder Redaktion wiedergeben. Angaben über Dosierungen, Applikationsformen und Indikationen von pharmazeutischen Spezialitäten müssen vom jeweiligen Anwender auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Trotz sorgfältiger Prüfung übernehmen Medieninhaber und Herausgeber keinerlei Haftung für drucktechnische und inhaltliche Fehler. Der besseren Lesbarkeit halber werden Personen- und Berufsbezeichnungen nur in einer Form verwendet. Sie sind selbstverständlich gleichwertig auf beide Geschlechter bezogen. 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3 die PUNKTE diabetologie 1/ Lehrziel: Kenntnis der Kriterien für die Therapiewahl bei Typ-2-Diabetes, angepasst an die individuellen Erfordernisse des Patienten Kenntnis der Unterschiede zwischen Antidiabetika im Hinblick auf pathophysiologische Effekte, Blutzuckersenkung, Gewicht, Anwendbarkeit bei eingeschränkter Nierenfunktion, Verträglichkeit und Sicherheit sowie kardiovaskulären Benefit Typ-2-Diabetes: Welche blutzuckersenkende Therapie für wen? Fotos: privat, Sissi Furgler Fotografie Basis der medikamentösen Therapie des Typ-2-Diabetes ist nach wie vor Metformin. Wird mit Metformin plus Lebensstilmodifikation innerhalb von drei Monaten das individuelle HbA 1c -Ziel nicht erreicht, erfolgt eine Kombination mit zumindest einem weiteren Antidiabetikum. Die aktuellen nationalen und internationalen Leitlinien stellen die Wahl zwischen Sulfonylharnstoff (SH)/Repaglinid, Pioglitazon, DPP- 4-Hemmer, SGLT-2-Hemmer, GLP-1-Rezeptor-Agonist und Insulin als Kombinationspartner für Metformin frei (Abb. 1). Die Auswahl der Medikation nimmt Bezug auf die individuellen Patienteneigenschaften und die Krankheitsmerkmale. 1, 2 Primäre Ziele einer antihyperglykämischen Therapie sind das Vermeiden von akuten Symptomen der Hyperglykämie sowie die Prävention mikro- und makrovaskulärer Spätkomplikationen. 1 Unter diesem Aspekt wäre von einem idealen Antidiabetikum gefordert: positive Beeinflussung aller pathophysiologischen Komponenten des Typ-2-Diabetes, effiziente Blutzuckersenkung, nachhaltige Blutzuckersenkung (Durabilität), geringes Hypoglykämierisiko, Gewichtsreduktion (bei übergewichtigen bzw. adipösen Patienten), Anwendbarkeit in allen Stadien der Niereninsuffizienz, gute Verträglichkeit und Sicherheit, geringe Interaktion mit Begleittherapien sowie ein kardiovaskulärer Benefit. Keine der derzeit verfügbaren Substanzen erfüllt alle diese Anforderungen gleichermaßen. Eine Entscheidungshilfe bietet die Übersicht über Stärken und Schwächen der einzelnen Antidiabetika in Tabelle 1. 3 Beeinflussung der Pathophysiologie Typ-2-Diabetes ist gekennzeichnet durch eine gestörte Betazellfunktion, reduzierte Glukoseaufnahme in die Muskulatur, Ass. Dr. Felix Aberer Assoz. Prof. Priv.-Doz. Dr. Harald Sourij Klinische Abteilung für Endokrinologie und Diabetologie Medizinische Universität Graz E: ha.sourij@medunigraz.at erhöhte Lipolyse, einen reduzierten Inkretineffekt, eine gestörte Glukagonsekretion, erhöhte hepatische Glukoseproduktion, erhöhte renale Glukoseabsorption und gestörte Neurotransmitterfunktionen. Keine Monosubstanz beeinflusst alle pathophysiologischen Aspekte, sondern jeweils nur einige Komponenten (Abb. 2). 4 Substanzen, die primär die Insulinresistenz beeinflussen Metformin verringert die Glukoneogenese und erhöht in geringem Maß auch die periphere Glukosesensitivität. 5 Glitazone (Pioglitazon) verbessern die Glukoseutilisation im Muskel, verringern im Fettgewebe die Lipolyse und die Konzentration freier Fettsäuren und steigern die Aufnahme freier Fettsäuren. Darüber hinaus erhöhen sie die Glukoseaufnahme und die Synthese von VLDL (Very Low Density Lipoprotein) in der Leber und senken die Glukoseproduktion. In Österreich ist nur mehr Pioglitazon am Markt erhältlich. Substanzen, die die Insulinsekretion beeinflussen Sulfonylharnstoffe (SH) fungieren als Kaliumkanalblocker an der Betazelle, was zu einer Depolarisation der Zelle und AUTOREN

4 4 diabetologie 1/2017 die PUNKTE Abb. 1: Kombinationspartner zu Metformin (ADA/EASD Position Statement 2015) Gesunde Ernährung, Gewichtskontrolle, vermehrte körperliche Aktivität, Diabetesschulung Monotherapie Wirksamkeit (HbA 1c-Absenkung) Hypoglykämierisiko Gewicht Nebenwirkungen Kosten Metformin hoch gering neutral/abnahme gastrointestinal/laktatazidose niedrig Sofern zum Erreichen des individuellen HbA1c-Ziels nach ~ 3 Monaten erforderlich, Wechsel zu Zweifachkombinationen (die Reihung kennzeichnet keine Präferenz einzelner Medikamentenklassen): Zweifachkombination Wirksamkeit (HbA 1c-Absenkung) Hypoglykämierisiko Gewicht Nebenwirkungen Kosten Metformin + Metformin + Metformin + Metformin + Metformin + Metformin + Sulfonylharnstoff Glitazon DPP-4-Inhibitor SGLT-2- Inhibitor SGLT-2-Hemmer reduzieren die bei Menschen mit Diabetes mellitus erhöhte Glukoserückresorption in der Niere und scheinen auch potenzielle positive Effekte auf die Betazell- GLP-1- Rezeptoragonist hoch hoch mittel mittel hoch mittleres Risiko gering gering gering gering Zunahme Zunahme neutral Abnahme Abnahme Hypoglykämien Ödeme, Herz insuffizienz, Frakturen selten Urogenitalinfektionen, Dehydration gastrointestinal gering hoch hoch hoch hoch Insulin (üblicherweise basal) am höchsten hoch Zunahme Hypoglykämien variabel nach: American Diabetes Association. Diabetes Care 2016; 39(Suppl. 1):S1 S2; DOI: /dc16-S001 Tab. 1: Antihyperglykämische Substanzen im Vergleich Substanz HbA 1c-Senkung (Monotherapie) Effekt auf das Gewicht Nachteile/ offene Fragen Metformin 1,0 2,0 % ( GI-NW, KI: CKD IV, V Alpha-Glukosidasehemmer 0,5 0,8 % GI-NW Pioglitazon 0,8 1,4 % # Flüssigkeitsretention, Gewichtszunahme, periphere Frakturen Sulfonylharnstoff 1,0 1,5 % # Gewichtszunahme, Hypoglykämien Insulin 1,5 3,5 % # Injektionen, Hypoglykämien, Gewichtszunahme DPP-4-Hemmer 0,5 1,0 % Herzinsuffizienzrisiko unter Saxagliptin? GLP-1-Rezeptor- 0,8 1,6 % $ GI-NW Agonisten SGLT-2-Hemmer 0,5 1,0 % $ Genitalinfektionen GI-NW = gastrointestinale Nebenwirkungen; KI = Kontraindikation modifiziert nach: Nathan DM et al., Diabetes Care 2009; 32: ; Nathan DM. N Engl J Med 2007; 356:437 40; Monami M, Nardini C, Mannucci E. Diabetes Obes Metab 2014; 16:457 66; Bergenstal RM et al., Lancet 2010; 376: einer nachfolgenden mahlzeitenunabhängigen Insulinsekretion führt. Es kann damit zwar die insuffiziente Insulinsekretion gesteigert werden, jedoch kommt es in den darauffolgenden Monaten zu einem rascheren Nachlassen der Betazellfunktion im Vergleich zu anderen Substanzen wie Metformin oder Rosiglitazon (ADOPT-Studie). 6 Glinide (Repaglinid) führen im Vergleich zu Sulfonylharnstoffen zu einer kürzer dauernden Insulinsekretion. Diese Präparate sind daher unmittelbar präprandial einzunehmen. Analog zu den Sulfonylharnstoffen sind auch mit dieser Substanzklasse Hypoglykämien möglich. Die Wirkung von DPP-4-Hemmern und von GLP-1-Rezeptor- Agonisten (Inkretinmimetika) beruht auf dem Inkretineffekt. Beide Substanzklassen steigern die glukoseabhängige Insulinsekretion der Betazellen und erhöhen somit die Glukoseutilisation durch Muskel- und Fettgewebe. Gleichzeitig supprimieren sie die Glukagonfreisetzung aus den pankreatischen Alphazellen und verringern damit die Freisetzung von Glukose aus der Leber durch konsekutive Hemmung der Glukoneogenese. Beide Mechanismen tragen zur Glukosesenkung bei. Substanzen mit alternativen Wirkmechanismen

5 die PUNKTE diabetologie 1/ Abb. 2: Beeinflussung pathophysiologischer Komponenten des Typ-2-Diabetes durch verschiedene Antidiabetika Gestörte Betazellfunktion TZDs GLP-1 DPP-4i (SFU) Islet -cell Reduzierter Inkretineffekt GLP-1 DPP-4i Erhöhte Lipolyse TZDs Erhöhte Glukagonsekretion GLP-1 DPP-4i Islet -cell Hyperglykämie Erhöhte Glukose-Reabsorption SGLT-2i Erhöhte hepatische Glukoseproduktion TZDs GLP-1 Metformin DPP-4i Neurotransmitterdysfunktion GLP-1 Reduzierte Glukoseaufnahme TZDs GLP-1 TZD = Thiazolidindione = Glitazone; GLP-1 = GLP-1-Rezeptor-Agonist; DPP-4i =DPP-4-Hemmer; SGLT-2i = SGLT-2-Hemmer; SFU = Sulfonylharnstoff adaptiert nach: DeFronzo RA. Diabetes 2009; 58: funktion und die Insulinsensitivität zu haben. 7 Weiters wurde ein gewichts- und blutdrucksenkender Effekt gezeigt. Abb. 3: Verschlechterung der Stoffwechseleinstellung trotz antidiabetischer Therapie Medianer HbA1c-Wert (%) 9,0 8,5 8,0 7,5 7,0 6,5 6,0 Konventionelles Management* (n = 411) Glibenclamid (n = 277) Metformin (n = 342) Insulin (n = 409) Jahre seit Randomisierung * in erster Linie Ernährungsumstellung alleine nach: UKPDS 34 Study. Lancet 1998; 352: Alpha-Glukosidasehemmer: Der wichtigste Vertreter dieser Substanzklasse in Österreich ist Acarbose. Diese Substanzklasse bewirkt eine Hemmung der intestinalen Kohlenhydratverdauung und somit eine Reduktion vor allem der postprandialen Blutzuckerwerte. Die häufigsten Nebenwirkungen von Acarbose sind Flatulenzen und Bauchschmerzen. Effekte auf HbA 1c und Gewicht In Tabelle 1 sind die Effekte der verschiedenen Antidiabetika auf HbA 1c und Gewicht sowie die Nachteile der einzelnen Substanzklassen und die jeweils offenen Fragen gegenübergestellt Den stärksten gewichtssenkenden Effekt haben GLP-1-Rezeptor-Agonisten und SGLT-2-Hemmer, gefolgt von Metformin. Pioglitazon, SH und Insulin führen zu einer Gewichtszunahme. DPP-4-Hemmer sind gewichtsneutral. Durabilität Typ-2-Diabetes ist eine progressive Erkrankung. Durch die stetige Abnahme der Betazellfunktion verschlechtert sich die Stoffwechseleinstellung unter jeder antidiabetischen Therapie im Zeitverlauf und es kommt zu einem HbA 1c -Anstieg (Abb. 3). 12 Es dürften gewisse Unterschiede in der Durabilität verschiedener Substanzklassen bestehen. Die ADOPT-Studie untersuchte die Durabilität von blutzuckersenkenden Substanzen und es zeigte sich der nachhaltigste Effekt unter Rosiglitazon (in Europa nicht mehr am Markt), gefolgt von Metformin und den Sulfonylharnstoffen. 6 Aktuell untersucht die GRADE-Studie die Durabilität einer Therapie mit GLP-1- Rezeptor-Agonisten, DPP-4- Hemmern, Sulfonylharnstoffen und Basalinsulin.

6 6 diabetologie 1/2017 die PUNKTE Abb. 4: Verwendung von Antidiabetika bei eingeschränkter Nierenfunktion Metformin DPP-4-Hemmer Alogliptin 25 mg 1x täglich Linagliptin 5 mg 1x täglich Sitagliptin 100 mg 1x täglich Saxagliptin 5 mg 1x täglich Vildagliptin 50 mg 2x täglich 12,5 mg 1x täglich 50 mg 1x täglich 2,5 mg 1x täglich 50 mg 1x täglich GLP-Rezeptorantagonisten Liraglutid und Dulaglutid Lixisenatid, Exenatid EQW Pioglitazon Sulfonylharnstoffe (Gliclazid, Glimepirid) Cave: Hypoglykämie SGLT-2-Hemmer Canagliflozin 100 mg Dapagliflozin nicht unter 60 ml/min/1,73 m² Empagliflozin 10 mg X X Insulintherapie Quelle: Rosenkranz A et al., Konsensus-Statement Nephropathie und Diabetes mellitus. ÖÄZ, August 2016 Kardiovaskuläre Effekte Patienten mittleren Alters mit Diabetes ohne bekannte kardiovaskuläre Erkrankung sterben im Durchschnitt sechs Jahre früher als Nicht-Diabetiker. 13 Damit verlieren sie ähnlich viel Lebenszeit wie Patienten nach Schlaganfall oder Myokardinfarkt. Mit der Zahl der Komorbiditäten steigt das Mortalitätsrisiko. 14 Haupttodesursache bei Patienten mit Diabetes sind kardiovaskuläre Erkrankungen. Davon sind Frauen mit Diabetes noch häufiger betroffen als Männer. 13 Aufgrund des hohen kardiovaskulären Risikos ist ein positiver oder zumindest ein neutraler kardiovaskulärer Effekt einer antidiabetischen Therapie ein entscheidendes Kriterium. Seit dem Jahr 2008 fordern die amerikanische Food and Drug Administration (FDA) und die European Medicines Agency (EMA) den Nachweis der kardiovaskulären Sicherheit als Voraussetzung für die Zulassung neuer antidiabetischer Wirkstoffe. 15 Zu Metformin und zu Sulfonylharnstoffen (SH) liegen keine kardiovaskulären Outcome-Studien nach neuem Sicherheitsdesign vor, jedoch Daten aus der UKPDS-Studie. In der 10-Jahres- Langzeitbeobachtung der UKPDS-Studie war bei übergewichtigen Patienten mit Typ-2-Diabetes, die der ehemaligen Metformin-Gruppe zugeordnet waren, sowohl das Myokardinfarktrisiko als auch die Gesamtmortalität gegenüber der Kontrollgruppe mit alleiniger Ernährungsumstellung niedriger (-33 %; p = 0,005 bzw. -27 %; p = 0,002). 16 In der SH/Insulin- Gruppe der UKPDS-Studie war das Myokardinfarktrisiko im Langzeit-Follow-up um 15 % (p = 0,01) gegenüber der Kontrollgruppe reduziert. 16 Pioglitazon verringerte in der PROactive-Outcome-Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und makrovaskulären Komplikationen die Inzidenz des sekundären kombinierten Endpunkts aus Gesamtmortalität, nicht tödlichem Myokardinfarkt und Schlaganfall um 16 % (p = 0,027). 17

7 die PUNKTE diabetologie 1/ Tab. 2: Dosierung der DPP-4-Hemmer in Abhängigkeit von der Nierenfunktion egfr ml/ min/1,73 m ml/ min/1,73 m 2 ESRD Alogliptin 12,5 mg 1x tägl. 6,25 mg 1x tägl. Linagliptin 5 mg 1x tägl. Saxagliptin 2,5 mg 1x tägl. nicht empfohlen Sitagliptin 50 mg 1x tägl. 25 mg 1x tägl. Vildagliptin 50 mg 1x tägl. ESRD = End Stage Renal Disease Zu den DPP-4-Hemmern Saxagliptin, Sitagliptin und Alogliptin liegen die kardiovaskulären Outcome-Studien SAVOR-TIMI 53 (Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren und Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen) 18, TECOS (Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen) 19 und EXAMINE (Patienten mit akutem Koronarsyndrom) 20 vor. Die Studien belegen die kardiovaskuläre Sicherheit der drei DPP-4-Hemmer, zeigen aber keinen kardiovaskulären Vorteil im Vergleich zur Blutzuckersenkung mit anderen antihyperglykämischen Substanzen. Eine Endpunktstudie zu Linagliptin läuft noch, zu Vildagliptin gibt es keine Endpunktstudie. Es gab Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz unter Saxagliptin in SAVOR-TIMI 53. Zu den GLP-1-Rezeptor-Agonisten Liraglutid und Lixisenatid liegen mit der LEADER-Studie 21 und der ELIXA-Studie 22 kardiovaskuläre Outcome-Studien vor. Liraglutid verringerte im Vergleich zu Placebo den 3-Punkt-MACE (Zeit bis zum Auftreten von kardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem Herzinfarkt, nicht tödlichem Schlaganfall) um 13 % (p = 0,01 für Überlegenheit) und die kardiovaskuläre Mortalität um 22 % (p = 0,007). 21 Lixisenatid hatte keinen statistisch signifikanten Effekt auf den kardiovaskulären Endpunkt. 22 Rezent wurden die kardiovaskulären Outcome-Daten zu Semaglutid publiziert, die ebenfalls einen kardiovaskulären Benefit demonstrierten. 23 Die Substanz ist jedoch noch nicht zugelassen. Eine frühzeitige Insulintherapie erhöht nicht das kardiovaskuläre Risiko gegenüber einer Standardtherapie, wie für Insulin glargin gezeigt wurde (ORIGIN-Studie). 24 Der SGLT-2-Hemmer Empagliflozin verringerte bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und vorbestehender kardiovaskulärer Erkrankung im Vergleich zu Placebo den 3-Punkt-MACE um 14 % (p = 0,038) und die kardiovaskuläre Mortalität um 38 % (p < 0,0001) (EMPA-REG-Outcome). 25 Zu Dapagliflozin und Canagliflozin liegen noch keine kardiovaskulären Outcome-Studienergebnisse vor. Sicherheit/Nebenwirkungen Die verschiedenen Antidiabetika haben charakteristische Nebenwirkungsprofile: Unter Metformin und unter GLP-1-Rezeptor-Agonisten treten gehäuft gastrointestinale Nebenwirkungen auf. Unter Sulfonylharnstoffen muss mit Hypoglykämien und Gewichtszunahme gerechnet werden. Jedoch zeigt sich ein deutlicher Unterschied zwischen den Vertretern dieser Klasse mit einem deutlich geringeren Hypoglykämierisiko unter Gliclazid als unter anderen SH. 26 Pioglitazon kann zu Gewichtszunahme, Flüssigkeitsretention und Herzinsuffizienz führen. Es erhöht bei Frauen auch das Risiko für periphere Frakturen. SGLT-2-Hemmer sind mit einem erhöhten Risiko für Genitalinfekte vergesellschaftet, welches durch die hervorgerufene Glukosurie zu erklären ist. Beachtet werden sollte auch ein erhöhtes Risiko zur Entwicklung einer euglykämischen Ketoazidose (allerdings sehr seltenes Ereignis bei Typ- 2-Diabetes). DPP-4-Hemmer sind allgemein als eine nebenwirkungsarme Therapieoption anzusehen. Tab. 3: Entscheidungshilfe: Auswahl des geeigneten Zweitlinien-Antidiabetikums DPP-4i SGLT-2i Pioglitazon GLP-1-RA SH Insulin Kardiovaskuläre Vorerkrankung Empagliflozin Liraglutid (Semaglutid) Lixisenatid Herzinsuffizienz Sitagliptin Empagliflozin Gewichtsreduktion zentraler Aspekt Vermeidung schwerer Hypoglykämien Positive Effekte Neutrale Effekte Nicht empfohlen modifiziert nach: Tschope D et al., Cardiovasc Diabetol 2013; 12:62

8 8 diabetologie 1/2017 die PUNKTE Anwendung von Antidiabetika bei eingeschränkter Nierenfunktion Eine eingeschränkte Nierenfunktion limitiert die Anwendung einiger Antidiabetika bzw. erfordert eine Anpassung der Dosierung. Einen Überblick gibt Abbildung 4, die dem kürzlich publizierten Konsensus-Statement österreichischer Diabetologen und Nephrologen entnommen ist. 27 Zu Metformin hat die EMA rezent eine Empfehlung zur Änderung der Fachinformation herausgegeben: Metformin ist kontraindiziert bei einer GFR < 30 ml/min/1,73 m 2. Bei GFR ml/min/1,73 m 2 kann Metformin eingesetzt werden, bei einer GFR < 45 ml/min/1,73 m 2 sollten maximal mg Metformin eingesetzt werden. Die GFR sollte regelmäßig kontrolliert werden. Bei Zuständen stärkerer Dehydratation (z. B. Gastroenteritis, Fieber, rezidivierendes Erbrechen, Akuterkrankung) sollte Metformin pausiert werden. Sulfonylharnstoffe sind aufgrund des erhöhten Hypoglykämierisikos nicht ideal für Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (Chronic Kidney Disease CKD), die Fachinformationen sind teilweise sehr zurückhaltend bezüglich der genauen GFR, ab der die Dosis reduziert werden sollte. Es bestehen erhebliche Unterschiede zwischen den SH: Glipizid und Gliquidon können prinzipiell bei jeder Stufe der CKD verwendet werden. Gliclazid und Glimepirid erfordern eine Dosisreduktion und sollten zumindest bei schwerer Niereninsuffizienz nicht eingesetzt werden. Pioglitazon kann in allen Stadien der CKD ohne Dosisanpassung gegeben werden. Die DPP-4-Hemmer Alogliptin, Linagliptin, Sitagliptin und Vildagliptin können in allen Stadien der Niereninsuffizienz bis zur Dialyse, zum Teil in dosisreduzierter Form, angewendet werden. Saxagliptin ist bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (End Stage Renal Disease ESRD) nicht empfohlen. Die Dosierungen der DPP-4-Hemmer in Abhängigkeit von der Kreatinin-Clearance sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Für Inkretinmimetika gilt: Exenatid sollte ab einer egfr von < 50 ml/min/1,73 m 2 vermieden werden. Lixisenatid sollte bei GFR ml/min/1,73 m 2 mit Vorsicht verwendet werden, bei GFR < 50 ml/min/1,73 m 2 fehlen Erfahrungen. Liraglutid und Dulaglutid können bis zu einer GFR von 30 ml/min/1,73 m 2 eingesetzt werden. Für SGLT-2-Hemmer gilt: Bei GFR < 60 ml/min/1,73 m 2 sollte nicht mit einer Therapie mit Empagliflozin oder Canagliflozin begonnen werden. Spätestens bei einer GFR unter 45 ml/min/1,73 m 2 sollten die Substanzen abgesetzt werden, da der blutzuckersenkende Effekt mit abnehmender Nierenfunktion abnimmt. Dapagliflozin wird bei Patienten mit moderater bis schwerer Nierenfunktionsstörung (egfr < 60 ml/min/1,73 m²) nicht empfohlen. Eine Reduktion renaler Endpunkte wurden rezent für Empagliflozin gezeigt, 28 auch für Inkretin-basierte Substanzen und für Pioglitazon gibt es Hinweise für nephroprotektive Effekte. Welche Substanz bei speziellen Patientenbildern? Metformin bleibt die First-Line-Therapie bei Personen mit Diabetes mellitus Typ 2. Welche weitere Substanz dann in der Kombination hinzugefügt wird, ist nicht für jedes Patientenbild mit Evidenz belegt, insbesondere die Studienlage bei Menschen ohne kardiovaskuläre Vorerkrankungen ist nur dürftig. Für einige Patientengruppen gibt es jedoch klarere Evidenz. Kardiovaskuläre Vorerkrankung Nachdem wir nun Ergebnisse von Endpunktstudien zur Verfügung haben, die einen kardiovaskulären Vorteil von einigen Substanzen bei Patienten mit vorbestehender manifester Atherosklerose oder stattgehabten Ereignissen zeigen, sollten diese natürlich entsprechend der evidenzbasierten Medizin bei diesen Patienten eingesetzt werden. Vorbestehende Herzinsuffizienz Für Empagliflozin wurde in der EMPA-REG-Outcome- Studie gezeigt, dass der gezeigte positive kardiovaskuläre Effekt und die Reduktion der Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz unabhängig davon waren, ob eine Herzinsuffizienz bei den Studienteilnehmern vorbestehend war oder nicht. 29 Während in der Klasse der DPP-4-Hemmer für Saxagliptin ein Signal für eine erhöhte Rate und auch für Alogliptin eine numerisch erhöhte, wenn auch nicht statistisch signifikante Zahl an Hospitalisierungen für Herzinsuffizienz vorliegt, wurde in TECOS für Sitagliptin ein klar neutraler Effekt gezeigt, auch bei Patienten mit vorbestehender Herzinsuffizienz. Schwere Hypoglykämien Schwere Hypoglykämien sind stets ein sehr unangenehmes und nicht ungefährliches Ereignis für Menschen mit Diabetes mellitus. Für manche Personen ist die Vermeidung solcher Ereignisse aber auch von entscheidender existenzieller Bedeutung (z. B. Busfahrer, Piloten,...). Nicht immer kann auf potenziell Hypoglykämie verursachende Substan-

9 die PUNKTE diabetologie 1/ zen verzichtet werden, aber für die Behandlung des Typ- 2-Diabetes steht heute eine Reihe an Substanzen zur Verfügung, die kein potenzielles Hypoglykämierisiko aufweisen und somit bevorzugt zu verwenden sind (Tab. 3). Fazit: Alle zur Verfügung stehenden Antidiabetika haben Stärken und Schwächen, die bei der Therapiewahl zu berücksichtigen sind. Entscheidend für die Therapiewahl sind die individuellen Bedürfnisse des Patienten im Hinblick auf das Therapieziel (Stärke der HbA 1c -Senkung, Effekt auf das Gewicht) sowie die Risikosituation (Hypoglykämierisiko, kardiovaskuläres Risiko, Nierenfunktion). 1 Österreichische Diabetes Gesellschaft. Wien Klin Wochenschr 2016; 128 (Suppl. 2):S37 S225 2 American Diabetes Association. Diabetes Care 2016 Jan; 39(Suppl. 1):S1 S2; DOI: /dc16-S001 3 Tschope D et al., Cardiovasc Diabetol 2013; 12:62 4 DeFronzo RA. Diabetes 2009; 58: Zhou G et al., J Clin Invest 2001; 108: Kahn SE et al., N Engl J Med 2006; 355: Hansen HH et al., J Pharmacol Exp Ther 2014; 350: Nathan DM et al., Diabetes Care 2009; 32: Nathan DM. N Engl J Med 2007; 356: Monami M et al., Diabetes Obes Metab 2014; 16: Bergenstal RM et al., Lancet 2010; 376: UKPDS 34 Study. Lancet 1998; 352: Emerging Risk Factors Collaboration. NEJM 2011; 364: Emerging Risk Factors Collaboration. JAMA 2015; 314: EMA, 2012; CPMP/EWP/1080/00 Rev Holman RR et al., NEJM 2008; 359: Dormandy JA et al., Lancet 2005; 366: Scirica BM et al., NEJM 2013; 369: Green JB et al., NEJM 2015; 373: White WB et al., NEJM 2013; 369: Marso SP et al., NEJM 2016; 375: Pfeffer MA et al., NEJM 2015; 373: Marso SP et al., NEJM 2016; 375: Gerstein HC et al., NEJM 2012; 367: Zinman B et al., NEJM 2015; DOI: /NEJMoa Chan SP et al., Diabetes Res Clin Pract 2015; 110: Rosenkranz A et al., ÖÄZ, August Wanner C et al., NEJM 2016; 375: Fitchett D et al., Eur Heart J 2016: 37(19): ÄRZTLICHER FORTBILDUNGSANBIETER: 3. Medizinische Abteilung mit Stoffwechselerkrankungen und Nephrologie, Krankenhaus Hietzing, Wien LECTURE BOARD: Prim. Univ.-Prof. Dr. Monika Lechleitner Univ.-Prof. Dr. Thomas C. Wascher Fachkurzinformation: Janumet 50 mg/850 mg Filmtabletten Janumet 50 mg/1000 mg Filmtabletten Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Jede Tablette enthält Sitagliptinphosphat 1 H2O entsprechend 50 mg Sitagliptin und 850 mg Metforminhydrochlorid. Jede Tablette enthält Sitagliptinphosphat 1 H2O entsprechend 50 mg Sitagliptin und mg Metforminhydrochlorid. Liste der sonstigen Bestandteile: Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose (E 460), Povidon K29/32 (E 1201), Natriumdodecylsulfat, Natriumstearylfumarat Tablettenüberzug: Poly(vinylalkohol), Macrogol 3350, Talkum (E 553b), Titandioxid (E 171), Eisen(III)-oxid (E 172), Eisen(II,III)-oxid (E 172) Anwendungsgebiete: Für erwachsene Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus: Janumet ist zusätzlich zu Diät und Bewegung zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Patienten indiziert, bei denen eine Monotherapie mit Metformin in der höchsten vertragenen Dosis den Blutzucker nicht ausreichend senkt oder die bereits mit der Kombination von Sitagliptin und Metformin behandelt werden. Janumet ist in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff (z. B. als Dreifachtherapie) zusätzlich zu Diät und Bewegung bei Patienten indiziert, bei denen eine Kombination aus der jeweils höchsten vertragenen Dosis von Metformin und eines Sulfonylharnstoffs nicht ausreicht, um den Blutzucker zu senken. Janumet ist als Dreifachtherapie in Kombination mit einem Peroxisomal Proliferator activated Receptor gamma(pparγ)-agonisten (d. h. einem Thiazolidindion) zusätzlich zu Diät und Bewegung bei Patienten indiziert, bei denen die jeweils höchste vertragene Dosis von Metformin und einem PPARγ-Agonisten nicht ausreicht, um den Blutzucker zu senken. Janumet ist auch zusätzlich zu Insulin (d. h. als Dreifachtherapie) indiziert als Ergänzung zu Diät und Bewegung bei Patienten, bei denen eine stabile Insulindosis und Metformin allein den Blutzucker nicht ausreichend senken. Gegenanzeigen Janumet ist kontraindiziert bei Patienten mit: - Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile; - jeder Art von akuter metabolischer Azidose (z. B. Laktatazidose, diabetische Ketoazidose); - diabetischem Präkoma; - schwerer Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/min); - akuten Erkrankungen, welche die Nierenfunktion beeinträchtigen können, wie: - Dehydratation, - schweren Infektionen, - Schock; - intravaskuläre Gabe von jodhaltigen Kontrastmitteln; - akuten oder chronischen Erkrankungen, die eine Gewebehypoxie verursachen können, wie: - Herz- oder Lungeninsuffizienz, - kürzlich erlittener Myokardinfarkt, Schock; - Leberfunktionsstörung; - akuter Alkoholvergiftung, Alkoholismus; - Stillzeit. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Sitagliptin bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität bei hohen Dosen von Sitagliptin gezeigt. Die begrenzten Daten, die vorliegen, lassen vermuten, dass die Anwendung von Metformin bei schwangeren Frauen nicht mit einem erhöhten Risiko für angeborene Missbildungen assoziiert ist. Tierexperimentelle Studien mit Metformin zeigten keine schädlichen Effekte auf Schwangerschaft, embryonale oder fötale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung. Janumet sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Wenn eine Patientin einen Kinderwunsch hat oder schwanger wird, sollte die Behandlung unterbrochen werden und die Patientin so schnell wie möglich auf eine Therapie mit Insulin umgestellt werden. Stillzeit Es wurden keine Studien zu säugenden Tieren mit der Kombination der Wirkstoffe dieses Arzneimittels durchgeführt. In tierexperimentellen Studien, die zu den einzelnen Wirkstoffen durchgeführt wurden, wurde jedoch gezeigt, dass sowohl Sitagliptin als auch Metformin in die Milch säugender Ratten übergehen. Metformin geht in kleinen Mengen in die menschliche Muttermilch über. Es ist nicht bekannt, ob Sitagliptin in die menschliche Muttermilch übergeht. Daher darf Janumet während der Stillzeit nicht eingenommen werden. Fertilität Daten aus tierexperimentellen Studien legen keine schädlichen Auswirkungen einer Behandlung mit Sitagliptin auf die männliche und weibliche Fertilität nahe. Vergleichbare Daten beim Menschen liegen nicht vor. Pharmakotherapeutische Gruppe Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, Kombinationen von oralen Antidiabetika, ATC-Code: A10BD07 Inhaber der Zulassung Merck, Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire, EN 11 9BU, Vereinigtes Königreich Vertrieb in Österreich Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H, Wien; Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht Rezept- und apothekenpflichtig Stand der Information Dezember 2016 Weitere Angaben zu Dosierung und Art der Anwendung, Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen, Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, Nebenwirkungen, Überdosierung, Pharmakologische Eigenschaften und Pharmazeutische Angaben sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen.

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11 die PUNKTE diabetologie 1/ die FRAGEN Typ-2-Diabetes: Welche blutzucker senkende Therapie für wen? 2 DFP-PUNKTE Gültigkeit des Fragebogens: Februar 2020 Bitte beantworten Sie die nachfolgenden Multiple-Choice-Fragen. Für den Erwerb von 2 DFP-Punkten müssen 4 von 6 Fragen korrekt beantwortet sein. Eine Frage gilt als richtig beantwortet, wenn alle möglichen richtigen Antwortoptionen angekreuzt sind. Die erlangten Punkte werden direkt Ihrem Online-Fortbildungskonto gutgeschrieben. Geburtsdatum Name ÖÄK-Arztnummer So kommen Sie zu Ihren Punkten: Online: oder dort haben Sie auch die Möglichkeit, die Teilnahmebestätigung herunterzuladen. Post: Julia Reisenauer, MedMedia Verlag und Mediaservice Ges.m.b.H., Seidengasse 9/Top 1.1, 1070 Wien Fax: +43/1/ Bitte geben Sie Ihre -Adresse an, um im Falle eines nicht bestandenen Kurses benachrichtigt zu werden. Telefon oder Ordinationsstempel 1. Typ-2-Diabetes: Welche blutzuckersenkende Therapie für wen? Welche Aussagen sind richtig? (2 richtige Antworten) 4. Antidiabetika und Gewicht: Welche Antworten sind richtig? (3 richtige Antworten) a) Basis der medikamentösen Therapie ist Metformin. b) Metformin ist mit allen vorhandenen antihyperglykämisch wirksamen Präparaten, inklusive Insulin, kombinierbar. c) Aufgrund der Verstärkung des Hypoglykämierisikos sollte Metformin nicht mit Sulfonylharnstoffen kombiniert werden. d) Bei fehlendem Therapieerfolg unter oraler Zweifachtherapie ist eine Insulinisierung zwingend notwendig. e) Nach Entwicklung neuer antidiabetischer Präparate (DPP-4-Hemmer, SGLT-2-Hemmer, GLP-1-Rezeptor-Agonisten) ist Metformin nicht mehr Teil der Erstlinientherapie. 2. Diabetes mellitus Typ 2 ist gekennzeichnet durch: (3 richtige Antworten) a) Insulinresistenz b) B-Zell-Dysfunktion c) Autoimmun-Phänomen d) fehlende prandiale Glukagonsuppression e) niedrige Glukagonspiegel 3. Welche Antworten zur Diabetestherapie sind richtig? (3 richtige Antworten) a) Sulfonylharnstoffe bewirken eine Depolarisation der Betazelle und führen zu einer mahlzeitenabhängigen Ausschüttung von Insulin. b) Alpha-Glukosidasehemmer verlangsamen die Spaltung von Kohlenhydraten im Darm. c) Metformin hemmt die hepatische Glukoneogenese und stimuliert die periphere Glukoseaufnahme. d) SGLT-2-Hemmer bewirken, dass weniger Glukose über den Urin ausgeschieden wird. e) Metformin und Pioglitazon wirken vor allem über eine Senkung der Insulinresistenz. a) Insulin ist gewichtsneutral. b) GLP-1-Rezeptor-Agonisten führen zu einer Gewichtsabnahme. c) Sulfonylharnstoffe führen zu einer Gewichtsabnahme. d) Pioglitazon führt zu Gewichtszunahme. e) DPP-4-Hemmer sind gewichtsneutral. 5. Kardiovaskuläre Effekte von antidiabetischen Präparaten: Welche Antworten sind richtig? (4 richtige Antworten) a) Europäische und amerikanische Gesundheitsbehörden fordern den Nachweis der kardiovaskulären Sicherheit vor Zulassung antidiabetischer Wirkstoffe. b) Unter Metformin-Therapie konnte in der UKPDS-Studie zwar kein kardiovaskulärer Benefit gezeigt werden, jedoch kardiovaskuläre Sicherheit. c) DPP-4-Hemmer sind kardiovaskulär sicher einzusetzen. Unter Saxagliptin konnte eine größere Hospitalisierungsrate aufgrund einer Herzinsuffizienz beobachtet werden. d) Für den GLP-1-Rezeptor-Agonisten Liraglutid gibt es positive Daten zur Senkung des kardiovaskulären Risikos. e) In der EMPA-REG-Outcome-Studie konnte der SGLT-2-Hemmer Empagliflozin die kardiovaskuläre Mortalität um 38 % senken. 6. Antidiabetische Präparate und Niere: Welche Aussagen sind richtig? (4 richtige Antworten) a) Metformin muss bei einer GFR < 60 ml/min/1,73 m 2 abgesetzt werden. b) Insulin kann unabhängig von der Nierenfunktion eingesetzt werden. c) Die meisten DPP-4-Hemmer können bei jeder Form der Niereninsuffizienz (inkl. Dialyse) eingesetzt werden. d) Metformin sollte bei einer GFR < 30 ml/min/1,73 m 2 nicht eingesetzt werden. e) Bei einer GFR < 45 ml/min/1,73 m 2 sollte nicht mit einer SGLT-2-Hemmer-Therapie begonnen werden.

12 Fachkurzinformation siehe Seite 9