Therapieansa tze fu r Ihre Typ2-Diabetes- und Hypertoniepatienten individuell und einfach

Transkript

1 Therapieansa tze fu r Ihre Typ2-Diabetes- und Hypertoniepatienten individuell und einfach

2 A.B. 59 jähriger Mann, verheiratet Gattin berufstätig (Sekretärin) 2 Kinder (außer Haus) Hauptschulabschluss und Lehre, Angestellter im Einzelhandel (Schuhverkauf, Filialleiter) Vorsorge Coloskopie beim niedergelassenen FA Polypektomie ins KH dort wird ein Nüchternblutzucker von 134 mg/dl festgestellt

3 Fallstudie Teil 1 BMI 28,4 kg/m2 Leber, Niere o.b. Cholesterin 243 mg/dl HDL 37 mg/dl LDL 169 mg/dl Triglyceride 185 mg/dl Cholesterin HDL Ratio 5,9 RR in der Ordination 148 / 84 mmhg

4 Fallstudie Teil 1 FA: Mutter DM-2 mit ca. 70 Jahren, Vater MI mit 63 Jahren, keine Geschwister Appendektomie (18 LJ) Leistenhernie li (43. LJ) Unterschenkelfraktur re (45. LJ, Schiunfall) Cholezystektomie (54. LJ) Hepatitis A (52. LJ) Lobärpneumonie re UL (56. LJ)

5 Fallstudie Teil 1 und nun? Wie diagnostizieren Sie Diabetes? NBZ ogtt HbA1c Random-BZ

6 Diagnose Roden M. Wien Klin Wochenschr, 2012

7 Fallstudie Teil 1 Beim Hausarzt: Nüchternblutzucker: 141 mg/dl HbA1c 53 mmol/mol (7,0%) RR: 146/93 mmhg

8 ÖDG Leitlinien ÖDG Leitlinien, Wiener Klinische Wochenschrift 2012

9 Therapieziele in Zahlen Kurze Diabetesdauer, lange Lebenserwartung, keine kardiovaskulären Ereignisse Längere Diabetesdauer, kardiovaskuläre Ereignisse, eingeschränkte Lebenserwartung geriatrische Patienten mit schwersten funktionellen Einschränkungen, kurze Lebenserwartung HbA1c % HbA1c (mmol/mol) <6.5% <48 <7.5% <58 Symptomfreiheit

10 Monotherapie Wirksamkeit ( HbA 1C ) Hypoglykämie Gewicht Nebenwirkungen Kosten Metformin Unverträglichkeit o. Kontraindikationen Zweifach- Kombinationen a Wirksamkeit ( HbA 1C ) Hypoglykämie Gewicht starke Nebenwirkung(en) Kosten ADA/EASD-Position Statement 2015 Gesunde Ernährung, Gewichtskontrolle, mehr Bewegung & Schulung Metformin hoch niedriges Risiko neutral / Abnahme GI / Laktatazidose gering Sofern zum Erreichen individualisierter HbA 1C Ziele nach ~3 Monaten notwendig, Wechsel zu Zweifachkombinationen (Reihenfolge bedeutet keine Präferenz) die Auswahl richtet sich nach individuellen Patienteneigenschaften und Krankheitsmerkmalen: Metformin + Sulfonylharnstoff b hoch mittleres Risiko Zunahme Hypoglykämie c gering Metformin + Thiazolidinedion hoch niedriges Risiko Zunahme Ödem, HI, Fraktur c hoch Metformin + DPP-4-Hemmer mittel niedriges Risiko neutral selten c hoch Metformin + SGLT-2-Hemmer mittel niedriges Risiko Abnahme GU-Infekt., Dehydrat. hoch Metformin + GLP-1-Rezeptor Agonist hoch niedriges Risiko Abnahme GI c hoch Metformin + Insulin (meist basal) höchste hohes Risiko Zunahme Hypoglykämie c Variabel HbA1c 9% Sofern zum Erreichen individualisierter HbA 1C Ziele nach ~3 Monaten notwendig, Wechsel zu Dreifachkombinationen (Reihenfolge bedeutet keine Präferenz): die Auswahl richtet sich nach individuellen Patienteneigenschaften und Krankheitsmerkmalen: Dreifach- Kombinationen Ausgeprägte Hyperglykämie (Katabolismus, BZ mg/dl HbA1c 10-12%) Kombination injektabler Antidiabetika Metformin + Metformin + Metformin + Metformin + Metformin + Metformin + Sulfonylharnstoff b Thiazolidinedion DPP-4-Hemmer SGLT-2-Hemmer GLP-1-Rezeptor Insulin + TZD + SH b + SH b + SH SH b Agonist (meist basal) oder DPP-4-H. oder DPP-4-H. oder TZD + SH b + TZD oder TZD SGLT- SGLToder SGLT-2-H. oder SGLT-2-H oder DPP-4- oder TZD oder DPP-4-H. 2-H 2-H oder DPP-4-H. H. SGLToder GLP-1-RA GLP-1-RA Insulin d oder Insulin oder oder oder Insulin d d oder 2-H oder Insulin d oder Insulin d oder GLP-1-RA Sofern eine Kombinationstherapie mit Basalinsulin das HbA 1C Ziel nach 3-6 Monaten nicht erreicht hat, Wechsel zu einer komplexeren Insulinstrategie, meist in Kombination mit einem oder zwei Nicht-Insulin-Präparaten: Metformin + Basalinsulin + prandiales Insulin oder GLP-1 RA

11 Therapievergleich Substanz FDA- Zulassung HbA1c- Senkung (Monotherapie) Metformin ,0 2,0% Alpha- Glukosidasehemmer Nachteile/offene Fragen GI-NW, KI: Niereninsuff., Herzinsuffizienz ,5 0,8% GI-NW Pioglitazon ,8 1,4% Sulfonylharnstoff ,0 1,5% Insulin ,5 3,5% Flüssigkeitsretention, Gewichtszunahme, periphere Frakturen, Blasenkarzinome? Gewichtszunahme, Hypoglykämien Injektionen, Hypoglykämien, Gewichtszunahme DPP-IV ,5 1,0% HI-Risiko? GLP1-R-Agonisten ,8 1,6% GI-NW SGLT-2 Hemmer ,5 1,0% Genitalinfekte modifiziert nach: Nathan et al., Diabetes Care 2009, Nathan D. NEJM 2007; Monami et al. Diab Obes Metab 2014; Bergenstal R. Lancet 2010

12 Diabetes Markt (excl. Insulin) Österreich

13 Metformin Metformin Phosphorylierung von AMPK Hemmung der Gluconeogenese Erhöhter Glukosetransport im Muskel Senkung der VLDL-Synthese, Senkung des Leberfettgehaltes nach: Zhou et al., J Clin Invest

14 Metformin Einschleichende Dosierung empfohlen: Beginn z.b. mit 500 mg und Steigerung über ca. 2 Wochen auf optimale Dosis Optimale Dosis: 2 x 1000 mg oder 3 x 850 mg Kontraindikationen Niereninsuffizienz (GFR<60 ml/min) Herzinsuffizienz Schwere Leberfunktionseinschränkung Diabetisches Koma Alkoholabusus Akute ischämische Ereignisse Nebenwirkungen Gastrointestinale NW (Durchfall 5-20% am Beginn) (Laktatazidose)

15 Metformin ÖDG Leitlinien (noch): prinzipiell ist Metformin bei egfr<60 ml/min/1.73 m 2 kontraindiziert NICE guideline (UK) bei egfr <45 ml/min/m 2 Metformindosis überdenken/reduzieren bei egfr <30 ml/min/m 2 Metformin absetzen Empfehle: Vorsicht bei Exsikkose/akute NINS Pausieren perioperative und bei elektiver Kontrastmittelgabe ÖDG Leitlinien 2012; NICE clinical guideline 66, update 2008

16 Wie wird eine Hypertonie diagnostiziert? Diagnose mindestens 2 Blutdruckmessungen im Sitzen (mit einem validierten Gerät) zu zwei unterschiedlichen Zeitpunkten Definition der Hypertonie Systolische und/oder Diastolische Grenzwerte > 140/90 mmhg Ordinationsmessung > 130/80 mmhg 24h-Messung > 135/85 mmhg Selbstmessung > 135/85 mmhg Tageswerte bei 24h-Messung > 120/70 mmhg Nachtwerte bei 24h-Messung Selbst-Blutdruckmessung und ggf. 24h-Messung sind notwendig um Weißkittelhochdruck ausschließen zu können.

17 Was wird als Hauptindikation für Heimmessung, bzw. 24-h Messung angesehen? Weisskittelhypertonie Maskierte Hypertonie Nächtliche Hypertonie Blutdruckvariabilität Therapieresistente Hypertonie

18 78-jähriger Arzt in Pension Vater eines Kollegen im Hause Schwer einstellbare Hypertonie Müdigkeit, Mattigkeit, Abgeschlagenheit RR 169/96 USKG: diast Relax I; ger LVH Ergo: 125 W; RR max 208/111 Therapie: Exforge HCT 10/160/12,5

19 August 2011

20 Schwer einstellbare Hypertonie? 24-h-RR 106/70 Tages-RR 109/74 Nacht-RR 95/60

21 Normalwerte in Abhängigkeit vom Messverfahren Methode/ Kategorie ideal normal Hypertonie Hypertonie Stadium 2 Arztmessung < 120/80 < 130/85 140/90 160/100 ABDM /24-h < 120/75 <125/75 130/80 145/90 ABDM/Tag (wach) < 125/75 < 130/80 135/85 150/95 ABDM/Nacht (Schlaf) < 100/65 < 110/70 120/75 135/85 Selbstmessung < 120/80 < 125/85 135/85 150/95 Zweiker, Slany; J Hypertonie 2012

22 Fallstudie Teil 2 5 Jahre später Pat. ist mittlerweile 64a alt. Er war zwischenzeitlich 1x an der Notaufnahme wegen einer hypertensiven Krise. Seit 1 ½ Jahren keine Laborkontrolle oder genauere diabetologische Visite mehr gehabt. Aktuelle Medikation: - Metformin 2x1000 mg - Ramipril 10 mg 1xmorgens

23 Fallstudie Teil 2 5 Jahre später BMI 29,4 kg/m2 (leicht zugenommen) HbA1c: 7,6% RR-Selbstmessung: von 30 Werten liegen 18 Werte über 135/85 mmhg.

24 Kombinationen Pathophysiologie Gewicht Endpunktdaten Sollte nicht kombiniert werden: GLP-1-RA und DPP-4 Hemmer Dreifach- Kombinationen Metformin + Metformin + Metformin + Metformin + Metformin + Metformin + Sulfonylharnstoff b Thiazolidinedion DPP-4-Hemmer SGLT-2-Hemmer GLP-1-Rezeptor Insulin + TZD + SH b + SH b + SH SH b Agonist (meist basal) oder DPP-4-H. oder DPP-4-H. oder TZD + SH b + TZD oder TZD SGLT- SGLToder SGLT-2-H. oder SGLT-2-H oder DPP-4- oder TZD oder DPP-4-H. 2-H 2-H oder DPP-4-H. H. SGLToder GLP-1-RA GLP-1-RA Insulin d oder Insulin oder oder oder Insulin d d oder 2-H oder Insulin d oder Insulin d oder GLP-1-RA DeFronzo RA, Diabetes 2009

25 Metformin egfr ml/min/1.73 m DPP-4 Hemmer Alogliptin 12,5 mg 1xtägl. Linaglitpin 5 mg 1xtägl. Sitagliptin 100 mg 1xtägl. Saxagliptin 5 mg 1xtägl. Vildaplitin 50 mg 2xtägl. 50 mg 1xtägl. 2.5 mg 1xtägl. 50 mg 1xtägl GLP-1 Rezeptoragonisten Liraglutide, Dulaglutide Lixisenatide, Exenatide EQW Pioglitazon Sulfonylharnstoffe (Gliclazid, Glimepirid) Met Cave Hypoglykämie 30 SGLT-2 Hemmer Canagliflozin 100 mg Dapagliflozin nicht unter 60 ml/min/1.73 m 2 Empagliflozin 10 mg Insulintherapie

26 egfr ml/min/1.73 m 2 DPP-4 Hemmer Alogliptin 12,5 mg 1xtägl. Linaglitpin 5 mg 1xtägl. Sitagliptin 50 mg 1xtägl. Saxagliptin 2.5 mg 1xtägl. Vildaplitin 50 mg 1xtägl Pioglitazon Met Sulfonylharnstoffe Gliclazid in reduzierter Dosierung möglich Insulintherapie 30 15

27 ESRD DPP-4 Hemmer Alogliptin 6,25,mg 1xtägl. Linaglitpin 5 mg 1xtägl. Sitagliptin 25 mg 1xtägl. Vildaplitin 50 mg 1xtägl. Dialyse Pioglitazon Dialyse Met Insulintherapie Dialyse

28 Zusätzliches Risiko, OS oder Krankheit Gesamt Kardiovaskuläres Risiko / Hypertonie Hoch Normal RR syst oder RR diast Grad 1 HT RR syst oder RR diast Grad 2 HT RR syst oder RR diast Grad 3 HT RR syst >179 oder RR diast >109 Keine anderen Risikofaktoren Leicht erhöhtes Risiko Moderat erhöhtes Risiko Hohes Risiko 1-2 Risikofaktoren Leicht erhöhtes Risiko Moderat erhöhtes Risiko Moderat erhöhtes bis Hohes Risiko Hohes Risiko 3 oder mehr Risikofaktoren Leicht bis moderat erhöhtes Risiko Moderat erhöhtes bis Hohes Risiko Hohes Risiko Hohes Risiko OS, CKD Grad 3 oder DM Moderat erhöhtes bis Hohes Risiko Hohes Risiko Hohes Risiko Hohes bis Sehr hohes Risiko Symptomatische CVD; CKD Grad 4/5 DM mit OS/RFs Sehr hohes Risiko Sehr hohes Risiko Sehr hohes Risiko Sehr hohes Risiko < 3 % 3-15 % % >30 % Risiko für Gesamt Kardiovaskuläre Ereignisse in 10 Jahren < 1 % 1-5 % 5-10 % >10 % Risiko für kardiovaskulären Tod in 10 Jahren (SCORE) ESH/ESC Guidelines. 2013

29 Indikation zur medikamentösen antihypertensiven Therapie (Lifestylemaßnahmen für alle) Zusätzliches Risiko, OS oder Krankheit Hoch Normal RR syst oder RR diast Grad 1 HT RR syst oder RR diast Grad 2 HT RR syst oder RR diast Grad 3 HT RR syst >179 oder RR diast >109 Keine anderen Risikofaktoren - Innerhalb von Monaten Innerhalb von Wochen sofort 1-2 RF - Innerhalb von Wochen Innerhalb von Wochen sofort > 3 RF - Innerhalb von Wochen sofort sofort OS, CKD Grad 3 oder DM - sofort sofort sofort Symptomatische CVD; CKD Grad 4/5 DM mit OS/RFs - sofort sofort sofort < 3 % 3-15 % % >30 % Risiko für Gesamt Kardiovaskuläre Ereignisse in 10 Jahren < 1 % 1-5 % 5-10 % >10 % Risiko für kardiovaskulären Tod in 10 Jahren (SCORE) ESH/ESC Guidelines. 2013

30 Zur Erreichung des Ziel-Blutdrucks ist der Einsatz mehrerer Antihypertensiva notwendig Zielwert Studie (mmhg) UKPDS DBD <85 ABCD DBD <75 MDRD MAD <92 HOT DBD <80 AASK MAD <92 IDNT SBD/DBD 135/85 VALUE SBD/DBD 140/90 Anzahl der Antihypertensiva UKPDS = United Kingdom Prospective Diabetes Study; ABCD = Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes; MDRD = Modification of Diet in Renal Disease; HOT = Hypertension Optimal Treatment; AASK = African American Intervention Study of Kidney Disease; IDNT = Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial.LIFE =Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension Study. Bakris et al. Am J Kidney Dis. 2000;36: Lewis et al. N Engl J Med. 2001;345: Julius et al., Lancet 2004; 363:

31 Wirkung vs. NW von Antihypertensiva Metananlyse von 354 Studien Klinische Abteilung für Nephrologie

32 Compliance nach 18 Monaten antihypertensiver Therapie (%) Klinische Abteilung für Nephrologie

33 2013 ESH/ESC Klinische Abteilung für Nephrologie

34 Bevorzugte Medikamente JNC VIII ASH/ISH ESC/ESH ÖGH Ältere Patienten k.a. Thiazide CCB Thiazide CCB k.a. Jüngere Pat. k.a. RAAS Blocker DM/CKD RAAS Blocker RAAS Blocker k.a. RAAS Blocker k.a. RAAS Blocker Ggf. zus. CCB

35 Ein klinisches Beispiel Meine Mutter! 70 a, keine KV Vorerkrankungen, schlank, kein DM, keine CKD, keine MA, mildes allergisches Asthma RR /90-100, Puls 70

36 Ein klinisches Beispiel Amlodipin: massive Ödeme ACEI: Angioneurotisches Ödem AT1B: Pruritus Doch BB kardioselektiv und Carvedilol: neu manifestierte Psoriasis

37 Ein klinisches Beispiel CCB non Dihydropyridin: verträglich, RR aber noch um systolisch Moxonidin beigegeben und Thiazid RR , gel. Cephalea Aliskiren dazu: RR 130/80, keine NW Zanidip 20mg 2x1 Moxonibene 0,4 abends Rasilez HCT 300/12,5 1 morgens

38 Fazit Alle großen Klassen der Antihypertensiva können verwendet werden Meist benötigt man > 1 Medikament zur RR Einstellung Sinnvolle, verträgliche Kombination Im Fokus bleibt der Ziel RR!

39 Patientenfall 22 jähriger Patient 180 cm, 80 kg Sturz mit Nasenbeinfraktur RR auf HNO 150/ /80 Med: keine, gel. NSAR wegen Migräne Vorstellung bei uns wegen des V.a. NAST Klinische Abteilung für Nephrologie

40 Patientenfall Krea 0,8 Keine Mikroalbuminurie, min. renale Hämaturie USKG: - normal großer (EDD 5cm), nicht hypertrophierter (IVSD 1cm) LV mit guter LVF (EF 68%), keine Wandbewegungsstörungen - normal großer RV mit guter RVF, normaler pulmonalarterieller Druck (SPAP 20mm Hg) - normal große Vorhöfe, TRINS I, Klinische Abteilung für Nephrologie

41 Patientenfall Abdomensono: - Leber, Milz, Pankreas unauffällig - Niere rechts: 11.3 x 4.6cm, Parenchym 1.5cm, RI 0.52, - Niere links : 10.8 x 6.9cm, Parenchym 1.4cm, RI 0.55., im PW-Doppler steiler Flankenanstieg, RI seitengleich, kein Hinweis auf Nierenarterienstenose Klinische Abteilung für Nephrologie

42 ABDM Dipping Score (AHA) < 0% reverse Dipper 0-10% non Dipper 10-20% Dipper > 20% extreme Dipper Klinische Abteilung für Nephrologie

43 Patientenfall 24 h RR Messung 24 h im Mittel 123/80 Tag 125/82 Nacht 116/71 Klinische Abteilung für Nephrologie

44 Patientenfall Was tun? Klinische Abteilung für Nephrologie

45 Patientin 44 jährige Patientin Diab. RP und NP CKD V, GFR 6 ml/min/1,73 m2 KO KHK I (RCA 90% extrem kleinkalibrig) Übelkeit, RR 200/130 Ausgeprägte Ödeme Klinische Abteilung für Nephrologie

46 Patientin Medikation Concor 5mg ½ Diovan 80 mg 0/0/1 Iterium 1m 2x1 Amlodipin 10 mg 1x1 Torasemid 20 mg 1/2/0 Klinische Abteilung für Nephrologie

47 Patientin 24 h RR Messung 24 h im Mittel 174/92 Tag 173/92 Nacht 180/93 Klinische Abteilung für Nephrologie

48 Patientin Was tun? Klinische Abteilung für Nephrologie

49 Oft bleibt es schwierig! Klinische Abteilung für Nephrologie

50 Patientin II 80 jährige Frau Z.n. rez TIA 160 cm, 90 kg Sehr ängstlich Cosaar 50/12,5 mg 1/0/0 (ACEI Husten) und 50 mg abends RR meist bei Selbstmessung /70 Klinische Abteilung für Nephrologie

51 Patientin II Intermittierend (immer wenn Pat. alleine ist) RR höher 160/80 Dann bei wiederholter Messung in kurzem Zeitraum bis zu 190/90 Assoziiert mit Angst und Unruhe Klinische Abteilung für Nephrologie

52 Patientin II Was tun? Klinische Abteilung für Nephrologie

53 Patientin III 78 jährige Patientin 158 cm, 54 kg CKD 4 (G4A3) Ischäm. CMP PAVK II b Z.n. Apoplex 1995 Hypertensive Entgleisung ( urgency ) Klinische Abteilung für Nephrologie

54 Patientin III Med.: Diovan 160 mg 1/0/0 Dilatrend 25 mg 2x1 Amlodipin 10 mg 1x1 Torasemid 20 mg 1x1 Was tun? Klinische Abteilung für Nephrologie

55 Patientin III 24 h RR Messung 24h Mittel 145/59 Tag 151/61 Nacht 124/50 Klinische Abteilung für Nephrologie

56 SPRINT-Study Patienten <120 versus < 140 mmhg >130 mmhg + >50 J + Framingham-Risk >15% kein DM, kein vorangeganger Insult automatisches OMRON-device (after 5` 3 Messungen, niemand im Raum) Medikation nach Ermessen NIH-sponsored -30% MACE und -25% Gesamtmortalität Systolic Blood Pressure Intervention Trial

57 Kardiovaskuläre Sicherheit

58 Myocardial Infarction Hazard Ratio Intensive (metformin) vs. Conventional glucose control HR (95%CI) UKPDS 80, N Engl J Med, 2008

59 All-cause Mortality Hazard Ratio Intensive (metformin) vs. Conventional glucose control HR (95%CI) UKPDS 80, N Engl J Med, 2008

60 DPP-4 inhibitor CV trials SAVOR-TIMI 53 trial 16,492 subjects with T2DM and with CVD history or at high risk for EXAMINE trial 5,380 subjects with T2DM and acute coronary sydnrome 8,280 assigned to Saxagliptin 8,212 assigned to Placebo 2,701 assigned to Aloglitpin 2,679 assigned to Placebo Scirica BM et al. NEJM 2013; White WB et al. NEJM 2013

61 Vildagliptin CV safety McInnes et al. DOM 2015

62 Sekundäre Endpunkte in SAVOR-TIMI 53 Placebo (n=8,212) Saxagliptin (n=8,280) HR p value for superiority CV Tod ( ) 0.72 MI ( ) 0.52 Ischäm. Schlaganfall ( ) 0.38 Hospitalisierung Koronare Revask. Hospitalisierung Instabile AP Hospitalisierung Herzinsuffizienz 2-Jahres KM-Rate (%) ( ) ( ) ( ) Mortalität ( ) 0.15 Scirica BM et al. NEJM 2013

63 Hospitalization for Heart Failure* ITT Analysis * Adjusted for history of heart failure at baseline Green JB et al. NEJM 2015; DOI: /NEJMoa

64 Primary outcome: 3-point MACE HR 0.86 (95.02% CI 0.74, 0.99) p=0.0382* Cumulative incidence function. MACE, Major Adverse Cardiovascular Event; HR, hazard ratio. * Two-sided tests for superiority were conducted (statistical significance was indicated if p )

65 CV death HR 0.62 (95% CI 0.49, 0.77) p< Cumulative incidence function. HR, hazard ratio

66 Hospitalisation for heart failure HR 0.65 (95% CI 0.50, 0.85) p= Cumulative incidence function. HR, hazard ratio

67

68 ?