Joakim Huber. 5. Medizinsche Abteilung mit Endokrinologie, Rheumatologie und Akutgeriatrie. Wilhelminenspital der Stadt Wien

Transkript

1 Diabetes Therapie beim geriatrischen Patienten worauf kommt es an? Joakim Huber 5. Medizinsche Abteilung mit Endokrinologie, Rheumatologie und Akutgeriatrie Wilhelminenspital der Stadt Wien

2 Offenlegung Von folgenden Pharmafirmen erhielt ich Forschungsunterstützungen, Einladungen zu Kongressen, Honorare für Beratungs- oder Vortragstätigkeiten bzw. Unterstützungen für von mir organisierte Fortbildungsveranstaltungen: Eli Lilly Boehringer Ingelheim Sanofi Amgen Novartis

3 Fallbeispiel 1 80 jährige Frau, BMI 28 kg/m 2 Berichtet über Müdigkeit in den letzten Wochen Laut Tochter: unklarer Gewichtsverlust von 5 kg und vermehrt verwirrt Klinisch exsikkiert Nach Volumensgabe rasche Besserung des AZ

4 Fallbeispiel 1 CRP Kreatinin Kalium Natrium Chlorid Leukozyten Nüchternglukose 46 mg/l 1,3 mg/dl 4,5 mmol/l 136 mmol/l 90 mmol/l 14 G/l 110 mg/dl

5 Fallbeispiel 1 CRP Kreatinin Kalium Natrium Chlorid Leukozyten Nüchternglukose 46 mg/l 1,3 mg/dl 4,5 mmol/l 136 mmol/l 90 mmol/l 14 G/l 110 mg/dl

6 Fallbeispiel 1 OGTT Blutzucker (venöses Plasma) 0 Minuten 110 mg/dl 120 Minuten 224 mg/dl

7 Altersbedingte Veränderungen in Bezug auf KH-Stoffwechsel Absinken insbesondere der postprandialen Insulinsekretion (Abnahme der beta-zellulären Sekretionskapazität) Verminderte beta-zell Sensitivität gegenüber dem im Duodenum gebildeten glukose-abhängigen insulinotropen Peptid (GIP) Zunahme des (vorrangig viszerales) Fettgewebes Abnahme der Muskelmasse Elahi D et al. Diabetes 1984; Szoke E et al. Diabetes Care 2008; Cooper C et al. Osteoporos Int 2012; Tchernhof A et al. Physiol Rev 2013; Cowie CC et al. Diabetes Care 2009

8 Alter , , ,8 >65 10 Pflegeheimen >20 Prävalenz Diabetes mellitus in % KennySJ et al. Diabetes in America 2d ed 1995 Ouslander JG et al. Medical Care in the Nursing Home 1990

9 Neues Diagnosekriterium bei Diabetes HbA1c 6,5 % an 2 Tagen = manifester Diabetes Nur 43,5% aller Diabetiker haben ein HbA1c >6,5% HbA1c von 5,7 bis 6,4 % = erhöhtes Diabetesrisiko Abklärung mittels Nüchtern BZ und OGTT empfohlen ÖDG Leitlinien 2012

10 Chart review of social insurance US data since 1994 Arch Intern Med 2007 N= N= Neu Diagnostizierter Diabetes Mittleres Alter Jahre Ca. 10 % erhöhte Sterblichkeit Verlust von > 2 Lj. 11 Jahre Beobachtung

11 Bethel AM et al. Arch Intern Med 2007 Erhöhte Morbiditätsrate bei Personen mit Erstdiagnose Diabetes im Alter

12 Herz-Kreislauf Bösartige Neub.

13 Wichtige Ziele bei der Therapie des DM HbA1c Lipide Blutdruck Gewicht Nikotinkarenz

14

15 Inzucchi SE et al., Position Statement ADA, EASD Diabetologia 2012

16 Zielwerte bzw. Zielbereiche HbA1c 6,5% bis 8% oder auch 9% möglich Nüchternglukose < 130 mg/dl Ideal wäre < 110 mg/dl 2 h postprandiale Glukose < 180 mg/dl Leitlinien ÖDG 2012

17 Korrelation von HbA1c mit mittlerer Blutglukose HbA1c (%) mg/dl Nathan DM et al. Diabetes Care 2008

18 Welche Zielwerte gelten für den geriatrischen Patienten?

19 Graduierung nach funktioneller Beeinträchtigung Go-Go Kalendarisch älter, nichtgeriatrische Patienten Slow-Go No-Go Hilfsbedürftige, geriatrische Patienten mit leichter Behinderung Hilflose, geriatrische Patienten mit schwersten funktionellen Einschränkungen Zeyfang A, MMW Fortschr Med 2009

20 Geriatrische Syndrome Immobilisation Inkontinenz (Harn, Stuhl) Instabilität/Sturzneigung Kognitive Dysfunktion Depression Exsikkose Mangelernährung Chronische Schmerzen Seheinschränkung Hörstörung Schlafstörung Schwindel Delir Sprachstörung Sigmund T et al. MMW Fortschr Med 2008

21 Graduierung der Therapieziele nach funktioneller Beeinträchtigung HbA1c Zielwerte Go-Go 6,5 7,5 % Kalendarisch älter, nichtgeriatrische Patienten Slow-Go 7 8 % Hilfsbedürftige, geriatrische Patienten mit leichter Behinderung No-Go 8,0 8,5 % Hilflose, geriatrische Patienten mit schwersten funktionellen Einschränkungen Zeyfang A, MMW Fortschr Med 2009 Zeyfang A et al. Diabetologie 2012

22 Therapie nach Diagnose Diabetes mellitus Typ 2 ÖDG Leitlinien 2012

23 Diät 100 Diabetiker in 7 Pflegeheimen, Alter 82 +/- 12 Jahre 54 % Diabetiker Diät vorgeschrieben, zusätzlich zur antidiabetischen Therapie HbA1c 7,26 % (Diabetes Diät) vs. 7,11 % (keine Diät); p=0,27 Bouillet B et al. Diabetes Metab 2010

24 Ernährung im Alter Mangelernährung vermeiden Ausgewogene Mischkost Bedarfsangepasste Kalorienaufnahme Meiden von rasch resorbierbaren Kohlenhydraten

25 Bewegung

26 Medikamentöse Therapie

27 NEU: SGLT-2 Inhibitoren (Dapagliflozin)

28 Glucose-lowering medications and weight profile Range of weight change (kg) in response to diabetes medications 10 Range of weight change (kg) SH Glinides TZD Insulin DPP-4 inhibitor Metformin GLP-1 receptor agonist SGLT-2 Inhibitor Diabetes medications Modifiziert nach Mitri J, Hamdy O. Expert Opin Drug Saf. 2009;8:

29 Fortsetzung Fallbeispiel 1 80 jährige Frau, BMI 28 kg/m 2 HbA1c 8,2 % Sulfonylharnstoff und Metformin

30 Fortsetzung Fallbeispiel 1 Nach 6 Monaten stationäre Aufnahme wegen Schwindel und rezidivierenden Stürzen Letzten Tagen weniger getrunken Therapie: Metformin 500 mg Amaryl (Glimepirid) 3 mg 1-0-0

31 Fallbeispiel 1 CRP Kreatinin Kalium Natrium Chlorid Leukozyten 15 mg/l 1,6 mg/dl 3,4 mmol/l 133 mmol/l 90 mmol/l 10 G/l

32 Fallbeispiel 1 CRP Kreatinin Kalium Natrium Chlorid Leukozyten Glukose 15 mg/l 1,6 mg/dl 3,4 mmol/l 133 mmol/l 90 mmol/l 10 G/l 27 mg/dl

33 Fallbeispiel 1

34 Hypoglykämien im Alter sollten vermieden werden!!!

35 Hypoglykämien im Alter sollten vermieden werden, da es dadurch vermehrt zu Stürzen oder kardiovaskulären Ereignissen kommen kann (Schwartz AV et al. Diabetes Care 2008). Hypoglykämische Episoden bei älteren Personen drücken sich mehr durch neuroglykopenische Symptome (Schwindel, Schwäche, Verwirrtheit) und nicht durch adrenerge Symptome aus. Dadurch können Hypogkykämien übersehen werden (Bremer JP et al. Diabetes Care 2009).

36 Demenz und Hypoglykämien Schwere und häufigere Hypoglykämien sind mit einem erhöhten Risiko einer Demenzentwicklung assoziiert Umgekehrt führt eine schlechte kognitive Leistung zu einem erhöhten Risiko für Hypoglykämien Whitmer Raet al. JAMA 2009; Punthakee Z et al. Diabetes Care 2012

37 Hypoglykämiepotential höheres Risiko Insulin Sulfonylharnstoffe Glinide niedriges Risiko Metformin α-glucosidase Inhibitoren Thiazolidinedione GLP-1 Analoga DPP-4 Inhibitoren NEU: SGLT2 Inhibitoren

38 Fortsetzung Fallbeispiel 1 80 jährige Frau, BMI 28 kg/m 2 Schwere Hypoglykämie mit Fremdhilfe unter Sulfonylharnstoff (Glimepirid) Welche Therapieänderung wäre sinnvoll?

39 Fortsetzung Fallbeispiel 1 80 jährige Frau, BMI 28 kg/m 2 Schwere Hypoglykämie mit Fremdhilfe unter Sulfonylharnstoff (Glimepirid) Neue Therapie: DPP4-Hemmer 1x1 tgl.

40 Fallbeispiel 2 85 jährige Frau, 165 cm, 70 kg, BMI 26 kg/m 2 HbA1c 8,5 % Kreatinin 1,1 mg/dl Bisher Therapie mit Metformin 1000 mg 1-0-1

41 Im hohen Alter Nierenfunktion beachten... Frau, 70 kg, 165 cm, BMI 26 kg/m 2, Kreatinin 1,1 mg/dl Nach der MDRD Formel: 85 Jahre - errechnete GFR 47 ml/min

42 Veränderung der renalen Clearance im Alter bei oft normalem Serum Kreatinin -1 ml/min GFR pro Jahr bei > 70 jährigen Renale Atrophie Renaler Blutfluss Glomerulumfiltrat Fehrman-Ekholm I et al. Scand J Urol Nephrol 2004

43 Abschätzen der GFR mit......modification of Diet in Renal Disease (MDRD) Formel...Chronic Kidney Disease Epidemiology (CKD-EPI) Collaboration Formel

44 OAD Injectables Insulin Liraglutid Exenatid Linagliptin Sitagliptin Vildagliptin Saxagliptin Metformin Acarbose Repaglinid Glimepirid Gliclazid Pioglitazon Gegenwärtige Antidiabetika bei abnehmender Nierenfunktion Dosisreduktion Dosisreduktion Dosisreduktion Dosisreduktion > <30 Hämodialyse Abnehmende GFR Adapted from: Schernthaner G, et al. Nephrol Dial Transplant. 2011;26(2):454 7 (in press) and respective EMEA SmPCs

45 Gegenwärtige Antidiabetika bei abnehmender Nierenfunktion Lixisenatide (Luxumia): Leichte Niereninsuffizienz (GFR ml/min.): Dosisreduktion Mittelschwere Niereninsuffizienz (GFR ml/min.): mit Vorsicht Schwere Niereninsuffizienz (GFR <30 ml/min.): keine Anwendung Dapagliflozin (Forxiga): Anwendung nur bis zu einer GFR > 60 ml/min. möglich Alogliptin (Vipidia): Mittelschwere Niereninsuffizienz: halbe Dosis Schwere Niereninsuffizienz: Vierteldosis

46 DPP4-Hemmer Studiendaten mit Pat. > 75 Jahre vorhanden Gute Wirksamkeit bzw. HbA1c Senkung im Vergleich zu anderen OADs Keine Hypoglykämiegefahr in der Monotherapie Gewichtsneutral Auch bei Niereninsuffizienz einsetzbar

47 Anteil renaler Exkretion der DPP-4 Hemmer *1 Linagliptin *2 Sitagliptin *3 Vildagliptin *4 Saxagliptin *5 Alogliptin 87 % 85 % 75 % % Keine Dosisanpassung und/oder zusätzliches Monitoring 1 Alle anderen DPP-4 Inhibitoren werden primär über die Niere ausgeschieden. Bei abnehmender Nierenfunktion (GFR <50 ml/min) Dosisanpassung empfohlen. Data from multiple trials, includes metabolites and unchanged drug; excretion after single dose administration of [14C] labeled drug 1. Linagliptin Fachinformation 2. Vincent SH et al. Drug Metab Dispos. 2007;35(4): He H, et al. Drug Metab. Dispos (3): Saxagliptin US PI 5. Christopher R et al. Clin Ther. 2008;30(3):

48 DPP-4 Hemmer Unterschiede: Anwendung bei besonderen Patientengruppen Nierenfunktion Leberfunktion Herzinsuffizienz Einschränkung, CrCl Einschränkung Einschränkung NYHA DPP4- Hemmer Mild 50 ml/min Moderat 30-<50 ml/min Schwer/ ESRD < 30 ml/min Mild/Moderat Schwer Kein Hinweis laut Fachinformation Linagliptin* Sitagliptin+ ½ Dosis ¼ Dosis Nicht empfohlen Vildagliptin ½ Dosis ½ Dosis (mit Vorsicht bei Nicht empfohlen Nicht empfohlen Dialyse) Saxagliptin ½ Dosis ½ Dosis (mit Vorsicht anwenden) Nicht empfohlen bei Dialyse (Moderate Einschränkung: mit Vorsicht anwenden) Nicht empfohlen Alogliptin** ½ Dosis ¼ Dosis Nicht empfohlen NYHA III-IV: nicht empfohlen NYHA III-IV: nicht empfohlen NYHA III-IV: nicht empfohlen CrCl = Creatinine Clearance * Laut pharmakokin. Studien ist eine Dosisanpassung bei Leberfunktionsstörung nicht erforderlich. Klinische Erfahrungen liegen jedoch nicht vor. + Da die Dosierung der Nierenfunktion anzupassen ist, wird empfohlen, diese vor der Einstellung auf Januvia und danach regelmäßigen zu untersuchen. ** Eine adäquate Überprüfung der Nierenfunktion wird vor der erstmaligen Behandlung und danach in regelmäßigen Zeitabständen empfohlen Kein klinischer Nachweis erbracht.. Nachweis der Leberfunktion wird vor Therapiebeginn empfohlen und während der Therapie in regelmäßigen Abständen. Dosisreduktion auf 2.5 mg, wenn Saxagliptin mit CYP450 3A4/5 Hemmern kombiniert wird. Modifiziert nach Deacon CF. Diabetes Obes Metab. 2011;13(1):7 18. Nachweis: Fachinformationen

49 Placebo-kontrollierte CV-Outcome Studien mit DPP4-Hemmern Krum H et al. EuropeanJournal of Heart Failure 2014

50 Sulfonylharnstoffe Name Gliclazid Diamicron Gliquidon Glurenorm Glibenclamid Euglucon Glimepirid Amaryl Renale Elimination in % Plasma- HWZ in Stunden Wirkzeit in Stunden , , Aktive Metabolite ab GFR < 30 ml/min. Einsatz vermeiden wegen Gefahr der Akkumulation Ausnahme: Gliquidon

51 Vorteile Sulfonylharnstoffe Rascher Wirkungseintritt Verbesserte postprandiale Blutzuckerwerte Gute HbA1c Senkung Billig

52 Therapiekosten der OADs 30 Tage/1 Monat ( ) 1 Tag ( ) Metformin 1g 4,4 0,15 Diamicron MR 30 mg 4,6 0,15 Amaryl 3 mg 5,45 0,18 Glurenorm 30 mg 12,27 0,41 Actos 30 mg 19,50 0,65 Glucobay 100 mg 23,66 0,79 Vipidia 25 mg 42,4 1,41 Trajenta 5 mg 47,45 1,58 Galvus 50 mg 49,25 1,76 Januvia 100 mg 51,11 1,70 Forxiga 10 mg 51,11 1,70 Kassenverkaufspreis April 2014

53 Nachteile Sulfonylharnstoffe Protrahierte Hypoglykämien Gliclazid < Glimepirid < Glibenclamid Vor allem bei den älteren Patienten und längerer Diabetesdauer mehr Hypos im Vergleich zu jüngeren Patienten Gewichtszunahme Nicht geeignet für den geriatrischen Patienten!!!

54 Fallbeispiel 2 85 jährige Frau, 165 cm, 70 kg, BMI 26 kg/m 2 HbA1c 8,5 % Kreatinin 1,1 mg/dl, egfr 47 ml/min Bisher Therapie mit Metformin 1000 mg 1-0-1

55 Fallbeispiel 2 85 jährige Frau, 165 cm, 70 kg, BMI 26 kg/m 2 HbA1c 8,5 % Kreatinin 1,1 mg/dl, egfr 47 ml/min Bisher Therapie mit Metformin 1000 mg Neue Therapie: Metformin abgesetzt Linagliptin 5 mg begonnen

56 Fallbeispiel 3 79 jähriger Mann, 68 kg, 176 cm, BMI 22 kg/m 2 AG: wiederholte BZ-Entgleisung mit bis zu 300 mg/dl Demenz vom Alzheimertyp, MMSE 20/30 Punkten HbA1c 9 %, Kreatinin 1,0 mg/dl, egfr 58 ml/min. Lebt alleine zu Hause, Heimhilfe 3xtgl. Therapie: Metformin 500 mg Gliclazid MR 30 mg Vildagliptin 50 mg 1-0-1

57 Insulinbedürftigkeit besteht bei......wenn die individuellen Therapieziele mit Diät, Bewegung und oralen Antidiabetika nicht mehr erreicht werden können. Chron. Glukosurie, ungewolltem Gewichtsverlust, Polyurie, Dehydrierung BZ-Werte nüchtern >150 mg/dl, postprandial >300 mg/dl

58 Insulintherapie beim geriatrischen Patienten Möglichkeiten sowie das soziale Umfeld abgestimmt Therapie einfach und möglichst sicher alterstaugliche Insulinspritzgeräte gute Ablesbarkeit durch große Displays einfache und möglichst fehlerfreie Bedienbarkeit bei Bedarf vorgefüllte Fertigspritzen zum Einmalgebrauch mit fixer Vordosierungsoption ÖDG Leitlinien 2012

59 Geldzähltest nach Nikolaus Eignet sich um eine sichere und selbständige Insulininjektion bei Älteren vorhersagen zu können Geldbetrag von 9,80 aus Geldbörse nehmen und zählen lassen (Ziel <45 Sekunden) Feinmotorik, Nahvisus, viuokonstruktive Fähigkeiten Zeyfang A et al. J Am Med Dir Assoc 2012

60 Medikamentöse Therapie Was kann/will der Patient? Chronische Niereninsuffizienz oder hohes Risiko für Nierenfunktionsverschlechterung? Hypoglykämiegefahr? Hypoglykämiewahrnehmung? Blutzucker/HbA1c Ziel? Gefahr von Interaktionen?

61 Zusammenfassung An Diabetes mellitus beim alten Menschen denken Individuelle Ziele definieren Hypoglykämien vermeiden Auf die Nierenleistung (errechnete GFR) achten Insulin rechtzeitig starten

62 Danke für Ihre Aufmerksamkeit!

63

64 Verbesserte funktionalität imalter Villareal DT et al. N Engl J Med 2011

65 CV-Outcome Studien der DPP4 Hemmer TECOS* 60 SAVOR-TIMI53 61 EXAMINE 62 CARMELINA* 63 CAROLINA* 64 DPP4 -Hemmer Sitagliptin Saxagliptin Alogliptin Linagliptin Linagliptin Vergleichs Arm Placebo Placebo Placebo Placebo SH No. of 14,000 16,500 5,400 8,300 6,000 Patienten Studien Beginn Studien Ende Dez 2008 ~2016 Mai 2010 Sept 2013 Okt 2009 Sept 2013 Juli 2013 ~2018 Okt 2010 ~2018 Background Diabetes Therapie jede jede jede jede überwiegend mit Metformin background Schlüssel Einschluss Kriterien vorhergegang. CV Krankheit Hohes Risiko für CV Ereignis Akutes Coronar Syndrom in Anamnese vorhergegang. CV Komplikation und Albuminurie; vorhergegang. CV Komplikation -Evidenz von End-Organ Schaden; 2 spezifizierte CV Risiko Faktoren *Primärer Endpunkt: CV- Tod, nicht fataler Myokardinfarkt, nicht fataler Insult, Hospitalisierung aufgrund einer instabilen Angina Pectoris Primärer Endpunkt: Schwerwiegendes Cardiovaskuläres Ereignis (CV- Tod, nicht fataler Myokardinfarkt, nicht fataler Insult) ClinicalTrials.gov: 60)NCT ; 61) NCT ; 62) NCT ; 63) NCT ; 64) NCT

66 HbA1c Zielwert zwischen 6,0 und 6,5 % Bei kurzer Diabetesdauer Langer Lebenserwartung Keine relevante kardiovaskuläre Komorbidität Leitlinien ÖDG 2012

67 HbA1c Zielwert von 7 % Kann das Therapieziel (HbA1c 6,5 %) nicht komplikationslos und ohne große Gefahr von Hypoglykämien erreicht werden, so ist auch ein HbA1c Zielwert von 7 % zumindest für die Reduktion von mikrovaskulären Spätkomplikationen als ausreichend zu betrachten Leitlinien ÖDG 2012

68 HbA1c Zielwert von 8 % (9 %) Gerade Patienten mit mehreren, schweren Hypoglykämien, eingeschränkter Lebenserwartung, multiplen Spätkomplikationen oder anderen Komorbiditäten profitieren entsprechend der verfügbaren Datenlage nicht von einer strikten Blutzuckerkontrolle. In diesem Patientenkollektiv sind HbA1c Zielwerte bis zu 8 % als ausreichend zu bewerten, nötigenfalls bis 9,0 %. Leitlinien ÖDG 2012

69 Sequentielle Insulintherapie BOT BOT Plus Mischinsulin Basis- Bolus Inzucchi SE et al. Diabetologia 2012

70 Was zählt im Alter? Behinderungsfreie Lebensjahre Lebensqualität Minimierung des Sturzrisikos Möglichst wenig Arzneimittelnebenwirkungen

71 Linagliptin: HbA 1c -Senkung in jeder Altersklasse 50 Jahre p <0, Jahre Jahre 75 Jahre p <0,0001 p <0,0001 p =0,0002 Adjustierte mittlere Veränderung vom Ausgangswert (%) -0,6-0,7-0,7-0,8 n = Mittlerer Ausgangs-HbA 1c (%) 8,2 8, ,1 66 8,0 Subgruppenanalyse gepoolter Daten von 3 randomisierten, placebokontrollierten Phase III Studien: Behandlung in Monotherapie, Add-on zu Metformin, zu Metformin + Sulfonylharnstoff. p-werte für den Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen Patel S et al., EASD 2011, Poster 832-P, Clinical Trial Report.

72 Lancet 2012

73 Das Bild kann zurzeit nicht angezeigt werden. Linagliptin zeigt im Vergleich zu Glimepirid eine Gewichtsreduktion und sehr geringes Hypoglykämierisiko Adjustierte mittlere Gewichtsveränderung vom Ausgangswert kg Full Analysis Set (LOCF) Hypoglykämieinzidenz Anteil der Patienten, treated set (p-value < 0,0001) Glimepirid ,8-fach geringer Glimepirid Linagliptin Wochen Linagliptin Hypoglykämie definiert durch Blutglukose 70 mg/dl Gallwitz B et al. Lancet 2012; 380:

74 NEU: SGLT 2 Inhibitoren (Dapagliflozin) Leitlinie ÖDG 2012

75 Leitlinie ÖDG 2012

76 Inzidenz von Hypoglykämien unter Therapie mit Insulin glargin vs. NPH-Insulin in kontrollierten Studien Diabetes Obes Metab 2010;12: