Wiener Rathaus 17. März Wiener Diabetestag FIT und AKTIV mit Diabetes. Behandlung des Diabetes - das Neueste vom Neuen.

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1 Wiener Rathaus 17. März Wiener Diabetestag 2017 FIT und AKTIV mit Diabetes Behandlung des Diabetes - das Neueste vom Neuen bei Tabletten P. Fasching, Wien

2 Verfügbare Medikamente zur Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 im Jahre 2007 Sulfonylharnstoffe: Gibenclamid, Gliclazid, Glimepiride Metformin: Insulin: Glitazone: Pioglitazon, (Rosiglitazon) Alpha-Glucosidase-Inhibitoren: Acarbose

3 Monotherapy Efficacy * Hypo risk Weight Side effects Me ormin Costs intolerance or contraindica on HbA1c 9% Dual therapy Efficacy * Hypo risk Weight Side effects Costs Healthy eating, weight control, increased physical activity & diabetes education Metformin high low risk neutral/loss GI / lactic acidosis low If HbA1c target not achieved after ~3 months of monotherapy, proceed to 2-drug combination (order not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors): Metformin + Sulfonylurea high moderate risk gain hypoglycemia low Metformin + Thiazolidinedione high low risk gain edema, HF, fxs low Metformin + DPP-4 inhibitor intermediate low risk neutral rare high Metformin + SGLT2 inhibitor intermediate low risk loss GU, dehydration high Metformin + GLP-1 receptor agonist high low risk loss GI high Metformin + Insulin (basal) highest high risk gain hypoglycemia variable Triple therapy Metformin + Sulfonylurea + If HbA1c target not achieved after ~3 months of dual therapy, proceed to 3-drug combination (order not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors): TZD Metformin + Thiazolidinedione + SU Metformin + DPP-4 Inhibitor + SU Metformin + SGLT-2 Inhibitor + SU Metformin + GLP-1 receptor agonist + SU Metformin + Insulin (basal) + TZD or DPP-4-i or DPP-4-i or TZD or TZD or TZD or DPP-4-i Uncontrolled hyperglycemia (catabolic features, BG mg/dl, HbA1c 10-12%) Combination injectable therapy or or or SGLT2-i GLP-1-RA Insulin or or or SGLT2-i GLP-1-RA Insulin or or Basal Insulin + SGLT2-i Insulin or or DPP-4-i Insulin or or Insulin SGLT2-i GLP-1-RA If HbA1c target not achieved after ~3 months of triple therapy and patient (1) on oral combination, move to injectables, (2) on GLP-1 RA, add basal insulin, or (3) on optimally titrated basal insulin, add GLP-1-RA or mealtime insulin. In refractory patients consider adding TZD or SGL T2-i: Metformin + Mealtime Insulin GLP-1-RA Diabetes Care 2015;38: ; Diabetologia 2015; /s or or

4 Wien Klin Wochenschr 2016;128 [Suppl 2): S37-S228 ÖDG Leitlinien 2016

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9 NIAD Antidiabetika-Markt (excl. Insulin) in Österreich 2016 in Packungen % NIAD Markt: Antidiabetika excl. Insulin IMS Abfrage (MAT 12/16)

10 Metformin Glucophage Diabetex Metformin

11 Klinische Wirkung der Biguanide Als Arzneimittel wurden aus der Gruppe der Biguanide vier Vertreter genutzt: Proguanil zur Behandlung der Malaria Metformin, Phenformin und Buformin zur Blutzuckersenkung Phenformin und Buformin wurde 1978 wegen schwerer Nebenwirkungen, v.a. Lactatacidosen, aus dem Handel genommen. Auch Metformin hätte beinahe dieses Schicksal geteilt und war lange bei Diabetologen heftig umstritten (bis Klagsdrohungen). 1998: Rehabilitierung des Metfomins durch die UKPDS (5102 T2DM über 10 Jahre) Seit damals ist Metformin auch international die 1 st -line-therapie bei T2DM. 2008: Die UKPDS-Follow-up Studie zeigt, dass der Metformin-Effekt mindestens 10 Jahre anhält. Kleine Fallzahl, nur bei adipösen Pat.!!!!

12 Metformin krebsprotektiv? Pankreas: eher ja Leber: eher ja Gastro-intestinal: eher ja Brust:? Vor allem bei Hyperinsulinämie, Insulinresistenz, Metabol.Syndrom, Diabetes mellitus

13 Metformin in der Gynäkologie? Polycystisches Ovar Syndrom: eher ja Fertilitätstherapie: eher ja Gestations-Diabetes: keine KI mehr aber nicht beim Stillen! Adipositas/Prädiabetes: keine Zulassung

14 Evaluation of the safety and efficacy of sibutramine, orlistat and metformin in the treatment of obesity A. Gokcel et al., Diabetes, Obesity and Metabolism, 4, 2002, ,57% Reductil 9,06% 9,90% 10% Xenical auch für Acomplia Rimonobant Sibutramine Orlistat Metformin Body mass index decreased with all three therapies, but sibutramine decreased b.m.i. more than orlistat and metformin (p<0.0001).

15 Dosierung bei Patienten mit Niereninsuffizienz Bis Stadium I Stadium II Stadium III Stadium IV Stadium V Nierenerkrankung mit normaler Nierenfunktion Leichte Niereninsuffizienz (NI) Mittelschwere NI Schwere NI Terminale NI bis Hämodialyse GFR (ml/min) > Metformin 1 45 Dapagliflozin 2 1x10mg Canagliflozin 3 1x100mg 1x100mg 45 Empagliflozin 4 1x10-25mg 1x10mg 45 Sitagliptin 5 1x100mg 1x50mg 1x25mg Saxagliptin 6 1x5mg 1x2,5mg Linagliptin 7 1x5mg Alogliptin 8 1x25mg 1x12,5 1x6,25mg nobox Vildagliptin 9 2x50mg 1x50mg 1) Glucophage Fachinformation, Stand Dez ) Forxiga Fachinformation, Stand Nov ) Invokana Fachinformation, Stand Nov ) Jardiance Fachinformation, Stand Feb ) Januvia Fachinformation, Stand Juli ) Onglyza Fachinformation, Stand Apr ) Trajenta Fachinformation, Stand Aug ) Vipidia Fachinformation, Stand Sept ) Galvus Fachinformation, Stand Mai

16 Glitazon (Insulinsensitzer) Pioglitazon Actos (Rosiglitazon = Avandia)

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18 Zeit bis zu fatalem/nicht fatalem Myokardinfarkt (ohne stillem MI)

19 Zeit bis fatalem/nicht fatalem Insult bei Patienten mit/ohne früherem Insult

20 IR als RF für Schlaganfall und Myokardinfarkt Pioglitation verbessert Insulinsensitivität 3876 Patienten mit IR (HOMA IR >3) aber ohne Diabetes mit aktuellen Schlaganfall oder TIA Pioglitazon (n=1939) vs. Plazebo (n=1937), doppel-blind 5 Jahre Dauer Prim. EP: tödlicher oder nicht-tödlicher Schlaganfall oder MCI Kernan WN et al. N Eng J Med 2016

21 IRIS Trial: Pioglitazon in Pat. after stroke/tia Primary Outcome. Kernan WN et al. N Engl J Med DOI: /NEJMoa

22 FDA guidance for industry In December 2008, the US FDA issued guidance to industry for evaluating CV safety in diabetes drugs Placebo controlled, prospective trials On top of standard diabetes therapy Identical (similar- non significantly different? Hba1c CV, cardiovascular; MACE, major adverse cardiovascular events FDA. Guidance for Industry: Diabetes Mellitus Evaluating Cardiovascular Risk in New Antidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes

23 CV Endpunktstudien mit neuen antidiabetischen Therapien Gliptine Alogliptin EXAMINE Saxagliptin SAVOR Timi 53 Sitagliptin TECOS Linagliptin CAROLINA, CARMELINA GLP-1 Analoga Lixisenatide ELIXA Liraglutide LEADER Semaglutide SUSTAIN 6 Exenatide LAR EXSCEL Gliflozine Dapagliflozin DECLARE Timi 58 Canagliflozin CANVAS, CANVAS-R Empagliflozin EMPA REG OUTCOME

24 Gliptine (DPP-IV-Hemmer) Sitagliptin = Januvia Saxagliptin = Onglyza Vildagliptin = Galvus Linagliptin = Trajenta Alogliptin = Vipedia

25 DPP-4 Inhibitoren DPP-4i, welche Dipeptiden ähneln F F F Sitagliptin HO NH 2 O N N O F F N N N F N DPP-4i, welche direkt ins aktive Zentrum des Enzyms binden N N Linagliptin O N O N Xanthinstruktur N N N NH 2 Saxagliptin NH 2 OH O N N N Vildagliptin N H O N N O Alogliptin N N Peptidomimetische DPP-4i Nicht-peptidomimetische DPP-4i Adapted from Deacon CF. Diabetes Obes Metab. 2011; 13: 7 18.

26 CV-Outcome Studien der DPP4 Hemmer TECOS* 60 SAVOR-TIMI53 61 EXAMINE 62 CARMELINA* 63 CAROLINA* 64 DPP4 -Hemmer Sitagliptin Saxagliptin Alogliptin Linagliptin Linagliptin Vergleichs Arm Placebo Placebo Placebo Placebo SH No. of Patienten Studien Beginn Studien Ende 14,000 16,500 5,400 8,300 6,000 Dez 2008 Juni 2015 Mai 2010 Sept 2013 Okt 2009 Sept 2013 Juli 2013 ~2018 Okt 2010 ~2018 Background Diabetes Therapie jede jede jede jede überwiegend mit Metformin background Schlüssel Einschluss Kriterien vorhergegang. CV Krankheit Hohes Risiko für CV Ereignis Akutes Coronar Syndrom in Anamnese vorhergegang. CV Komplikation und Albuminurie; *Primärer Endpunkt: CV- Tod, nicht fataler Myokardinfarkt, nicht fataler Insult, Hospitalisierung aufgrund einer instabilen Angina Pectoris Primärer Endpunkt: Schwerwiegendes Cardiovaskuläres Ereignis (CV- Tod, nicht fataler Myokardinfarkt, nicht fataler Insult) ClinicalTrials.gov: 60)NCT ; 61) NCT ; 62) NCT ; 63) NCT ; 64) NCT vorhergegang. CV Komplikation -Evidenz von End-Organ Schaden; 2 spezifizierte CV Risiko Faktoren

27 Scirica BM et al. N Engl J Med 2013;369: Kaplan Meier Rates of the Primary and Secondary End Points. SAVOR Saxagliptin Primärer Endpunkt Sekundärer Endpunkt

28 SAVOR - Saxagliptin Prespecified Clinical End Points. Scirica BM et al. N Engl J Med 2013;369:

29 TECOS - Sitagliptin Primärer Endpunkt Sekundärer Endpunkt Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz Gesamtmortalität Kaplan Meier Curves for Primary and Secondary Outcomes Green JB et al. N Engl J Med DOI: /NEJMoa (Intention-to-Treat Population).

30 Rates of Composite Cardiovascular Outcomes and Key Secondary Outcomes. TECOS Sitagliptin Hospitalisierung Wegen Herzinsufizienz HR 1.0!! Green JB et al. N Engl J Med DOI: /NEJMoa

31 Zusammenfassung Gliptine Sita-, Saxa-, Alogliptin CV-neutral Saxa- und Alogliptin CAVE Herzinsuffizienz Vildagliptin: keine Endpunktstudie Linagliptin: Endpunktstudie vs. Sulfonylharnstoff im Laufen Generell: nebenwirkungsarm, keine Hypos

32 Gliflozin (sglt-2-hemmer) Dapagliflozin = Forxiga Canagliflozin = Invokana Empagliflozin = Jardiance

33 Existing and novel mechanisms to reduce hyperglycaemia in Type 2 diabetes Insulin-dependent mechanisms Insulin action Thiazolidinediones Metformin Insulin release SUs GLP-1R agonists* DPP4 inhibitors* Meglitinides Insulin replacement Insulin Adipose tissue, muscle and liver Pancreas Insulin-independent mechanism SGLT2 inhibition Glucose utilisation Glucose excretion/caloric loss *In addition to increasing insulin secretion, which is the major mechanism of action, GLP-1R agonists and DPP4 inhibitors also act to decrease glucagon secretion. DPP4, dipeptidyl peptidase-4; GLP-1R, glucagon-like peptide-1 receptor; SUs, sulphonylureas. 1. Washburn WN. J Med Chem 2009;52: ; 2. Bailey CJ. Curr Diab Rep 2009;9:360 7; 3. Srinivasan BT, et al. Postgrad Med J 2008;84:524 31; 4. Rajesh R, et al. Int J Pharma Sci Res 2010;1:

34 Gliflozin: A novel insulin-independent approach to remove excess glucose 1 3 Reduced glucose reabsorption SGLT2 Gliflozin Proximal tubule Gliflozin SGLT2 Glucose Glucose filtration Gliflozin selectively inhibits SGLT2 in the renal proximal tubule *Increases urinary volume by only ~1 additional void/day (~375 ml/day) in a 12-week study of healthy subjects and patients with Type 2 diabetes Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10 18; 2. Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27 35; 3. Hummel CS, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C14 21; 4. Dapagliflozin. Summary of product characteristics. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, Increased urinary excretion of excess glucose (~70 g/day, corresponding to 280 kcal/day*)

35 SGLT2 Inhibitor Outcomes Trials: Summary (2 of 2) Primary endpoint powered for superiority/ power EMPA-REG Outcome Yes/ 80% for a 20% relative risk reduction CANVAS CANVAS-R CREDENCE DECLARE Ertugliflozin CVOT No Yes/TBD Yes/TBD Yes/TBD No Important secondary endpoints 4P-MACE: 3P- MACE + hospitalization for UA, hhf, microvascular composite, micro and macro albuminuria Fasting insulin secretion: HOMA-B, proinsulin:insulin ratio Regression of albuminuria, urinary albumin/creatini ne ratio Time to CV death, non-fatal MI, non-fatal stroke, or hospitalization for CHF or UA hhf, time to CV death, MI, non-fatal stroke, hhf, UA or any revascularizati on Time to CV death, non-fatal MI, non-fatal stroke, or hospitalization for UA Estimated median followup Estimated reporting ~3 years 6 7 years 3 years ~4 years 4 5 years 5 7 years / CHF, chronic heart failure; HOMA-B, homeostatic model assessment of beta cell function; MACE, major adverse cardiovascular events; UA, unstable angina Inzucchi SE, et al. Diab Vasc Dis Res 2015;12:90 100

36 42 countries 590 sites 11,531 pts screened 7,020 pts randomized >97 % completed trial >99 % vital status available Patients with type 2 diabetes at high cardiovascular risk Placebo Randomisation Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg On top of standard of care Target: 691 CV events Zinman B, et al New England Journal of Medicine (DOI: /NEJMoal )

37 EMPA REG OUTCOME Teilnahme österreichischer Studienzentren 10 Zentren in Wien (5 im KAV!), Graz, St.Stefan, Salzburg, Innsbruck, Feldkirch Mit insgesamt 146 PatientInnen!!!!! 37

38 HbA 1c Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg Alle Patienten (inclusive derer, die die Einnahme des Studienmedikaments unterbrochen oder neue Therapien begonnen haben) wurden in diese Mixed model repeated measures-analyse eingeschlossen (Intention-to-Treat). X- Achse: Zeitpunkte mit angemessener Menge verfügbarer Daten für von vornherein geplante Messungen. Zinman B et al. Results of the EMPA-REG OUTCOME Study, 51 th EASD Annual Meeting, September 2015 (Oral Presentation). 38

39 Gewicht Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg Alle Patienten (inclusive derer, die die Einnahme des Studienmedikaments unterbrochen oder neue Therapien begonnen haben) wurden in diese Mixed model repeated measures-analyse eingeschlossen (Intention-to-Treat). X- Achse: Zeitpunkte mit angemessener Menge verfügbarer Daten für von vornherein geplante Messungen. Zinman B et al. Results of the EMPA-REG OUTCOME Study, 51 th EASD Annual Meeting, September 2015 (Oral Presentation). 39

40 Inzidenz (%) Signifikante Verbesserung von kardiovaskuklären Endpunkten unter Empagliflozin 5 Primärer Endpunkt Präspezifizierte sekundäre Endpunkte 3P-MACE Gesamtmortalität CV Tod Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz -14% (p<0.04) -32% (p<0.001) -38% (p<0.001) -35% (p=0.002) 3P-MACE: kombinierter Endpunkt von CV Tod, nicht-tödlicher Herzinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall; Reduktionen als relative Risikoreduktion; 5. Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:

41 EMPA REG OUTCOME Study: Summary of renal results 1 31% p < % p < % p < % p < New or worsening nephropathy or CV death New or worsening nephropathy Progression to macro-albuminuria Doubling of serum creatinine 50% p = % p < % p = 0.25 Initiation of renal replacement therapy Doubling of serum creatinine, initiation of renal replacement therapy or death due to renal disease New onset of albuminuria in patients with normo-albuminuria at baseline Cox regression analyses in patients treated with 1 dose of study drug. Analyses were pre-specified except for the composite of doubling of serum creatinine, initiation of renal replacement therapy, or death due to renal disease. CV, cardiovascular 1. Wanner CH et al. NEJM 2016.

42 Zusammenfassung Gliflozine Empagliflozin: CV-protektiv Gesamtmortalitätssenkung, Wirkungseintritt rasch, Herzinsuffizienz protektiv, Nephro-protektiv Cana- Dapa-, Ertugliflozin: Endpunktstudien im Laufen

43 Jardiance neue Zulassung neuer Standard 4.1 Anwendungsgebiete Jardiance wird zur Behandlung von Erwachsenen mit nicht ausreichend behandeltem Typ-2-Diabetes mellitus als Ergänzung zu Diät und Bewegung angewendet als Monotherapie, wenn Metformin aufgrund einer Unverträglichkeit als ungeeignet erachtet wird zusätzlich zu anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Diabetes Zu Studienergebnissen im Hinblick auf Kombinationen, die Wirkung auf Blutzuckerkontrolle und kardiovaskuläre Ereignisse sowie die untersuchten Populationen siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und Pharmakodynamische Eigenschaften Sowohl die Verbesserung der Blutzuckerkontrolle als auch die Reduktion der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität sind ein integraler Bestandteil der Behandlung des Typ-2-Diabetes. 12. Fachinformation Jardiance 01/2017

44 Neuer Zugang der europäischen Zulassungsbehörde Hyperglykämie Diabetes Typ alte FI: Jardiance ist bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mellitus zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle angezeigt als (.) 4.1. neu/ aktuell: Jardiance wird zur Behandlung von Erwachsenen mit nicht ausreichend behandeltem Typ-2-Diabetes mellitus angewendet 5.1: Sowohl die Verbesserung der Blutzuckerkontrolle als auch die Reduktion der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität sind ein integraler Bestandteil der Behandlung des Typ-2- Diabetes. Glykämische Kontrolle Behandlung von Typ 2 Diabetes Glykämische Kontrolle Kardiovaskuläre Ereignisse 12. Fachinformation Jardiance 01/2017

45 Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes Lixisenatide in acute coronary syndrome, a longterm cardiovascular end point trial of lixisenatide vs placebo Empagliflozin, cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes SUSTAIN 6: cardiovascular and other longterm outcomes with semaglutide in subjects with type 2 diabetes FREEDOM-CVO: placebo-controlled cardiovascular outcomes study examining the safety of ITCA 650 vs placebo

46 Kardio-spezifische Diabetestherapie Metformin: Basistherapie, eher kardioprotektiv Sulfonylharnstoffe: eher neutral (gilt für Gliclazid) Insulin: eher neutral (CAVE: Hypoglykämie!!) Glitazone: Pioglitazon eher vasoprotektiv (CAVE: HF) Gliptine: neutral (CAVE: HF bei Saxa- und Alogliptin) Gliflozine: Empagliflozin kardioprotektiv, hämodynamisch wirksam? Rascher Wirkeintritt, Mortalitätssenkung, Gut bei HF GLP1-RA: Lira-/(Sema)glutide: kardio-/vasprotektiv, (HF = Heart failure) 46

47 Plus Kardiovaskuläre Risikokontrolle LDL-Chol < 70 mg/dl (fast immer) RR /80-90 mmhg RAS-Blockade (falls indiziert) Thrombozytenaggregation (in Sekundärprävention) Lebensstil (Bewegung, Ernährung) Nikotinabstinenz 47

48 Zielwerte der ESC/EAS zur Behandlung der Hypercholesterinämie Das LDL-C-Ziel für Patienten mit sehr hohem CV-Risiko < 70 mg/dl oder eine Reduktion um min. 50 %, falls der LDL-C- Ausgangswert* zwischen 70 und 135 mg/dl liegt Dokumentierte kardiovaskuläre Erkrankung - Myokardinfarkt (MI), - Akutes Koronarsyndrom (ACS) - Koronare Revaskularisation (PCI) - Bypass (CABG) - Andere arterielle Revaskularisationsverfahren - Schlaganfall und transitorische ischämische Attacke (TIA) - Periphere arterielle Verschlusskrankheit (pavk) - Signifikante Plaques (durch Bildgebung dokumentiert**) Diabetes mit weiterem Risikofaktor (z. B. Rauchen, Hypertonie oder Dyslipidämie) oder Endorganschaden (Proteinurie) Schwere chronische Nierenerkrankung (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) SCORE 10% Das LDL-C-Ziel für Patienten mit hohem CV-Risiko*** < 100 mg/dl oder eine Reduktion um min. 50 %, falls der LDL-C- Ausgangswert* zwischen 100 und 200 mg/dl liegt Deutlich erhöhte einzelne Risikofaktoren (z. B. Familiäre Hypercholesterinämie) Mittelgradige chronische Nierenerkrankung (GFR ml/min/1,73 m2) SCORE 5% bis < 10% Klasse I Klasse I Evide nzlevel B Evide nzlevel B * Unbehandelter LDL-C-Ausgangswert ** z. B. Koronarangiographie, Karotis-US *** Alle anderen Diabetiker (bei jungem Typ-1: auch moderates / niedriges Risiko möglich) 1. Catapano A et al ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. EHJ 2016

49 Danke! Leitlinien 2016