Neue Konzepte zur Schlaganfallprävention bei Vorhofflimmern: Perspektiven aus Europa und Kanada

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1 Vorstellung des Profils der neuartigen oralen Gerinnungshemmer zur Schlaganfallprävention bei Vorhofflimmern: Wer, was, warum und wann? Ende 2012 haben drei neuartige orale Gerinnungshemmer (novel oral anticoagulants, NOAC) Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban die Zulassung zur Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern erhalten. [1-3] Die Verfasser der 2012 aktualisierten Leitlinien der European Society of Cardiology (ESC) zum Vorhofflimmern vertreten die Auffassung, dass die orale Gerinnungshemmung mit NOAC der Behandlung mit dosisangepassten Vitamin-K-Antagonisten (VKA) bei der großen Mehrheit der Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern bei Weitem vorzuziehen ist. [4] Da nun mehr Optionen zur oralen Gerinnungshemmung zur Verfügung stehen, muss eine Diskussion über die praktische Anwendung der Empfehlungen aus den Leitlinien stattfinden. In diesem kurzen Artikel sollen daher 4 Fälle präsentiert werden, die für die Patienten mit Vorhofflimmern, denen Sie in der klinischen Praxis möglicherweise begegnen, typisch sind. Zudem soll darauf eingegangen werden, wie sie in dieser neuen therapeutischen Umgebung optimal behandelt werden können. Fall 1: Neu aufgetretenes Vorhofflimmern mit Schlaganfallrisikofaktoren Ein 73-jähriger Mann, der als Bauer aktiv tätig ist, wird in der Herzklinik zur Beurteilung von Palpitationen vorgestellt, die im Verlauf der letzten 6 Monate aufgetreten sind. Vor 8 Jahren hatte er einen Myokardinfarkt erlitten, im Rahmen dessen er mit einem unbeschichteten Metallstent in der rechten Koronararterie behandelt wurde. Hypertonie ist anamnestisch bekannt (190/110 mmhg unter Behandlung). Seine Blutdruckbehandlung wurde kürzlich durch die zusätzliche Gabe von Amlodipin ergänzt. Er gibt keine Schmerzen in der Brust oder Einschränkungen seiner körperlichen Aktivität an, welche u. a. das Heben von Heuballen für seine Kühe umfasst. Aktuelle Medikation: Amlodipin, 5 mg/tag Hydrochlorothiazid, 25 mg/tag Lisinopril, 40 mg/tag Aspirin, 81 mg/tag

2 Körperliche Untersuchung: Blutdruck: 150/88 mmhg; bei erneuter Messung 135/82 mmhg Herzfrequenz: Schläge/Minute, unregelmäßiger Puls mit unterschiedlich kräftigen Pulswellen Gewicht: 88 kg Lungen: schleim- und geräuschfrei EKG: Vorhofflimmern Laborwerte: Hämatokrit: 44 Creatinin: 1,2 Thyreoidea stimulierendes Hormon: normal Ein Echokardiogramm ergab eine normale linksventrikuläre Ejektionsfraktion (EF) mit leichter linksventrikulärer Hypertrophie (LVH), trivialer Mitralklappeninsuffizienz (MI) und einer Größe des linken Vorhofs von 4,5 cm. Welches Schlaganfallrisiko besteht bei diesem Patienten? Wie im ersten Artikel dieser Serie beschrieben, ist die absolute Schlaganfallrate bei Patienten mit Vorhofflimmern vom Alter und von etwaigen Begleiterkrankungen abhängig. Die Leitlinien (2010) der ESC zum Vorhofflimmern hoben die Bedeutung eines auf Risikofaktoren basierenden Ansatzes bei der Stratifizierung des Schlaganfallrisikos hervor. Hierdurch soll bei häufigen Schlaganfallrisikofaktoren eher inklusiv als exklusiv vorgegangen werden. [5] Seit mehr als einem Jahrzehnt wird der CHADS 2 -Score im klinischen Umfeld angewendet. Ihm liegt ein einfaches Beurteilungssystem zugrunde, das auf verschiedenen Patientenmerkmalen basiert (Tabelle 1). [6]

3 Tabelle 1. CHADS 2 -Score-System C CHF 1 Punkt H Hypertonie 1 Punkt A Alter 75 Jahre 1 Punkt D Diabetes 1 Punkt S 2 Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke 2 Punkte CHF = congestive heart failure (dekompensierte Herzinsuffizienz) Analysen aus jüngster Zeit sind zu dem Schluss gekommen, dass dieser Score Einschränkungen unterliegt, da er nur wenige der häufigen Schlaganfallrisikofaktoren umfasst. [7,8] In Anerkenntnis der Einschränkungen des CHADS 2 -Scores empfehlen die Leitlinien (2010) der ESC zum Vorhofflimmern einen auf Risikofaktoren basierenden Ansatz und die Verwendung des (damals neuen) CHA 2 DS 2 - VASc-Scores zur Ergänzung des CHADS 2 -Scores. Der CHA 2 DS 2 -VASc-Score umfasst zusätzliche Risikofaktoren: Alter Jahre, weiblich und Gefäßkrankheit (Tabelle 2). [5]

4 Tabelle 2. Leitlinien (2010) der ESC zum Vorhofflimmern und zur antithrombotischen Behandlung: CHA 2 DS 2 - VASc-Score-System Risikofaktor Score CHF/linksventrikuläre Dysfunktion 1 Hypertonie 1 Alter 75 Jahre 2 Diabetes 1 Schlaganfall/TIA/systemische Embolie 2 Gefäßkrankheit 1 Alter Jahre 1 Geschlecht (d. h. weiblich) 1 Höchstscore 9 CHF = congestive heart failure (dekompensierte Herzinsuffizienz); TIA = transitorische ischämische Attacke Aus Camm AJ, et al. [5] [Hinweis der Redaktion: Eine umfassende Darstellung der Beurteilungssysteme für das Schlaganfallrisiko findet sich im Artikel von Lip in dieser Serie.] Dieser Patient hat einen CHADS 2 -Score von 1 aufgrund seiner anamnestisch bekannten Hypertonie; sein CHA 2 DS 2 -VASc-Score ist jedoch 3 (Hypertonie, Gefäßkrankheit und Alter Jahre). Olesen und Kollegen berechneten in einer landesweiten Kohortenstudie die 1-Jahres-Ereignisraten basierend auf dem CHA 2 DS 2 -VASc- Score: [9] 0 = 0,84 % 1 = 1,75 % 2 = 2,69 % 3 = 3,2 %

5 Sollte dieser Patient mit einem oralen Gerinnungshemmer behandelt werden? In den aktualisierten Leitlinien (2010) der ESC zum Vorhofflimmern wird für Patienten mit einem CHA 2 DS 2 -VASc- Score von 2 eine Behandlung mit einem oralen Gerinnungshemmer...empfohlen, wenn diese nicht kontraindiziert ist (Empfehlungsklasse I). Die Leitlinien empfehlen weiterhin, dass bei den meisten Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern basierend auf dem klinischen Nettonutzen NOAC vor einem dosisangepassten VKA (INR-Wert 2 3 [international normalized ratio]) in Erwägung gezogen werden sollten (Empfehlungsklasse IIa). [4] [Hinweis der Redaktion: Eine umfassende Darstellung der 2012 aktualisierten Leitlinien der ESC zum Vorhofflimmern findet sich im Artikel von Lip in dieser Serie.] Sollte bei empfohlener oraler Gerinnungshemmung weiter Aspirin verordnet werden? Der Patient hat vor längerer Zeit einen Myokardinfarkt erlitten, aufgrund dessen ein unbeschichteter Metallstent implantiert wurde. Allerdings erhöht die gleichzeitige Anwendung von Thrombozytenaggregationshemmern und Gerinnungshemmern (entweder VKA oder NOAC) das Blutungsrisiko signifikant. [10,11] Die ESC-Leitlinien empfehlen bei Patienten mit Vorhofflimmern mit stabiler Gefäßkrankheit (d. h. keine akuten Ereignisse oder Revaskularisation in den letzten 12 Monaten) eine ausschließliche Behandlung mit oraler Gerinnungshemmung. [4] Frequenz- oder rhythmusregulierende Behandlung? Patienten mit neu aufgetretenem Vorhofflimmern sind allgemein berechtigt, eine Kardioversion zum Sinusrhythmus zu versuchen. Die Leitlinien (2010) der ESC zum Vorhofflimmern besagen: [5]

6 Es ist wahrscheinlich, dass es frühzeitig im Verlauf der Behandlung eines Patienten mit Vorhofflimmern einen beschränkten Zeitraum gibt, in dem die Möglichkeit zur Erhaltung eines Sinusrhythmus besteht. [5] Bei Vorhofflimmern von > 48 Stunden oder unbekannter Dauer wird Gerinnungshemmung vor einer elektiven Kardioversion als unabdingbar betrachtet. [5] Ist eine Kardioversion während der Behandlung mit NOAC möglich, wenn die Entscheidung für eine Rhythmusregulierung und die Behandlung mit einem NOAC fällt? Und wie hätte diese zu erfolgen? Eine Analyse der RE-LY-Studie mit Dabigatran hat gezeigt, dass dieser NOAC bei Patienten, bei denen eine Kardioversion erforderlich war, eine geeignete Alternative zu Warfarin darstellte. Die Prüfärzte untersuchten vor, während und 30 Tage nach der Kardioversion insgesamt 1983 Kardioversionen bei 1270 Patienten. Ca. ein Viertel der Dabigatran-Patienten wurde vor der Kardioversion einer transösophagealen Echokardiographie unterzogen, und etwas weniger als 2 % testeten positiv für linksatriale Thromben. Die Raten für Schlaganfälle und starke Blutungen innerhalb von 30 Tagen nach der Kardioversion waren niedrig und mit Warfarin vergleichbar. Dies galt unabhängig davon, ob eine transösophageale Echokardiographie vorgenommen wurde. [12] Eine Unterstudie der ARISTOTLE-Studie zeigte, dass Apixaban nach einer Kardioversion bei der Schlaganfallprävention eine sichere Alternative zu Warfarin darstellte. Während der Studie unterzogen sich insgesamt 577 Patienten einer Kardioversion. Der mittlere Zeitraum bis zur Kardioversion betrug 5 Monate. Während der ersten 90 Tage erlitt keiner der mit Apixaban oder Warfarin behandelten Patienten einen Schlaganfall oder eine systemische Embolie. Nach der Kardioversion trat das zusammengesetzte Ereignis Schlaganfall, systemische Embolie und Myokardinfarkt bei 5 Apixaban- und 6 Warfarin-Patienten auf, wobei der mittlere Follow-up-Zeitraum in der Apixaban-Gruppe 233 Tage und in der Warfarin-Gruppe 393 Tage betrug. [13] In der Phase-III-Zulassungsstudie (ROCKET-AF) für den dritten zugelassenen NOAC, Rivaroxaban, unterzogen sich zu wenige Patienten einer Kardioversion, um die Eignung dieses Wirkstoffs in dieser Situation zu beurteilen. Eine weitere randomisierte klinische Studie mit dem Titel Explore the Efficacy and Safety of Once-daily Oral Rivaroxaban for the Prevention of Cardiovascular Events in Subjects With Nonvalvular Atrial Fibrillation Scheduled for Cardioversion (NCT ) läuft jedoch, und Ergebnisse aus dieser Studie werden Anfang 2014 erwartet. [14]

7 Fall 2: Permanentes Vorhofflimmern, Herzklappenrekonstruktion, koronare Herzkrankheit und Typ- 2-Diabetes mit akutem Koronarsyndrom Eine 81-jährige Frau mit anhaltendem Vorhofflimmern wurde mit Engegefühl in der Brust und Atemnot vorgestellt. Anamnese: Typ-2-Diabetes Transitorische ischämische Attacke (TIA) (2002) Zwölffingerdarmgeschwür mit starker Blutung (2004) Aorto-koronarer Bypass mit Einbringung eines Mitralklappenrings wegen MI (2005) Aktuelle Medikation: Warfarin Metformin Untersuchungen/Eingriff: Gewicht: 58 kg Creatinin-Clearance: ~50 ml/min Echokardiographie: gute linksventrikuläre Funktion, leichte MI, Größe des linken Vorhofs 5,0 cm Angiographie: Linke innere Brustwandarterie, Transplantat der V. saphena zur linken Kranzarterie offen Transplantat der V. saphena zur rechten Kranzarterie zu 100 % okkludiert Native rechte Kranzarterie mit ossaler, langer, signifikanter Läsion Medikamente-freisetzender Stent in rechter Koronararterie implantiert

8 Welcher thrombozytenaggregationshemmende Behandlungsplan ist geeignet? Obwohl nur begrenzte Daten vorliegen, wird eine einjährige Dreifachtherapie (orale Gerinnungshemmung + Aspirin + Inhibitor des P2Y 12 -Thrombozytenrezeptors) nach einem perkutanen Koronareingriff/Stenting empfohlen. [4] Thrombozytenaggregationshemmende Langzeittherapie? Bei dieser Patientin besteht ein hohes Schlaganfallrisiko: CHA 2 DS 2 -VASc-Score von 7 (Alter 75 Jahre, TIA [je 2 Punkte], Diabetes, weiblich, Gefäßkrankheit). Daher sollte sie mit Thrombozytenaggregationshemmung behandelt werden. Nach 1 Jahr ist die orale Gerinnungshemmung mit dosisangepasstem VKA oder NOAC allein für stabile Patienten ausreichend (d. h. keine akuten Ereignisse oder Revaskularisation). [4] Dabigatran oder Rivaroxaban kann in einer höheren Dosis gegeben werden (150 mg Dabigatran zweimal täglich, 20 mg Rivaroxaban einmal täglich). Wenn Apixaban gewählt wird, sollte aufgrund des Alters der Patientin und des niedrigen Körpergewichts die niedrigere Dosis (2,5 mg zweimal täglich) gewählt werden. [1-3] Liegt valvuläres Vorhofflimmern vor? Die aktualisierten Leitlinien (2012) der ESC zum Vorhofflimmern erläutern, dass es keine einheitliche Definition für valvuläres Vorhofflimmern gibt. Die Verfasser verwenden den Begriff valvulär unter Einbeziehung rheumatischer Klappenerkrankungen (vorwiegend Mitralstenose) und prothetischer Herzklappen. Mitralklappenrekonstruktion wie in diesem Fall würde nicht unter diese Definition fallen. [4]

9 Sollte sie einen Protonenpumpenhemmer erhalten? Diese Patientin hatte in der Vergangenheit ein Zwölffingerdarmgeschwür, das vor einigen Jahren zu einer schweren Blutung führte. Angesichts dieser Vorgeschichte sowie ihres Alters und der anamnestisch bekannten TIA besteht ein hohes Blutungsrisiko. Alle beeinflussbaren Risikofaktoren, darunter die Gabe eines Protonenpumpenhemmers (PPI), sind in Erwägung zu ziehen. PPI induzieren das Cytochrom P450 und können somit die Wirkung von Warfarin reduzieren, wodurch der INR- Wert abnimmt. [15] Obwohl die Aufnahme von Dabigatran im Darm ph-abhängig und nachweislich bei mit PPI behandelten Patienten reduziert ist, steht in der [englischen] Fachinformation, dass Dabigatran-Plasmaproben, die im Rahmen der RE-LY-Studie genommen wurden, Folgendes gezeigt haben: Die gleichzeitige Anwendung von Protonenpumpenhemmern... veränderte die Talspiegel von Dabigatran nicht merklich. [1,4] Die englische Rivaroxaban-Fachinformation gibt an, dass die Gabe von 40 mg/tag Omeprazol...keine Auswirkungen auf die Bioverfügbarkeit und die Exposition gegenüber Rivaroxaban hatte. [2] Die Fachinformation für Apixaban erwähnt PPI überhaupt nicht. [3] Fall 3: Paroxysmales Vorhofflimmern, labile INR-Werte Eine 70-jährige Frau mit paroxysmalem Vorhofflimmern, das etwa einmal pro Monat für einige Stunden auftritt, klagte über Atemnot bei körperlicher Anstrengung, was mit Herzinsuffizienz konsistent ist. Sie leidet unter Hypertonie und wird aktuell mit 100 mg Metoprolol XL täglich behandelt. In der Vergangenheit wurde bereits eine Kardioversion durchgeführt.

10 Körperliche Untersuchung/Laborwerte/Untersuchungen: Gewicht: 50 kg Creatinin: 1,4 mg/dl NT-proBNP: 751 Echokardiographie: EF > 55 %, leichte LVH, Größe des linken Vorhofs 5,0 cm Sie erhält seit 1 Jahr Warfarin. In den letzten 6 Monaten waren 4 von 10 INR-Werten im Bereich von 2 3. Es sind keine Blutungen bekannt. Sie ist mit der Warfarin-Therapie zufrieden und genießt die Interaktion mit dem Personal in der Praxis, in der sie gerinnungshemmend behandelt wird. Sollte sie auf einen NOAC umgestellt werden? Bei dieser Patientin besteht ein moderates Schlaganfallrisiko. Ihr CHA 2 DS 2 -VASc-Score ist 3 (weiblich, Alter Jahre, Hypertonie); daher ist unbedingt eine orale Gerinnungshemmungstherapie indiziert. Allerdings sind ihre INR-Werte instabil, da weniger als die Hälfte der INR-Werte in den vergangenen 6 Monaten im Bereich von 2 3 lagen. Eine Umstellung dieser Patientin auf einen NOAC sollte unbedingt in Erwägung gezogen werden. [4] Stellt leichte Herzinsuffizienz mit erhaltener LVEF einen Risikofaktor für Schlaganfall dar? Gemäß den 2012 aktualisierten Leitlinien der ESC zum Vorhofflimmern von 2010 ist anamnestisch bekannte,herzinsuffizienz jedweder Art per se nicht konsistent als Risikofaktor definiert. Das C im CHA 2 DS 2 -VASc-Score steht für dokumentierte moderate bis schwerwiegende systolische Dysfunktion oder kürzlich aufgetretene dekompensierte Herzinsuffizienz mit erforderlicher Einweisung ins Krankenhaus. [4,16,17]

11 Wie sollte bei einer Umstellung der Übergang gestaltet werden? Gemäß den aktualisierten Leitlinien (2012) der ESC zum Vorhofflimmern darf der INR-Wert auf bis auf ca. 2,0 fallen. Die Verfasser heben hervor, wie wichtig die Beachtung der detaillierten Zusammenfassungen in den Fachinformationen der einzelnen NOAC ist. [4] Wie kann die Therapietreue mit NOAC gewährleistet oder verbessert werden? Die Information der Patienten ist unabhängig vom gewählten Wirkstoff für den Erfolg einer oralen Gerinnungshemmungstherapie von entscheidender Bedeutung. Die NOAC haben eine kurze Halbwertszeit, und die Folgen einer ausgelassenen Dosis müssen mit dem Patienten besprochen und Maßnahmen zur zuverlässigen Einhaltung der Therapie ergriffen werden. [4] Fall 4: Permanentes Vorhofflimmern, hohes Blutungsrisiko mit Warfarin Ein 81-jähriger Mann mit permanentem Vorhofflimmern hat Diabetes mit teilweiser peripherer Neuropathie, eingestellter Hypertonie, einem Körpergewicht von 70 kg und einer Creatinin-Clearance von 1,4 mg/dl. Vor 10 Jahren unterzog er sich aufgrund von Brustschmerzen einer Angioplastie. Er nimmt Warfarin und Aspirin ein und hatte vor einigen Monaten leichtes Nasenbluten. Kurz danach stürzte er und brach sich die Hüfte. Damals informierte ihn sein Hausarzt, dass Warfarin zu riskant und Aspirin allein ausreichend sei. Er leidet unter leichter Demenz, lebt aber unabhängig mit seiner Frau und verwendet gelegentlich eine Gehhilfe. Sollte dieser Patient mit einem oralen Gerinnungshemmer behandelt werden? Bei diesem Patienten besteht ein signifikantes Risiko für einen Schlaganfall in Verbindung mit Vorhofflimmern. Mit einem CHA 2 DS 2 -VASc-Score von 5 (Alter 75 Jahre, Diabetes, Hypertonie, Gefäßkrankheit in der Vorgeschichte) sollte er, da keine eindeutigen Kontraindikationen vorliegen, orale Gerinnungshemmung erhalten. Bei ihm liegen jedoch Risikofaktoren für Blutungen vor, die nicht unbedenklich sind: fortgeschrittenes

12 Alter, Stürze in der Vergangenheit (Gebrechlichkeit) und v. a. die Anwendung von Aspirin. Glücklicherweise ist die Anwendung von Aspirin ein veränderlicher Risikofaktor für Blutungen. [5] Obwohl er unter leichter Demenz leidet, sollte die Tatsache, dass er unabhängig mit seiner Frau lebt, keine Kontraindikation für orale Gerinnungshemmung darstellen. Die Verwendung einer Gehhilfe kann das Sturzrisiko zudem reduzieren. Welcher orale Gerinnungshemmer sollte in welcher Dosis zum Einsatz kommen, wenn die Entscheidung für orale Gerinnungshemmung fällt? Obwohl keine INR-Werte im Zielbereich für diesen Patienten dokumentiert sind, scheint er während der Behandlung mit Warfarin (und Aspirin) keine größeren Blutungen erlitten zu haben. Für diesen Patienten wäre angesichts des Blutungsrisikos ein NOAC eine geeignete Wahl. Dabigatran, Rivaroxaban oder Apixaban wären in voller Dosisstärke geeignet. [1-4] Ist Aspirin erforderlich? Die Verfasser der aktualisierten Leitlinien kamen zu folgendem Schluss: Die Evidenz für wirksame Schlaganfallprävention durch Aspirin bei Vorhofflimmern ist gering. Möglicherweise können jedoch Schäden verursacht werden, [18-20] da die verfügbaren Daten schließen lassen, dass das Risiko von schwerwiegenden oder Hirnblutungen bei Gabe von Aspirin sich nicht signifikant vom Risiko bei oraler Gerinnungshemmung unterscheidet, insbesondere bei älteren Menschen. [16,21-23] Die Task Force der ESC zum Vorhofflimmern empfiehlt, die thrombozytenaggregationshemmende Behandlung (einschließlich der Monotherapie mit Aspirin und der Aspirin-Clopidogrel-Kombinationstherapie) auf die wenigen Patienten zu beschränken, die jede Form von oraler Gerinnungshemmung ablehnen, unabhängig davon, ob es sich hierbei um eingestelltes, dosisangepasstes Warfarin oder eines der neuen Medikamente handelt. [4]

13 Schlussfolgerungen Die Verfügbarkeit von NOAC bedeutet eine neue Ära der oralen Gerinnungshemmung, da nun die Anzahl der Patienten mit Vorhofflimmern, die die Vorteile einer Schlaganfallprävention nutzen können, möglicherweise signifikant steigen kann. Mit dem Bekanntwerden neuer Daten verfeinert sich unser Verständnis dieser Arzneimittel und macht eine Optimierung der oralen Gerinnungshemmung für den einzelnen Patienten möglich, so dass die Schlaganfallraten bei verbesserter Sicherheit reduziert werden können. Literatur 1. Dabigatran Prescribing Information. adaxa/pradaxa.pdfaccessed January 4, Rivaroxaban Prescribing Information. Accessed January 4, Apixaban Prescribing Information. January 4, Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, et al focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J. 2012;33(21): European Heart Rhythm Association, European Association for Cardio-Thoracic Surgery, Camm AJ, et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2010;31(19): Gage BF, Waterman AD, Shannon W, Boechler M, Rich MW, Radford MJ. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA. 2001;285(22): Karthikeyan G, Eikelboom JW. The CHADS 2 score for stroke risk stratification in atrial fibrillation friend or foe? Thromb Haemost. 2010;104(1): Keogh C, Wallace E, Dillon C, Dimitrov BD, Fahey T. Validation of the CHADS 2 clinical prediction rule to predict ischaemic stroke. A systematic review and meta-analysis. Thromb Haemost. 2011;106(3):

14 9. Olesen JB, Torp-Pedersen C, Hansen ML, Lip G. The value of the CHA 2 DS 2 VASc score for refining stroke risk stratification in patients with atrial fibrillation with a CHADS 2 score of 0-1: a nationwide cohort study. Thromb Haemost. 2012;107(6): Eikelboom JW, Wallentin L, Connolly SJ, et al. Risk of bleeding with 2 doses of dabigatran compared with warfarin in older and younger patients with atrial fibrillation: an analysis of the randomized evaluation of longterm anticoagulant therapy (RE-LY) trial. Circulation. 2011;123(21): Ruiz-Nodar JM, Marin F, Roldan V, et al. Should we recommend oral anticoagulation therapy in patients with atrial fibrillation undergoing coronary artery stenting with a high HAS-BLED bleeding risk score? Circ Cardiovasc Interv. 2012;5(4): Nagarakanti R, Ezekowitz MD, Oldgren J, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation: an analysis of patients undergoing cardioversion. Circulation. 2011;123(2): Flaker G, Lopes R, Al-Khatib S, et al. Apixaban and warfarin are associated with a low risk of stroke following cardioversion for atrial fibrillation: results from the ARISTOTLE Trial. Eur Heart J. 2012;33(Suppl): Clinical Trials.gov. Explore the efficacy and safety of once-daily oral rivaroxaban for the prevention of cardiovascular events in subjects with nonvalvular atrial fibrillation scheduled for cardioversion. Accessed January 4, Warfarin Prescribing Information. January 4, Friberg L, Rosenqvist M, Lip GY. Evaluation of risk stratification schemes for ischaemic stroke and bleeding in patients with atrial fibrillation: the Swedish Atrial Fibrillation Cohort Study. Eur Heart J. 2012;33(12): Stroke Risk in Atrial Fibrillation Working Group. Independent predictors of stroke in patients with atrial fibrillation: a systematic review. Neurology. 2007;69(6): Olesen JB, Lip GY, Lindardsen J, et al. Risks of thromboembolism and bleeding with thromboprophylaxis in patients with atrial fibrillation: a net clinical benefit analysis using a real world nationwide cohort study. Thromb Haemost. 2011;106(4): Lip GY. The role of aspirin for stroke prevention in atrial fibrillation. Nat Rev Cardiol. 2011;8(10): Ogilvie IM, Welner S, Cowell W, Lip GY. Ischaemic stroke and bleeding rates in real world atrial fibrillation patients. Thromb Haemost. 2011;106(1): Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;364(9):

15 22. Mant J, Hobbs FD, Fletcher K, et al. Warfarin versus aspirin for stroke prevention in an elderly community population with atrial fibrillation (the Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged Study, BAFTA): a randomised controlled trial. Zancet. 2007;370(9586): Rash A, Downes T, Portner R, Yeo WW, Morgan N, Channer KS. A randomised controlled trial of warfarin versus aspirin for stroke prevention in octogenarians with atrial fibrillation (WASPO). Age Ageing. 2007;36(2):