Hepatitis C Welche Behandlung für Genotyp 3?

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1 Hepatitis C Welche Behandlung für Genotyp 3?

2 HCV GT-3 ist der zweithäufigste Genotyp weltweit Schätzungsweise 54.3 Millionen Patienten sind weltweit mit HCV GT3 infiziert Canada 22% France 20% UK 47% 28% Germany China 4% US 12% Spain 20% Japan 1% Brazil 30% GT-3 Other Argentina 18% Pakistan 68% India 71% Australia 31% 1. Messina et al. Hepatology. 2015;61: Sievert. Liver Int 2011;31(suppl 2): Cornberg. Liver Int 2011;31(suppl 2): Kershenobich. Liver Int 2011;31(suppl 2): Germer et al. J Clin Microbiol 2011;49: Public Health England. Hepatitis C in the UK Report. July Pawlotsky et al. J Infect Dis 1995;171: Gower, et al. J Hepatol 2014;61:S45-57.

3 Prävalenz der HCV Genotypen in Deutschland Insgesamt leben in Deutschland bis zu HCV Patienten, davon sind ca. 28% mit GT-3 infiziert 3% 28% 7% 62% Genotyp 1 Genotyp 2 Genotyp 3 Genotyp 4/5/6 Adaptiert nach: Hüppe et al., Epidemiologie der chronischen Hepatitis C in Deutschland; Z Gastroenterol 2007

4 Proportion of patients HCV GT-3 ist mit einer raschen Fibrose-Progression assoziiert Progression to fibrosis stage F3 F4 1a GT-1 or -4, n = 630 GT-2, n = 92, p = 0.4 GT-3, n = 342, p < Years infected Beschleunigte Fibrosierung vermutlich u.a. durch zytopathischen Effekt der durch HCV GT-3 induzierten Steatose 1,2 a Markov modelling of biopsies and genotypes in 1189 Swiss patients with HCV. 1. Tapper and Afdhal. J Viral Hepat 2013;20: Leandro et al. Gastroenterology 2006;130:

5 Prevalence of steatosis (% patients) GT-3 ist mit dem Auftreten von Steatose assoziiert GT-3 Other Hourigan Rubbia-Brandt Adinolfi Westin Poynard Castéra Asselah Rubbia-Brandt Steatose vermutlich für beschleunigte Fibrose-Progression sowie niedrige virologische Ansprechraten (sustained virologic response, SVR) verantwortlich 1 Figure adapted from 1. Asselah et al. Gut 2006;55: Hourigan et al. Hepatology 1999;29: Rubbia-Brandt et al. J Hepatol 2000;33: Adinolfi et al. Hepatology 2001;33: Westin et al. J Hepatol 2002;37: Poynard et al. Hepatology 2003;38: Castéra et al. Gut 2003;52: Asselah et al. Gut 2003;52: Rubbia-Brandt et al. Gut 2004;53:

6 Area of Steatosis, % Area of Steatosis, % Eine erfolgreiche HCV-Behandlung (SVR) reduziert den Schweregrad der Steatose bei GT-3 Patienten Severity of steatosis in pre- and posttreatment liver biopsies using computerassisted morphometric image analysis as well as conventional semiquantitative scoring in 34 patients with GT-3. GT-3: SVR GT-3: No SVR 12 P= P= Pretreatment Posttreatment 0 Pretreatment Posttreatment Erfolgreiche Viruseradikation vollständige Rückbildung der hepatischen Steatose Keine Änderung der Steatose bei GT-3-Patienten, die SVR 12 nicht erreichten GT, genotype; SVR, sustained virologic response Kumar et al. Hepatology. 2002;36:1266.

7 HCC-free survival Zirrhose-Patienten mit HCV GT-3 Infektion haben ein erhöhtes Risiko der Entwicklung eines Leberzellkarzinoms (HCC) Probability of HCC-free survival according to HCV genotype 1.0 p = GT-4 GT-2 GT-1 GT Years Höheres HCC-Risiko bei GT-3 unabhängig von bereits bekannten Risikofaktoren inklusive des Steatosegrads Steatose im GT-3 häufiger, Grad der Steatose nicht mit HCC-Entwicklung assoziiert Retrospective study of 353 patients with cirrhotic HCV in France, prospectively followed and screened for HCC between 1994 and Log-rank test and Cox model were used to compare the incidence of HCC between genotype subgroups. Nkontchou et al. J Viral Hepat 2011;18:e

8 Genotyp 3 Daten aus klinischen Studien und Early Access Programmen

9 VALENCE Phase III Studie: Sofosbuvir + Ribavirin 12 vs 24 Wochen bei behandlungsnaiven und vorbehandelten GT-2 und GT-3 Patienten GT2 und 3; n= 85 GT2: n=73 GT3: n=11 Placebo SOF 400 mg QD + RBV Follow-Up GT3: n=250 SOF 400 mg QD + RBV Tag 1 Woche 12 Woche 24 Select baseline characteristics: N = 419 GT 2 (22%); GT 3 (78%) Previously treated: 58%; 30% non response 21% with cirrhosis Cirrhosis definition: Liver biopsy showing cirrhosis Fiboscan (in countries where locally approved) showing cirrhosis or results >12.5 kpa FibroTest score of >0.75 AND an AST:platelet ratio index (APRI) of >2 during Screening GT, genotype; HCV, hepatitis C virus; QD, once daily; RBV, ribavirin; SOF, sofosbuvir; SVR 12, sustained virologic response at posttreatment week 12. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2014;370:

10 SVR 12, % VALENCE: 24 Wochen SOF + RBV bei GT-3 Patienten 24 Weeks SOF + RBV: SVR 12 Rates By Treatment Experience in GT-3 Patients Safety: % Overall % 92% Naive, Noncirrhotic Naive, Cirrhotic 87% Experienced, Noncirrhotic 60% Experienced, Cirrhotic 4% schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs), wenige Therapieabbrüche aufgrund Unerwünschter Ereignisse (AEs) (<1%) häufigste AEs (in 45 15% der Patienten): - Kopfschmerzen (30%) - Erschöpfung (30%) - Juckreiz (27%) - Asthenie (21%) - Übelkeit (13%) - Schlaflosigkeit (16%). GT, genotype; HCV, hepatitis C virus; QD, once daily; RBV, ribavirin; SOF, sofosbuvir; SVR 12, sustained virologic response at posttreatment week 12. Zeuzem et al. AASLD Abstract 1085.

11 SVR 12 (% patients) HCV-TARGET Register (Real-life Kohorte): SVR 12 -Raten % 80 67% /14 87/ GT-3 SOF + Peg /RBV (12 weeks) GT-3 34 SOF + RBV (24 weeks) 9 13 Relapser 1 7% 36 28% Viral breakthrough 0 0% 2 2% Non-responder 1 7% 0 0% Non-virologic failure 0 0% 5 4% Niedrigere SVR 12 -Raten im Real-life Setting als in Valence Studie GT-3 weiter problematisch GT, genotype; HCV, hepatitis C virus; QD, once daily; RBV, ribavirin; SOF, sofosbuvir; SVR 12, sustained virologic response at posttreatment week 12. Adapted from Welzel et al. AASLD Poster 1057.

12 SVR 12 (%) HCV-TARGET: SVR 12 -Raten bei GT-3 Patienten mit SOF + RBV für 24 Wochen GT-3 Cirrhotic GT-3 Cirrhotic GT-3 Noncirrhotic GT-3 Noncirrhotic TN TE TN TE SVR % 20 44% 31 86% 20 87% Relapse % % % % Viral breakthrough 0 0% 0 0% 1 3% 1 4% Non-responder 0 0% 0 0% 0 0% 0 0% Non-virological failure 2 8% 2 4% 1 3% 0 0% TE, treatment-experienced; TN, treatment-naïve GT, genotype; HCV, hepatitis C virus; QD, once daily; RBV, ribavirin; SOF, sofosbuvir; SVR 12, sustained virologic response at posttreatment week 12. Adapted from Welzel et al. AASLD Poster 1057.

13 BOSON Studie: SOF + RBV für 16 oder 24 Wochen versus SOF + PEG + RBV für 12 Wochen bei GT-3 Patienten* Patients stratified by cirrhosis HCV genotype and prior HCV treatment n=196 SOF + RBV SVR 12 n=199 SOF + RBV SVR 12 n=197 SOF + PEG / RBV SVR 12 Tag 1 Woche 12 Woche 16 Woche 24 Woche 28 Woche 36 Inclusion criteria: GT-2- TE with cirrhosis GT-3- Treatment-naïve and experienced with or without cirrhosis Platelets 60,000 cells/mm 3 * einige GT-2 Patienten eingeschlossen GT, genotype; HCV, hepatitis C virus; QD, once daily; RBV, ribavirin; SOF, sofosbuvir; SVR 12, sustained virologic response at posttreatment week 12. Foster GR. et al. EASL Abstract L05.

14 SVR 12 (%) BOSON Studie: SVR 12 bei GT-3 Patienten stratifiziert nach Vortherapie und Zirrhose-Status SOF + RBV 16 weeks SOF + RBV 24 weeks No Cirrhosis Cirrhosis Treatment Naïve SOF + PEG/RBV 12 weeks No Cirrhosis Cirrhosis Treatment Experienced Patient population 92% GT-3 (N=544) 53% TE 37% cirrhotic SOF + RBV schneidet schlecht ab INF in der deutschen Leitlinie nicht empfohlen Error bars represent 95% confidence intervals. GT, genotype; HCV, hepatitis C virus; QD, once daily; RBV, ribavirin; SOF, sofosbuvir; SVR 12, sustained virologic response at posttreatment week 12. Foster GR. et al. EASL Abstract L05.

15 ALLY-3 Studiendesign: SOF + DCV 12 Wochen bei GT-3 Patienten GT-3 Therapie-naiv N = 101 Therapie-erfahren N = 51 Open-label DCV 60 mg + SOF 400 mg 1x/tägl. DCV 60 mg + SOF 400 mg 1x/tägl. Follow-Up Follow-Up Tag 1 Woche 12 Woche 24 Einschlusskriterien: Therapienaiv oder erfahren Einschließlich Patienten mit kompensierter Zirrhose: - Leberbiopsie (METAVIR F4) - FibroScan (>14.6 kpa) - FibroTest score 0.75 und APRI >2 Ausschlusskriterien: - Vorherige Behandlung mit NS5A-Inhibitoren - Intoleranz vorheriger SOF + RBV Behandlung - HCC - Koinfektion mit HIV oder HBV Nelson et al. Hepatol 2015;61(4):

16 ALLY-3 Studie: Hohe SVR 12 -Raten bei GT-3 Patienten ohne Zirrhose Overall Treatment-naive Treatment-experienced 69 SVR 12, % a Absent Present Absent Present Absent 9 13 Present Cirrhosis b,c 12 Wochen SOF + DCV hohe Heilungsraten bei nicht-zirrhotischen GT-3 Patienten Niedrige SVR 12 -Raten bei Zirrhose Patienten früher behandeln SVR 12 defined as HCV RNA levels <LLOQ of 25 IU/mL a, either detectable or undetectable, at posttreatment Week 12 Assessed using the Roche HCV COBAS TaqMan Test v2.0 (LLOQ 25 IU/mL). Among patients with cirrhosis, 34% (11/32) had baseline platelet counts < 100,000/mm3; a HCV RNA <LLOQ (25 IU/mL), detectable or undetectable; error bars reflect 95% Confidence Intervals (CI). b Cirrhosis status determined in 141 patients by liver biopsy (METAVIR F4), FibroScan (> 14.6 kpa), or FibroTest score 0.75 and APRI (aspartate aminotransferase to platelet ratio index) > 2. c Cirrhosis status for 11 patients was missing or inconclusive (FibroTest score > 0.48 to < 0.75 or APRI > 1 to 2).DCV, daclatasvir; SOF, sofosbuvir; SVR 12, sustained virologic response at posttreatment week 12.

17 ALLY-3: Safety & Resistenzanalyse Gutes Verträglichkeitsprofil (1 SAE) Häufigste unerwünschte Ereignisse: Kopfschmerzen (20%), Fatigue (19%), Übelkeit (12%), Durchfall (9%) 10/14 Patienten mit NS5A-A30 Polymorphismus zu Baseline erreichten SVR 12 7/13 Patienten mit NS5A-Y93H zu Baseline erreichten SVR 12 Keine Resistenz-assoziierten NS5B RAVs zu Baseline oder Relapse Modified according to Nelson DR, et al. Hepatol ;61(4):

18 ZUSAMMENFASSUNG: GT-3 Patienten ohne Zirrhose Hohe Ansprechraten mit 12 Wochen DCV + SOF bei Patienten ohne Zirrhose Bei GT-3 Patienten mit Zirrhose fallen die SVR 12 -Raten stark ab Ungenügende Ansprechraten im Real-Life Setting bei SOF + RBV für 24 Wochen (TARGET Register) Regime mit Interferon nicht mehr als Standardtherapie empfohlen

19 EASL Empfehlungen für die Therapie der HCV Infektion bei Patienten ohne Leberzirrhose HCV-monoinfected or HCV/HIV coinfected patients with chronic HCV without cirrhosis a GT, genotype; HCV, hepatitis C virus; PegIFN-α, pegylated interferon alfa; RBV, ribavirin. a Treatment-naïve patients and patients who failed a treatment based on PEG-IFNα +RBV EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C J Hepatol doi: /j.jhep

20 Kasuistik 1 39 jähriger Mann, ehemals iv-drogenabhängig, seit 5 Jahren stabil substituiert (Methadon), selten Cannabiskonsum, therapienaiv, HCV Genotyp 3, F0/F1 Fibrose Bisher keine Therapie wegen Angst vor Nebenwirkungen Patient wünscht dringend Therapie (neue HCV negative Partnerin) Begleiterkrankungen / Komplikationen: Chronische Bronchitis Nikotinabusus Selten Cannabiskonsum Selten Alkohol Patienten-Informationen Behandlungsvorschlag: 12 Wochen DCV/SOF aufgrund von ALLY-3 Daten (97% SVR 12 ) gemäß Fachinformation DCV und Leitlinienempfehlung

21 Herausforderung GT-3 und Zirrhose: Welche weiteren Studien und Daten gibt es?

22 SVR12 (% patients) ALLY-1: DCV + SOF + RBV über 12 Wochen bei GT-3 Patienten mit Zirrhose Advanced cirrhosis cohort n = a 1b HCV Genotype Ribavirin verbessert die SVR12 Raten bei GT-3 Patienten mit Zirrhose Fachinformation DCV + SOF +/- RBV für 24 Wochen bei zirrhotischen GT-3 Patienten Modifiziert nach Poordad F, et al. Hepatology doi: /hep.28446

23 Compassionate Use Programm CUP (AI ): Daclatasvir Härtefallprogramm in Deutschland und Europa Beschreibung: Härtefallprogramm von Daclatasvir in Deutschland im April 2014 durch das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfARM) genehmigt, um Patienten vor Marktzulassung den Zugang zu Daclatasvir zu ermöglichen 1 Nur Patienten mit chronischer HCV-Infektion und hohem Dekompensationsoder Mortalitätsrisiko innerhalb von 12 Monaten Nur Patienten ohne alternative Therapieoption Methode: rein deskriptive Analyse open-label Daclatasvir 60 mg kombiniert mit Sofosbuvir 400 mg 1 x täglich über 24 Wochen modifiziert nach Härtefallprogramm / Compassionate Use, Zugriff

24 European Multicenter Compassionate Use Program (AI , Härtefallprogramm) Behandlungsprotokoll 1 Tag 1 Woche 24 Woche 36 Woche 48 Woche 72 Daclatasvir + Sofosbuvir ± Ribavirin 1x täglich* ) Follow-Up Zusätzliches optionales Follow-Up SVR 12 SVR 24 N = 482 Zusätzliche Gabe von Ribavirin nach Ermessen des Arztes Primäres Ziel Patienten mit chronischer HCV-Infektion und hohem Dekompensations- oder Mortalitätsrisiko den Zugang zur Therapie mit Daclatasvir ermöglichen, die keine andere Therapieoption zum aktuellen Zeitpunkt hatten Patienten Mit weit fortgeschrittener Lebererkrankung, d. h. mit einem hohen Risiko für eine Leberdekompensation oder Tod innerhalb von 12 Monaten * Dosisanpassungen von Daclatasvir erlaubt für Patienten mit gleichzeitiger antiretroviraler Therapie; Welzel et al. Daclatasvir plus Sofosbuvir with or without ribavirin for the treatment of HCV in patients with severe liver disease: Interim results of a multicenter compassionate use program. J Hepatol 2015; 62: S619, P0772

25 Härtefallprogramm: Auswertung der GT-3 Population All Treated Patients N = 485 All Treated GT 3-Infected Patients N = 102 Safety Population N = 102 Excluded from this interim analysis, N = 20 a Did not reach posttreatment Week 12, n = 7 Missing data (not caused by death or treatment discontinuation due to AE), n = 13 Efficacy Population N = 82 Primary Efficacy Analysis (mitt): Patients with missing data who died, discontinued treatment due to AEs, or had virologic breakthrough/relapse before posttreatment Week 12 were classified as failures Safety Analysis: Clinical (AEs, serious AEs, AEs leading to discontinuation, and deaths) and laboratory abnormalities a All patients had HCV RNA < LLOQ, TD or TND, at EOT (Week 24) or at the last available assessment. 1. Pol S, et al. Liver Intl 2014;34:(18 23); 2. Nelson D, et al. Hepatology; 2015;61(4): ; 3. EU CUP, AI ; ClinicalTrials.gov identifier NCT

26 HCV RNA < LLOQ, TD or TND % ± 95% CI Härtefallprogramm bei Patienten mit weit fortgeschrittener Lebererkrankung: Wirksamkeit bei GT-3 SVR 12 (mitt) DCV + SOF DCV + SOF + RBV All Patients Not Achieving SVR Breakthrough Relapse Discontinuation (AE) Death a Breakthrough: confirmed on-treatment HCV RNA 1 log 10 IU/mL over nadir, or LLOQ if previously < LLOQ, TD or TND; Relapse: confirmed HCV RNA LLOQ during any posttreatment visit following HCV RNA < LLOQ, TD or TND, at end-of-treatment; a Includes 1 patient who died during follow-up period; HCV RNA < LLOQ at post-treatment Week Pol S, et al. Liver Intl 2014;34:(18 23); 2. Nelson D, et al. Hepatology; 2015;61(4): ; 3. EU CUP, AI ; ClinicalTrials.gov identifier NCT

27 ZUSAMMENFASSUNG: GT-3 Patienten mit Zirrhose Gute Ansprechraten mit 12 Wochen DCV + SOF + RBV in der Ally-1 Studie Hohe Ansprechraten mit 24 Wochen DCV + SOF ± RBV im Compassionate Use Programm Regime mit Interferon nicht mehr als Standardtherapie empfohlen

28 EASL Empfehlungen für die Therapie der HCV Infektion bei Patienten mit Leberzirrhose HCV-monoinfected or HCV/HIV coinfected patients with chronic HCV with compensated (CP-A) cirrhosis a a Treatment-naïve patients and patients who failed a treatment based on PEG-IFNα +RBV CP-A, Child-Pugh Class A; GT, genotype; HCV, hepatitis C virus; PegIFN-α, pegylated interferon alfa; RBV, ribavirin. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C J Hepatol doi: /j.jhep

29 Kasuistik 2 Patienten-Informationen 53 jähriger Mann, Begleiterkrankung/Komplikationen: Depression portaler Hypertonus Aszites Z.n. Varizen 3. Grades Medikation: Spironolacton/Furosemid Propanolol Labor / Klinik HCV Genotyp 3 Bilirubin 4,3 mg/dl; Albumin 30 mg/dl; INR 1,6; Thrombozyten /μl; Kreatinin 1,5 mg/dl / GFR 40 ml/min; MELD 21 CHILD Pugh B Fibroscan 36,7 kpa = Leberzirrhose Klinisch stabil, Gelistet zur Leber-Tx Dringliche Indikation bei Zirrhose / HCC Risiko Behandlungsvorschlag: 24 Wochen DCV + SOF +/- RBV aufgrund von Härtefallprogramm Daten gemäß Fachinformation DCV und Leitlinienempfehlung.

30 ZUSAMMENFASSUNG GT-3 Patienten und Therapie schlechtere Prognose bei Patienten mit HCV GT-3 Infektion GT-3 Patienten mit hohem therapeutischem Bedarf Heilung der HCV-Infektion (SVR 12 ) verbessert Prognose generell HCV Patienten möglichst vor Auftreten einer Zirrhose behandeln 24 Wochen SOF + RBV: keine optimale Option für GT-3 Patienten 12 Wochen DCV + SOF: SVR 12 über 90% bei GT-3 Patienten ohne Zirrhose 24 Wochen DCV + SOF ± RBV: Hohe Heilungsraten bei GT-3 Patienten mit Zirrhose