SUCCESS - C - Studie Kurzprotokoll Version 1.4

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1 SUCCESS - C - Studie Kurzprotokoll Version 1.4 Multizentrische, prospektiv randomisierte Phase III Studie zum Vergleich von FEC- Doc-Chemotherapie versus Doc-C-Chemotherapie, sowie dem Einfluss einer Lebensstil - Intervention beim HER2/neu negativen Mammakarzinom in Kooperation mit : Institut Jules Bordet 1

2 Studienleitung (LKP, PI): Prof. Dr. W. Janni Klinikum der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf - Frauenklinik Koordinationszentrum für Klinische Studien Moorenstraße 5 D Düsseldorf Tel: Tel: Fax: Studiensekretariat: Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität München Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Innenstadt Studienzentrum Onkologie Maistraße 11 D München Tel: Studiensekretariat Tel: Studienärzte Fax: Fax success@med.uni-muenchen.de SAE Management: Frauenklinik der Heinrich Heine Universität Düsseldorf, Studienzentrale U. Ortmann, J. Salmen, P. Hepp, U. Demuth, D. Krings, E. Becker Phone: Fax: Quality Management: Koordinationszentrum für Klinische Studien (Leitung: Prof. Ohmann) Klinikum der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf Moorenstraße Düsseldorf Co-Studien-Direktoren: Prof. Dr. M.W. Beckmann Erlangen Prof. Dr. W. Lichtenegger, Berlin Prof. Dr. H. Hauner, München Prof. Dr. H. Sommer, München Lebensstil - Intervention: Verantwortlich: Prof. Dr. H. Hauner Else Kröner-Fresenius-Zentrum für Ernährungsmedizin Technische Universität München Am Forum 5 D Freising-Weihenstephan Klinikum rechts der Isar Ismaninger Straße 22 D München in Kooperation mit: Fa. almeda AG Rosenheimer Straße 116 a München Translationales Forschungsprogramm (Chair: Dr. Brigitte Rack, LMU München) in Kooperation mit: Prof. Dr. P. Fasching Universitätsfrauenklinik Erlangen, Prof. Dr. K. Pantel Institut für Tumorbiologie Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Prof. Dr. A. Schneeweiss, Dr. N. Marmé Universitätsklinik Heidelberg Dr. B. Rack Universitätsfrauenklinik München PD Dr. M. Ignatiadis, Dr. C. Sotiriou Jules Bordet Institute, Brüssel Randomisation und CRO: Alcedis GmbH Winchesterstr. 2 D Gießen (Europaviertel) Tel: Fax: info@alcedis.de Statistik: Estimate GmbH Chair Advisory Board: Konrad-Adenauer-Allee 1, D Augsburg Prof. Dr. A. Schneeweiss, Heidelberg Tel: ; Fax: ; info@estimate.de Chair Steering Commitee: Dr. H.J. Hindenburg, Berlin 2

3 Zielsetzung der Studie Hauptzielkriterium: Das primäre Studienziel ist der Vergleich der rezidivfreien Überlebenszeit nach Randomisierung von Patientinnen, die adjuvant 3 Zyklen Epirubicin-5-Fluorouracil- Cyclophosphamid(FEC)-Chemotherapie, gefolgt von 3 Zyklen Docetaxel (D)- Chemotherapie versus 6 Zyklen Docetaxel-Cyclophosphamid(DC) Chemotherapie erhalten, sowie der Vergleich der rezidivfreien Überlebenszeit nach Randomisierung bei Patienten die eine individualisierte Lebensstil-Intervention (mit moderater Gewichtssenkung) erhalten vs. allgemeine Empfehlungen für einen gesunden Lebensstil. Sekundäre Zielkriterien: Gesamtüberleben nach Randomisation Lokalrezidivfreies Überleben Fernmetastasenfreies Überleben Toxizität und Kardiotoxizität Änderung der Lebensqualität definiert nach EORTC QLQ-C30 und QLQ-BR23 Häufigkeit von Zweitkarzinomen Körpergewicht nach 6,12,24,36,48 und 60 Monaten verglichen zur Baseline Weitere medizinische Endpunkte wie die Inzidenz von Diabetes und kardiovaskulären Erkrankungen Ernährungs-Biomarker nach 12 Monaten verglichen mit der Baseline Compliance Ergebnisse des translationalen Forschungsprogramms (s.u.) Effektivität der antiemetischen Prophylaxe Weitere wissenschaftliche Ziele: Prädiktiver und prognostischer Wert minimaler Residuen im peripheren Blut (siehe Protokoll), sowie anderer MRD-Marker Evaluierung genomischer Veränderungen in Hinsicht auf die Tumorbiologie, Behandlungseffizienz und systemische Toxizität von Antitumor-Medikation Evaluierung von Adipokinen als prognostische Marker des krankheitsfreienund Gesamt-Überlebens 3

4 Einschlusskriterien [1.] Primäres epitheliales invasives Mammakarzinom pt 1-4, pn 0-3, pm 0 [2.] Her2/neu negativer Tumor (IHC neg. oder 1+ oder FISH neg.) [3.] Histologischer Nachweis axillärer Lymphknotenmetastasen pn 1-3 oder nodal negative high-risk Patientinnen N 0/, definiert als pt >2 oder histopathologisches Grading 3 oder Alter 35 oder negativer Hormonrezeptorstatus [4.] R0-Resektion des Primärtumors (Resektionsränder frei von invasiven Karzinomanteilen), vor maximal 6 Wochen [5.] Frauen älter als 18 Jahre [6.] Allgemeinzustand 2 auf der ECOG-Skala [7.] Adäquate Knochenmarksreserve: Leukozyten 3.0 x 10 9 /l und Thrombozyten 100 x 10 9 /l [8.] GOT, GPT, Alkalische Phosphatase innerhalb der 1,5-fachen Obergrenze des jeweiligen Referenzlabors. Bilirubin im Normalbereich. [9.] Patientin ist willens an der telefonbasierten Lebensstil-Intervention teilzunehmen [10.] Gewährleistung regelmäßiger Nachsorge während der Studiendauer [11.] Verständnis des Studienkonzepts und schriftliche Einverständniserklärung Ausschlusskriterien [12.] Inflammatorisches Mammakarzinom [13.] Vorangegangene oder gleichzeitige Therapie mit anderen zytotoxischen oder antineoplastischen Medikamenten, die nicht Teil dieser Studie sind [14.] Zweitkarzinom (außer In-situ-Karzinom der Cervix uteri oder adäquat behandeltes Basaliom) [15.] Manifeste kardiale Vorschädigung (Kardiomyopathie mit verminderter Ventrikelfunktion (NYHA > II), therapiebedürftige Arrhythmien mit Einfluss auf die LVEF, Z.n. Myokardinfarkt oder Angina pectoris innerhalb der letzten 6 Monate, medikamentös nicht eingestellter Hypertonus) [16.] Jede bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Docetaxel, Epirubicin, Cyclophosphamid oder sonstigen Studienmedikamente [17.] Verwendung eines Studienmedikaments innerhalb der letzten 3 Wochen vor Einschluss [18.] Patientinnen in Schwangerschaft oder Stillzeit (bei prämenopausalen Frauen muss sichere Kontrazeption gewährleistet werden: IUP oder Sterilisation) [19.] Diabetes mellitus Typ 1 oder insulinabhängiger Diabetes mellitus Typ 2 [20.] Wesentliche Störungen der Absorptions- oder Verdauungsfähigkeit, die eine Anwendung der Studiendiät verbieten [21.] Eigenanamnestische Unfähigkeit einen Kilometer in beliebiger Geschwindigkeit zu gehen [22.] Kardiovaskuläre, respiratorische oder muskuloskelettale Erkrankungen oder Gelenkprobleme, die eine moderate körperliche Betätigung verhindern. Dazu zählt nicht eine moderate Arthritis [23.] Psychiatrische Störungen, die eine Teilnahme an der Intervention unmöglich machen [24.] Patienten, die die deutsche Sprache nicht ausreichend beherrschen, um das Wesen der Studie oder die enthaltenen Interventionsmaßnahmen zu verstehen 4

5 Studiendesign Arm AB FLOW-CHART Arm BA R R Arm AA Arm BB Endokrine Therapie MRD-Überwachung im peripheren Blut LEGENDE Docetaxel 75 mg/m² Cyclophosphamid 600 mg/m² 5- FU 500 mg/m² Epirubicin 100 mg/m² Cyclophosphamid 500 mg/m² q3w q3w Interventionsgruppe Telefonbasierte individualisierte Lebensstil- Intervention: Gewichtssenkung, Ernährungsumstellung, regelmäßige körperliche Bewegung Docetaxel 100 mg/m² q3w Kontrollgruppe Allgemeine Empfehlungen für einen gesunden Lebensstil Endokrine Therapie Prämenopausale Frauen: Tamoxifen 20 mg täglich p.o. x 5 a Postmenopausale Frauen ohne zirkulierende Tumorzellen: Exemestan täglich p.o. x 5 a Postmenopausale Frauen mit zirkulierenden Tumorzellen: Exemestan täglich p.o. x 5 a oder (Randomisierung) Tamoxifen 20mg tägl. p.o. x 2a und Switch zu Exemestan tägl. p.o. x 3a GnRH x 2 a bei prämenopausalen Frauen und weiteren Kriterien wie im Protokoll beschrieben 5

6 Erste Randomisation A: AA: 3 Zyklen 5-Fluorouracil 500 mg/m² und Epirubicin 100 mg/m² und Cyclophosphamid 500 mg/m² i.v. q3w x 3 verabreicht an Tag 1, Wiederholung an Tag 22, gefolgt von 3 Zyklen Docetaxel 100 mg/m² i.v. q3w x 3 verabreicht an Tag 1, Wiederholung an Tag 22 AB: 6 Zyklen Docetaxel 75 mg/m² i.v und Cyclophosphamid 600 mg/m² i.v. q3w x 6 zusammen verabreicht an Tag 1, Wiederholung an Tag 22 Alle Patienten mit einem BMI von kg/m² bei Einschluss unterlaufen die folgende Randomisation: Zweite Randomisation B: BA: Individualisiertes Lebensstil-Interventions-Programm mit moderater Gewichtsreduktion mittels Ernährungsumstellung und körperlicher Aktivität im Rahmen einer zweijährigen standardisierten und strukturierten, Telefonintervention, unterstützt durch Schulungsmaterial. BB: Allgemeine Empfehlungen für einen gesunden Lebensstil Bestrahlung: Alle Patientinnen nach brusterhaltender Therapie erhalten obligat eine Strahlentherapie. Patientinnen nach Mastektomie erhalten eine adjuvante Radiatio, wenn mindestens einer der im Studienprotokoll genannten zusätzlichen Risikofaktoren vorliegt. 6

7 Endokrine Therapie: Endokrine Anschlussbehandlung bei positivem Hormonrezeptorstatus (Östrogen- u/o Progesteronrezeptor ab 10 %). Beginn nach Abschluss der Chemotherapie. Dritte Randomisation Bei Patientinnen mit zirkulierenden Tumorzellen im Blut nach Abschluss der Chemotherapie wird die dritte Randomisation zur Durchführung der endokrinen Therapie vorgenommen. Ausgangssituation Prämenopausale Patientinnen vor Chemotherapie Falls Patientin < 40 Jahre oder LH < 20 mie/ml, FSH < 20 mie/ml und E 2 > 20 pg/ml (unabhängig vom Lymphknotenstatus) nach Ende der Chemotherapie Postmenopausale Patientinnen vor Chemotherapie ohne zirkulierende Tumorzellen (CTC) Dritte Randomisation: Postmenopausale Patientinnen vor Chemotherapie mit zirkulierende Tumorzellen (CTC) Behandlung Tamoxifen 20 mg [1x/d p.o. für 5 Jahre] Zusätzlich GnRH Gabe: Goserelin (Zoladex ) 3,6 mg/monat s.c. q4w für 2 Jahre Exemestan (Aromasin ) [25mg/d für 5 Jahre] Exemestan (Aromasin ) 25mg/d p.o. x 5 a oder Tamoxifen 20mg/d p.o. x 2a und Switch zu Exemestan (Aromasin ) 25mg/d p.o. x 3a 7

8 Arm AA: Behandlungsplan Zyklus 1 bis 3: Präparat Dosierung Applikationsart Tag 5-Fluorouracil 500 mg/m² i.v., Min. Kurzinfusion Tag 1 Epirubicin 100 mg/m 2 i.v., 15 Min. Kurzinfusion Tag 1 Cyclophosphamid 500 mg/m 2 i.v., 60 Min. Infusion Tag 1 Wiederholung des Zyklus am Tag 22 Zyklus 4 bis 6: Docetaxel (Taxotere ) 100 mg/m 2 i.v., 60 Min. Infusion Tag 1 Wiederholung des Zyklus am Tag 22 Begleitmedikation Arm AA: Zyklus 1 bis 3: Präparat Dosierung Applikationsart Tag Dexamethason Tag 1: 12 mg; Tag 2, 3 und 4: 8 mg i.v. oder p.o. Tag 1, 2, 3, 4 Ondansetron* 8 mg 0 8 mg p.o. Tag 1 Mesna (Uromitexan ) 20% d. Cycloph.-Gesamtdosis bzw. i.v h nach Infusion nach 1. i.v. Gabe 40% d. Cycloph.-Gesamtdosis p.o h nach Infusion NK-1-Antagonist gemäß Fachinformation p.o. Tag 1, 2, 3 Zyklus 4 bis 6: Dexamethason 8 mg 0 8 mg p.o. Tag vor CTx, 1, 2 Ondansetron* 8 mg i.v. Tag 1 Arm AB: Zyklus 1 bis 6: Präparat Dosierung Applikationsart Tag Docetaxel (Taxotere ) 75 mg/m² i.v., 60 min. Infusion Tag 1 Cyclophosphamid 600 mg/m 2 i.v., 60 Min. Infusion Tag 1 Wiederholung des Zyklus am Tag 22 Begleitmedikation Arm AB: Zyklus 1 bis 6 Standard Präparat Dosierung Applikationsart Tag Dexamethason 8 mg 0 8 mg p.o. Tag vor CTx, 1, 2 Ondansetron* 8 mg 0 0 mg i.v. Tag 1 Mesna (Uromitexan ) 20% d. Cycloph.-Gesamtdosis bzw. i.v h nach Infusion nach 1. i.v. Gabe 40% d. Cycloph.-Gesamtdosis p.o h nach Infusion * oder vergleichbarer 5HT3-Antagonist 8

9 Allgemeine Empfehlungen zur Therapiedurchführung In beiden Therapiearmen muss die im Protokoll genannte adäquate Behandlung mit Antiemetika durchgeführt werden (s. auch oben). Bei der Berechnung der Körperoberfläche sollen die aktuelle Körpergröße und das Körpergewicht für die Berechnung der Körperoberfläche (KOF) herangezogen werden. Bei übergewichtigen Patienten sollte eine maximale KOF von 2 m² zugrunde gelegt werden. Vor jedem Zyklus sollte eine ausreichende Knochenmarksreserve (Leukozyten 3.0 x 10 9 /l, Neutrophile Granulozyten 1.5 x 10 9 /l und Thrombozyten 100 x 10 9 /l) gewährleistet sein. Die Behandlung mit G-CSF (Granocyte ) sollte sekundär-prophylaktisch in einer Dosierung von einer Ampulle G34 / Tag gegeben werden, nach folgenden Ereignissen in den Vorzyklen: jeder febrilen Neutropenie (z.b. Kerntemp. > 38 Grad C, Neutropenie Grad 3 und 4, stationäre Einweisung und Antibiose nötig) Neutropenie < 0,5 x 10 9 /l über mehr als 5 Tage Neutropenie < 0,1 x 10 9 /l Intervallverlängerung wegen Leukopenie Tritt eines dieser Kriterien auf, so erfolgt in allen nachfolgenden Zyklen die Gabe von G- CSF. Die sekundär-prophylaktische Gabe von 1 Ampulle G34 / Tag erfolgt von Tag 5 bis Tag 10 oder bis die Leukozytenzahl nach dem Nadir 5 x 10 9 /l überschritten hat. Beim Auftreten einer Neutropenie < 0,5 x 10 9 /l wird in beiden Therapiearmen eine prophylaktische orale Antibiose (z.b. Ciprofloxacin (Ciprobay ) 500 mg p.o. 2 x/tgl. oder Levofloxacin (Tavanic ) 500 mg p.o. 1 x/tgl empfohlen. Bei jedem Fieber ist unbedingt eine Abklärung (s.u.) erforderlich. Jede febrile Neutropenie muss stationär mit i.v.-antibiose behandelt werden! Komplikationen während der Neutropenie Febrile Neutropenien sollten nach dem NCI-Score beurteilt werden. Die Körpertemperatur sollte möglichst als Körperkerntemperatur bestimmt werden. Kommt es bei einer Patientin zu Fieber (Kerntemperatur > 38.0 C) im Rahmen einer Neutropenie Grad 3 oder 4, so ist das folgende Vorgehen erforderlich: 1 Stationäre Einweisung ( keine ambulante Antibiotikatherapie! ), ggf. Umkehrisolation. 2 Differential-Blutbildkontrolle, stündl. Temperatur-, Puls- und RR-Kontrolle, ggf. Rö.- Thorax zum Ausschluss einer Pneumonie. Ausführliche körperliche Untersuchung. Mikrobiologische Diagnostik (Blutkulturen, Rachenabstrich, Urin, etc.) 3 Beginn einer empirischen antibiotischen Therapie mit breiter Abdeckung im grampositiven und gramnegativen Bereich, z.b. zunächst Beginn mit Monotherapie: Tazobac 4,5g i.v. oder Meronem 1g i.v. Bei instabilen Patienten (Sepsis, instabiler Kreislauf, ohne Niereninsuffizienz) Beginn mit einer Kombinationstherapie: Tazobac 4,5g i.v. und Gentamicin 3-6mg/kg/KG/Tag. 4 Beginn mit einer antimykotischen Therapie mit Fluconazol bei Fieber länger andauernd als Stunden unter antibiotischer Therapie. Im Falle eines Therapieversagens mit Fluconazol sollte eine Therapie mit Amphotericin B, Itraconazol, Voriconazol oder Caspofungin begonnen werden. 5 G-CSF-Applikation (Granocyte ) 1 x täglich 9

10 Nach einer febrilen Neutropenie, die trotz sekundär-prophylaktischer G-CSF-Gabe aufgetreten ist, muss die Dosis im nächsten Zyklus um ein Dosislevel gesenkt werden. In den weiteren Zyklen kann dann wieder ein Therapieversuch mit der ursprünglichen Dosis unter sekundär-prophylaktischer G-CSF-Gabe vorgenommen werden! Intervallverlängerung Der nächste Zyklus kann wegen hämatologischer bzw. nicht-hämatologischer Toxizität um maximal 2 Wochen verschoben werden. Voraussetzungen für den neuen Zyklus nach Intervallverlängerung sind: Neutrophile Granulozyten 1.5 x 10 9 /l oder Leukozyten 3.0 x 10 9 /l Thrombozyten 100 x 10 9 /l Die Wiederaufnahme der Chemotherapie darf nur nach sorgfältiger Abwägung der Risiken erfolgen. Bei weiterer Intervallverlängerung muss mit der Studienleitung wegen des weiteren Verbleibs der Patientin in der Studie Rücksprache gehalten werden. Empfehlungen zur Dosisreduktion Dosisreduktionsstufen Fluorouracil 500 mg/m² 400 mg/m² 300 mg/m² Epirubicin 100 mg/m² 80 mg/m² 60 mg/m² Cyclophosphamid (Arm AA) 500 mg/m² 400 mg/m² 300 mg/m² Docetaxel (Arm AA) 100 mg/m² 80 mg/m² 60 mg/m² Cyclophosphamid (Arm AB) 600 mg/m² 480 mg/m² 360 mg/m² Docetaxel (Arm AB) 75 mg/m² 60 mg/m² 45 mg/m² Hämatologische Toxizität Die Chemotherapiedosis im folgenden Zyklus sollte reduziert werden, falls trotz sekundärprophylaktischer G-CSF-Gabe mindestens eine der folgenden hämatologischen Toxizitäten auftraten: jede febrile Neutropenie (Temperatur > 38.0 C, Neutropenie < 0.5 x 10 9 /l, stationäre Aufnahme und intravenöse Antibiose) Neutropenie < 0,5 x 10 9 /l über mehr als 5 Tage Thrombopenie NCI-Grad 4 (< 25,0 x 10 9 /l) Intervallverlängerung wegen Leukopenie 10

11 Nicht-hämatologische Toxizität Toxizitäten werden anhand der NCI-Kriterien bewertet. Patientinnen mit einer nichthämatologischen Toxizität Grad 0-2 erhalten die vorgegebene Gesamtdosis. Falls für ein bestimmtes Symptom keine NCI-Graduierung beschrieben ist, sollte die Toxizität in der folgenden Form kategorisiert werden: 1 = schwach, 2 = mäßig, 3 = schwer und 4 = lebensbedrohlich Hepatisch (unter Therapie mit Docetaxel) Erhöhung der Transaminasen (GOT oder GPT) > 1,5fach oder der alkalischen Phosphatase > 2,5fach der oberen Normalwerte Erhöhung des Serumbilirubins > oberer Normalwert, oder der Transaminasenwerte > 3,5fach oder der alkalischen Phosphatase 6fach der oberen Normalwerte Reduktion der Chemotherapie um 1 Stufe Kein Fortführen der Behandlung mit Docetaxel, ggf. Umstellung auf FEC (500/100/500) für die noch ausstehenden Zyklen Neurologisch NCI-Grad 2 NCI-Grad 3 (intolerable Parästhesien oder schlechter) und NCI-Grad 4 (Paralyse) Reduktion der Chemotherapie um 1 Stufe Abbruch der Behandlung Pulmonal Pneumonitis Grad 2 Therapie mit Kortikoiden Kardial AV-Block Grad 1, asymptom. Bradykardie, isolierte asymptom. ventrikuläre Extrasystolen Behandlungsbedürftige Arrhythmie, AV-Block > Grad 1, LVEF-Abfall um >20% oder LVEF unterhalb des Klinikgrenzwertes Weiterbehandlung unter kardialem Monitoring Abbruch der Behandlung Andere gravierende Organtoxizität NCI-Grad 3 (außer Alopezie, Übelkeit und Erbrechen) Abbruch der Therapie (bzw. Reduktion der Chemotherapie um 1 Stufe nach Ermessen des Prüfarztes) Gastrointestinal Mukositis NCI-Grad 3 Mukositis oder Erbrechen NCI-Grad 4 Reduktion der Chemotherapie um 1 Stufe Abbruch der Behandlung Sollten schwerwiegende Toxizitäten (Grad 3 und 4) auch nach Reduktion der Chemotherapie-Dosierung auftreten, ist zur Absprache des weiteren studientherapeutischen Vorgehens Rücksprache mit der Studienleitung zu halten. 11

12 Begleittherapie Der Einsatz von Antibiotika, Antiemetika und G-CSF werden unter Behandlungsschema bzw. allg. Empfehlungen zur Therapiedurchführung behandelt. Die palliative und supportive Behandlung von mit der Tumorerkrankung zusammenhängenden Symptomen wird allen Patientinnen im Rahmen dieser Studie angeboten. Keine anderen antineoplastisch wirksamen Substanzen, welche nicht im Protokoll vorgesehen sind, dürfen während der Verabreichung der Studienmedikamente gegeben werden. Es liegt keine Empfehlung zur Gabe von Bisphosphonaten im Rahmen der Studie vor, die Therapie mit Bisphosphonaten ist jedoch erlaubt. Es ist zwingend erforderlich, die Indikation und Verabreichung der Therapie zu dokumentieren. Eine primär-prophylaktische Verabreichung von Bisphosphonaten ist im Rahmen der Studie möglich Lebensstil-Intervention Hauptziel der Lebensstil-Intervention ist eine Gewichtsabnahme von wenigstens 5 % (bei BMI kg/m²) bzw. 10 % (bei BMI kg/m²) des Körpergewichts mit anschließender Stabilisierung des Gewichts. Randomisierung Alle Patientinnen, die einen BMI zwischen kg /m² aufweisen, werden bei Einschluss in die SUCCESS-C Studie auch für die Lebensstil-Intervention randomisiert und werden entweder der Interventionsguppe oder der Kontrollgruppe zugeteilt. Start Die Lebensstil-Intervention sollte planmäßig 3 Monate nach Ende der Chemotherapie starten (=> 3 Monats-Follow-Up). Lässt dies der Allgemeinzustand der Patientin noch nicht zu oder wünscht die Patientin einen späteren Beginn, so wird der Beginn der Lebensstil-Intervention um 3 Monate verschoben und beginnt 6 Monate nach Chemotherapie (=> 6 Monats-Follow-Up). Danach ist ein Start der Lebensstil- Intervention nicht mehr möglich. Starterpaket (wird automatisch an Prüfzentrum übersendet) Wenn Sie als Prüfarzt die Patientin für geeignet erachten, mit der Lebensstil- Intervention (LI) zu beginnen, händigen Sie ihr bitte das automatisch an das Prüfzentrum übersendete und mit der jeweiligen Randomisationsnummer versehene Starterpaket aus (innerer Umschlag für Patientin). => WICHTIG Beginn der LI sofort per Startfax (im Starterpaket) oder e-crf übermitteln: - aktuelles Gewicht (auf eine Dezimalstelle) und Datum Ausgabe Starterpaket 12

13 Lebensstil - Interventionsgruppe Patientinnen Arm BA BMI zwischen kg /m² Das Lebensstil-Programm erstreckt sich über 2 Jahre und umfasst 19 (plus 3 optionale) telefonbasierte Beratungsgespräche sowie ausführliche Schulungsunterlagen. Im Zentrum steht die Anleitung der Patientinnen zu einer gesunden Ernährung und regelmäßiger körperlicher Bewegung, wobei auch wesentliche Aspekte zur Änderung des Essverhaltens behandelt werden. Hauptziel der Lebensstil-Intervention ist eine Gewichtsabnahme von wenigstens 5 % (bei BMI kg/m²) bzw. 10 % (bei BMI kg/m²) des Körpergewichts mit anschließender Stabilisierung des Gewichts. Lebensstil - Kontrollgruppe Patientinnen Arm BB BMI zwischen kg /m² Die Teilnehmerinnen der Kontrollgruppe bekommen zum gleichen Zeitpunkt wie die Interventionsgruppe ein Starterpaket. Sie sollen ebenfalls ihre Ernährung und Bewegung zu Beginn und in regelmäßigen Abständen dokumentieren (Versand von Protokollen durch almeda GmbH). Außerdem erhalten die Patientinnen zweimal Informationsbroschüren sowie ein 1-Jahresabonnement der Zeitschrift VITAL. Es findet jedoch keine individuelle Beratung statt. Lebensstil - Intervention Gruppe 3 Die Patientinnen (der SUCCESS-C-Studie) mit einem BMI < 24 kg/m² oder > 40 kg/m² (weder in Interventions- noch Kontroll-Gruppe der Lebensstil-Intervention) bilden die Gruppe 3. Diese Teilnehmerinnen bekommen zum 3-Monats-Follow-Up ebenfalls ein Starterpaket mit Informationsmaterial und der Einverständniserklärung zur Datenweitergabe für das VITAL-Abonnement. Außerdem erhalten die Patientinnen weitere Informationsbroschüren sowie ein 1- Jahresabonnement der Zeitschrift VITAL. Unterbrechung /vorzeitige Beendigung der Lebensstil-Intervention: => Nutzung des Stopp FA (im PA Ordner oder auf der Homepage hinterlegt) - Schwerwiegende Ereignisse, die nach Auffassung des Prüfarztes (bzw. eines anderen behandelnden Arztes) eine Fortsetzung des Programms nicht mehr rechtfertigen (z.b. chirurgischer Eingriff, schwere Pneumonie). Bei Unklarheit sollte jeder Fall mit der Programmleitung diskutiert werden (ob Ausschluss, oder nur Unterbrechung). - Das Auftreten eines Rezidivs oder eines anderweitig lokalisierten invasiven Tumors führt immer zur sofortigen Beendigung der Lebensstil-Intervention. - Die Patientin kann jederzeit ihre Einwilligung zu der Lebensstil-Intervention widerrufen. WICHTIG bei Patientinnen der Interventions- und Kontrollgruppe: Bitte vor Behandlungsbeginn, bei Ausgabe Starterpaket und bei weiteren Follow-Ups 1) Messung und Dokumentation von Gewicht, Taillenumfang und Blutdruck 2) Dokumentation neu aufgetretener Krankheiten oder einer Änderung der Medikation 3) Nüchtern Blutentnahme von Glucose, Gesamt-Cholesterin, HDL, LDL, Triglyceriden, HbA1c gemäß zeitlichem Schema (Siehe Tabelle S. 15 bzw. 16, je nach Start der Lebensstil-Intervention) 13

14 Zeitlicher Verlauf Follow-up und Lebensstil-Intervention 14

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16 Kontrolluntersuchungen regulärer Start der Lebensstil-Intervention Monat 3 nach Chemotherapie Untersuchung Zeitpunkt Vor Behandlungs-Beginn vor jedem Chemotherapie -Zyklus 28 d nach der letzten CTx FU 3 Monate nach CTx Beginn Lebenstil-Intervention FU 6 Monate nach CTx FU 9 Monate nach CTx FU 12 Monate nach CTx FU 15 Monate nach CTx FU 18, 21 Monate nach CTx FU 24 Monate nach CTx FU 30 Monate nach CTx Ende Lebenstil-Intervention FU 36, 42, 48, 54, 60 Monate nach CTx Basiserhebung Demographische Daten Ein-/Ausschlusskriterien Einverständniserklärung Registrierung/ Randomisierung Knochen Szintigraphie Leber Sonographie Röntgen Thorax Anamnese Allg. Anamnese Begleitmedikation Begleiterkrankungen Toxizität (NCI) Fragebögen ECOG Status EORTC QLQ-C30+ BR23, HADS, IPAQ Fragebogen, Belastungsthermometer Emese-Tagebuch Blutuntersuchungen Blutentnahme für TRAFO vor bei Projekt Zyklus 6 Rezidiv/ Metastasen Blutbild, Diff-BB mind. 1x/J 1x/Wo. Natrium, Kalium 1x/J Bilirubin, GOT, GPT, γgt,ap 1x/J Kreatinin 1x/J Albumin, Protein 1x/J Schwangerschaftstest (prämenopausal) Nüchtern Glucose 1x/J Nüchtern Cholesterin, LDL, 1x/J HDL, Triglyzeride, HbA1c INR, PTT sonstige Untersuchungen Körperliche Untersuchung Gewicht, Blutdruck, Taillenumfang EKG, UKG b.b. Mammographie Die erste 3 Jahre bei brusterhaltender OP ipsilateral Brust: alle 6 Monate kontralaterale Brust: alle 12 Monate nach Mastektomie kontralaterale Brust: alle 12 Monate Danach jährliche Kontrollen Mamma Sonographie/MRT bei mammographisch unklaren Befunden oder zur Axilla Darstellung Überlebens/Rezidiv-Status 16

17 verzögerter Start der Lebensstil-Intervention Monat 6 nach Chemotherapie Untersuchung Zeitpunkt Vor Behandlungs-Beginn vor jedem Chemotherapie -Zyklus 28 d nach der letzten CTx FU 3 Monate nach CTx FU 6 Monate nach CTx Beginn Lebenstil-Intervention FU 9 Monate nach CTx FU 12 Monate nach CTx FU 15 Monate nach CTx FU 18, Monate nach CTx FU 21 Monate nach CTx FU 24 Monate nach CTx FU 30 Monate nach CTx Ende Lebenstil-Intervention FU 36, 42, 48, 54, 60 Monate nach CTx Basiserhebung Demographische Daten Ein- und Ausschlusskriterien Einverständniserklärung Registrierung/ Randomisierung Knochen Szintigraphie Leber Sonographie Röntgen Thorax Anamnese Allg. Anamnese Begleitmedikation Begleiterkrankungen Toxizität (NCI) Fragebögen ECOG Status EORTC QLQ-C30+ BR23, HADS, IPAQ Fragebogen, Belastungsthermometer Emese-Tagebuch Blutuntersuchungen Blutentnahme für TRAFO vor Projekt Zyklus 6 Blutbild, Diff-BB mind. 1x/J 1x/Wo. Natrium, Kalium 1x/J Bilirubin, GOT, GPT, γgt,ap 1x/J Kreatinin 1x/J Albumin, Protein 1x/J Schwangerschaftstest (prämenopausal) Nüchtern Glucose 1x/J Nüchtern Cholesterin, LDL, 1x/J HDL, Triglyzeride, HbA1c INR, PTT sonstige Untersuchungen Körperliche Untersuchung Gewicht, Blutdruck, Taillenumfang EKG, UKG b.b. Mammographie Die erste 3 Jahre bei brusterhaltender OP ipsilateral Brust: alle 6 Monate kontralaterale Brust: alle 12 Monate nach Mastektomie kontralaterale Brust: alle 12 Monate Danach jährliche Kontrollen Mamma Sonographie/MRT bei mammographisch unklaren Befunden oder zur Axilla Darstellung Überlebens/Rezidiv-Status 17

18 Translationales Forschungsprogramm Minimal Residual Disease im peripheren Blut Zu drei (ggf. vier) Zeitpunkten im Verlauf der adjuvanten Therapie werden Blutproben zur Bestimmung von zirkulierenden Tumorzellen und pharmakogenetischen Markern im peripheren Blut und auf dem Tumor untersucht. Es werden ca. 50 ml Blut in den zur Verfügung gestellten Blutröhrchen (1 Kästchen pro Blutentnahme) zu den folgenden Zeitpunkten entnommen: 1. BE: Vor Beginn der Chemotherapie 2. BE: Am Tag der letzten Chemotherapieinfusion, bzw. 3 Wochen nach der letzten Chemotherapieinfusion bei unvorhergesehenem vorzeitigem Therapieabbruch 3. BE: Zwei Jahre nach Ende der Chemotherapie (Arm BB) bzw. am Ende der Lebensstil-Intervention (Arm BA) 4. BE: Zum Zeitpunkt des Auftretens eines Lokalrezidivs oder von Metastasen Es werden jeweils unterschiedliche Blutentnahmekits für die 1. Blutentnahme (ungekühlt) und die drei folgenden Blutentnahmen (gekühlt) von der Studienzentrale zur Verfügung gestellt. Nur bei Zentrumsöffnung erfolgt eine automatische Erstbestückung. Danach müssen die Abnahmekits selbstständig nachbestellt werden. Die Versendung der Blutproben sollte möglichst innerhalb von 24 Stunden per Post erfolgen an: Frauenklinik der LMU München, Campus Innenstadt Tumorimmunologisches Labor, Zimmer 123 Dr. B. Rack / S. Hofmann Maistraße 11 D München Phone: Fax: Möglichst keine Abnahme und Versendung vor Wochenende und Feiertagen, um eine umgehende Verarbeitung zu gewährleisten. Studienmedikation Folgende Medikamente werden kostenfrei zur Verfügung gestellt: Exemestan (Aromasin ) bei postmenopausalen Frauen, die nicht in der Switch Gruppe sind. Exemestan muß nach Ende der Chemotherapie (nach 2. BE und erfolgter CTC Befundung) für postmenopausale Hormonrezeptor positive Patientinnen selbstständig vom Prüfarzt bestellt werden. Diese Studie wird unterstützt von den Firmen Sanofi-Aventis, Chugai, Pfizer, GlaxoSmithKline und Veridex. 18